引用本文: 劉溦薇, 鄧先兆, 樊友本, 康杰, 伍波, 楊治力, 鄭起. 散發性甲狀腺髓樣癌規范與非規范手術的效果觀察. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(11): 1408-1412. doi: 10.7507/1007-9424.20140335 復制
甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)來源于甲狀腺濾泡旁細胞(又稱為C細胞)[1],是甲狀腺癌的少見類型,占所有甲狀腺腫瘤的3%~4% [2]。我國以散發型髓樣癌(sporadic medullary thyroid carcinoma,SMTC)為主,約占MTC的75%~80% [3]。因SMTC發病率低,手術治療不規范,導致臨床治愈和生化治愈率偏低。本研究對上海交通大學附屬第六人民醫院外科2000年1月至2013年3月期間收治的26例SMTC按手術方式進行對照研究,了解其治療效果和并發癥發生情況。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本組MTC患者共26例,均為SMTC,男11例,女15例,男:女為1:1.36。年齡32~75歲,(53.03±11.87)歲。病程1~24個月,(7.42±7.21)個月。腫瘤最大徑5~50 mm,(17.42±9.79)mm。其中10例因發現頸部腫塊就診,16例術前未捫及明顯腫塊,以體檢發現甲狀腺結節就診。累及單側腺葉24例,累及雙側甲狀腺葉2例。術前均行甲狀腺超聲檢查診斷為甲狀腺占位。
1.2 分組
本研究中26例患者根據手術方式分為規范化手術組和非規范化手術組。規范化手術方式為甲狀腺全切除+中央區淋巴結清掃或甲狀腺全切除+中央區、頸側區淋巴結清掃,除此之外者均為非規范化手術方式。
非規范化手術組19例,包括單側甲狀腺次全切除術3例,單側甲狀腺腺葉切除術5例,單側甲狀腺腺葉切除+對側次全切除術4例,單側甲狀腺腺葉切除+對側次全切除術+中央區淋巴結清掃術2例,單側甲狀腺腺葉切除術+中央區、頸側區淋巴結清掃術1例,單側甲狀腺腺葉切除+對側次全切除術+中央區、頸側區淋巴結清掃術2例,甲狀腺全切除術2例。
規范化手術組7例,包括甲狀腺全切除+中央區淋巴結清掃術3例,甲狀腺全切除+中央區、頸側區淋巴結清掃術4例。
2組SMTC患者的基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表 1。

1.3 治療情況
入組的26例患者均接受了手術治療,術后病理均明確為MTC。術后16例患者因甲狀腺功能減退長期口服甲狀腺素片。
1.4 觀察指標
術后觀察指標包括血清降鈣素、癌胚抗原(carci-noembryonic antigen,CEA)、頸部超聲等。若出現異常,則增加頸部、胸部、骨甚至全身的進一步檢查。MTC患者接受手術后,血清中降鈣素在正常范圍,影像學提示無腫瘤殘余、復發或轉移,則認為是“術后生化治愈”。若出現血清降鈣素水平持續增高,影像學檢查出現陽性結果,則考慮復發。對于術后出現聲嘶者行喉鏡檢查隨訪聲帶情況,出現手足麻木者監測血清鈣及甲狀旁腺素水平。
1.5 統計學方法
采用SAS 9.3軟件包進行統計分析。計數資料比較采用卡方檢驗,計量資料采用t檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 手術治療結果
26例MTC患者手術過程均順利。有5例術后病理證實術前存在頸部淋巴結轉移,其中2例中央區淋巴結轉移,3例中央區和頸側區均存在轉移。有4例合并甲狀腺腺瘤,2例合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。術后1個月監測血清降鈣素及CEA均持續下降,22例降至正常范圍,4例降鈣素及CEA仍高于正常水平。本組所有患者術后1個月內復查頸部超聲均未見局部復發或頸部淋巴結轉移。
2.2 術后并發癥
術后有3例患者出現暫時性喉返神經損傷,聲音嘶啞,電子喉鏡證實聲帶麻痹,1~3個月后恢復。術后出現低鈣表現者3例,檢查均發現甲狀旁腺激素下降,靜脈或口服補充鈣劑后緩解,0.5~2個月后逐步緩解。2組喉返神經損傷率和甲狀旁腺功能低下發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表 2。

2.3 隨訪結果
截至2014年3月31日,全組26例均獲隨訪。隨訪時間為12~152個月,中位隨訪時間54個月。隨訪采取門診隨訪與電話隨訪結合,隨訪周期為3~12個月。
非規范化手術組隨訪時間為12~152個月。隨訪滿1年者為19例,其中3例出現復發,2例為局部復發和(或)頸部淋巴結轉移,予以再次手術。有1例死亡,該例患者術后5個月即發現局部復發且侵犯氣管食管,廣泛肺轉移,予以外放射治療,效果不佳,術后12個月因氣管嚴重侵犯、呼吸衰竭而死亡。隨訪滿5年者為6例,其中5例出現復發,1例為頸淋巴結轉移,予以再次手術;4例除局部復發和頸部淋巴結轉移外,同時出現了上縱隔淋巴結轉移或肺部轉移,均予以外放射治療。
規范化手術組隨訪時間為12~72個月。隨訪滿1年者為7例,無復發。滿5年者為2例,無復發。
非規范化手術組和規范化手術組患者的1年生化治愈率比較,差異無統計學意義(84.21%比100%,χ2=1.249 4,P>0.05),規范化手術組的5年生化治愈率明顯高于非規范化手術組,差異有統計學意義(100%比16.67%,χ2=4.444 4,P<0.05)。
3 討論
甲狀腺濾泡旁細胞來源于胚胎時期的神經嵴細胞,屬于神經內分泌細胞,能夠產生多種多肽激素,包括降鈣素、降鈣素基因相關肽、CEA、淀粉樣蛋白、生長抑素、前列腺素等[4]。與分化型甲狀腺癌相比,MTC具有早期侵犯區域淋巴結、在病程中易向肺、骨、肝等遠處轉移的傾向,同時由于甲狀腺濾泡旁細胞不表達促甲狀腺激素受體且不攝碘,因此其對促甲狀腺激素抑制療法和碘核素內照射治療無效。基于以上特征,手術治療是目前MTC公認的最有效、最重要的治療手段[5-6]。行規范化治療后MTC的預后介于分化型甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌之間,但各文獻報道的生存率差異較大,10年生存率為75%~90%[7]。MTC根據患者有無家族史和RET基因突變,可分為SMTC和遺傳性甲狀腺髓樣癌。長期以來,對SMTC的甲狀腺切除范圍和頸淋巴結清掃的術式選擇在不同醫療機構間存在較大差異。
美國國立綜合癌癥網(NCCN)在2010年甲狀腺腫瘤治療指南[8]中針對SMTC指出:①腫瘤直徑>1 cm或雙側病變者應行甲狀腺全切除+雙側中央區淋巴結清掃(Ⅵ區),如側頸部有轉移淋巴結應同時行改良性頸淋巴結清掃術(Ⅱ~Ⅴ區),對于腫物較大或中央區轉移淋巴結較多時可考慮行預防性頸淋巴結清掃術(Ⅱ~Ⅴ區),對于T4病變、局部或頸部手術無法徹底切除的病變應行外放射治療并同時口服左旋甲狀腺素使促甲狀腺激素保持在正常范圍內;②直徑<1 cm的單側病變者行甲狀腺全切除的同時可考慮行中央區淋巴結清掃(Ⅵ區)。預防性的中央區淋巴結清掃范圍應包括上至舌骨水平,下達無名靜脈,兩側達頸內靜脈區域內的包含淋巴結組織在內的所有纖維脂肪組織。目前多數學者[9-10]認可指南推薦的手術方式,被認為是MTC的規范化手術治療方式。
指南[8]之所以如此強調甲狀腺全切除是由于SMTC中約32%~67%為雙側性和多灶性[11],次全切除術極易造成甲狀腺內的微小殘留病灶。重視預防性淋巴結清掃是由于SMTC頸淋巴結轉移多見而且較早[12],轉移率可高達50%~80% [13]。有文獻[12]報道,頸淋巴結轉移是MTC的重要預后因子。轉移最常見于中央區淋巴結(Ⅵ區)[14],其次是同側的頸淋巴結(Ⅱ~Ⅴ區)和對側頸淋巴結,也可以發生在上縱隔內[1]。所以對中央區頸淋巴結轉移較多者應行前上縱隔淋巴結清掃術(Ⅶ區),這有利于SMTC的局部控制[15]。
本研究中的26例SMTC患者中有5例術后病理證實術前存在頸部淋巴結轉移,其中2例為中央區淋巴結轉移,3例為中央區、頸側區均存在轉移,術前淋巴結轉移率為19.23%。由于14例患者未行淋巴結清掃術,實際術前存在淋巴結轉移的比例可能更高。術前僅靠超聲或CT判定是否存在頸部淋巴結轉移,容易遺漏隱匿型的淋巴結轉移。本研究中14例未行淋巴結清掃術的患者,術后復發7例,占50%。而其余12例行淋巴結清掃術的患者,術后復發僅1例,占8.33%。且術后病理證實術前存在頸部淋巴結轉移的5例,術后4例出現上縱隔轉移及肺部轉移者,可能與首次手術時未注意Ⅶ區淋巴結的處理有關。由此可以看出,不注重頸淋巴結的清掃會造成術后短期內的復發、轉移[16]。
但國內有學者[17]認為,對于腫瘤為單發、直徑<1 cm、未浸潤甲狀腺被膜的MTC患者,行患側腺葉、峽部加對側腺葉大部切除術對于預后生存率的影響與甲狀腺全切除術、頸部淋巴結清掃術相比差異無統計學意義。支持以上觀點的學者[18]認為,MTC患者行甲狀腺全切除可能造成過度手術、甲狀旁腺功能減退,增加手術并發癥。本研究中,雖然受樣本量限制,2組1年生化治愈率差異無統計學意義,但規范化手術組仍高于非規范化手術組(100%比84.21%),并且規范化手術組患者5年生化治愈率要高于非規范化手術組(100%比16.67%,P<0.05),無復發病例;另外,2組喉返神經損傷率和甲狀旁腺功能低下發生率差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究結果提示,行規范化手術,可提高術后的生化治愈率,減少復發率,且并未明顯增加手術并發癥的發生率。因此,為了降低手術風險而縮小手術范圍是不可取的,可能會增加術后復發率,降低治愈率,在并發癥可控的前提下,必須強調規范化手術的范圍,即甲狀腺全切除和至少中央區淋巴結清掃。目前有學者[19-20]提出,術中檢測降鈣素水平來指導是否行頸淋巴結清掃術及清掃范圍為MTC的手術治療提出了一種新的理念,這種理念仍需要大樣本進一步驗證。
對于SMTC,外放射治療不作為首選治療手段。近年來認為,對于術后切緣陽性,淋巴結外軟組織外侵,廣泛的縱隔轉移引起食管、氣管侵犯者,術后局部復發而不能再次手術者應行外放射姑息治療。本組患者中術后出現局部復發和(或)遠處轉移患者均予以了外放射治療,其中1例患者侵犯氣管食管行外放射治療效果不佳而死于氣道阻塞、呼吸衰竭,其余患者放療效果仍在隨訪中。放療對于控制局部腫瘤的進展速度具有一定的意義,但療效有爭議,放療在MTC治療中的作用尚待進一步研究[3]。
當然,由于MTC為少見病,搜集病例困難。本組搜集的26例患者時間跨度大,無論是手術理念、操作技術、術前輔助檢查、病理診斷水平方面都有較大差異,且行規范化手術治療的病例集中在近幾年,隨訪時間也較短。因此,需要不斷地累積病例,并對這些病例進行更長時間的隨訪,才能更準確地評價手術方式的預后。
SMTC的早期診斷和規范治療是關鍵。應做好充分的術前評估,包括詳細的病史、體檢和輔助檢查,首選血清降鈣素[21]、CEA、彩超、CT等,推薦術前細針穿刺細胞學檢查[22],但需與分子學檢測相結合[23]。規范化手術治療是最重要的治療方式。術后均應密切隨訪降鈣素[24]、CEA、頸部超聲、頸部或胸部CT等,必要時可行PET-CT,其對于MTC轉移灶的診斷價值已越來越受到關注[25-26]。
甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)來源于甲狀腺濾泡旁細胞(又稱為C細胞)[1],是甲狀腺癌的少見類型,占所有甲狀腺腫瘤的3%~4% [2]。我國以散發型髓樣癌(sporadic medullary thyroid carcinoma,SMTC)為主,約占MTC的75%~80% [3]。因SMTC發病率低,手術治療不規范,導致臨床治愈和生化治愈率偏低。本研究對上海交通大學附屬第六人民醫院外科2000年1月至2013年3月期間收治的26例SMTC按手術方式進行對照研究,了解其治療效果和并發癥發生情況。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本組MTC患者共26例,均為SMTC,男11例,女15例,男:女為1:1.36。年齡32~75歲,(53.03±11.87)歲。病程1~24個月,(7.42±7.21)個月。腫瘤最大徑5~50 mm,(17.42±9.79)mm。其中10例因發現頸部腫塊就診,16例術前未捫及明顯腫塊,以體檢發現甲狀腺結節就診。累及單側腺葉24例,累及雙側甲狀腺葉2例。術前均行甲狀腺超聲檢查診斷為甲狀腺占位。
1.2 分組
本研究中26例患者根據手術方式分為規范化手術組和非規范化手術組。規范化手術方式為甲狀腺全切除+中央區淋巴結清掃或甲狀腺全切除+中央區、頸側區淋巴結清掃,除此之外者均為非規范化手術方式。
非規范化手術組19例,包括單側甲狀腺次全切除術3例,單側甲狀腺腺葉切除術5例,單側甲狀腺腺葉切除+對側次全切除術4例,單側甲狀腺腺葉切除+對側次全切除術+中央區淋巴結清掃術2例,單側甲狀腺腺葉切除術+中央區、頸側區淋巴結清掃術1例,單側甲狀腺腺葉切除+對側次全切除術+中央區、頸側區淋巴結清掃術2例,甲狀腺全切除術2例。
規范化手術組7例,包括甲狀腺全切除+中央區淋巴結清掃術3例,甲狀腺全切除+中央區、頸側區淋巴結清掃術4例。
2組SMTC患者的基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表 1。

1.3 治療情況
入組的26例患者均接受了手術治療,術后病理均明確為MTC。術后16例患者因甲狀腺功能減退長期口服甲狀腺素片。
1.4 觀察指標
術后觀察指標包括血清降鈣素、癌胚抗原(carci-noembryonic antigen,CEA)、頸部超聲等。若出現異常,則增加頸部、胸部、骨甚至全身的進一步檢查。MTC患者接受手術后,血清中降鈣素在正常范圍,影像學提示無腫瘤殘余、復發或轉移,則認為是“術后生化治愈”。若出現血清降鈣素水平持續增高,影像學檢查出現陽性結果,則考慮復發。對于術后出現聲嘶者行喉鏡檢查隨訪聲帶情況,出現手足麻木者監測血清鈣及甲狀旁腺素水平。
1.5 統計學方法
采用SAS 9.3軟件包進行統計分析。計數資料比較采用卡方檢驗,計量資料采用t檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 手術治療結果
26例MTC患者手術過程均順利。有5例術后病理證實術前存在頸部淋巴結轉移,其中2例中央區淋巴結轉移,3例中央區和頸側區均存在轉移。有4例合并甲狀腺腺瘤,2例合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。術后1個月監測血清降鈣素及CEA均持續下降,22例降至正常范圍,4例降鈣素及CEA仍高于正常水平。本組所有患者術后1個月內復查頸部超聲均未見局部復發或頸部淋巴結轉移。
2.2 術后并發癥
術后有3例患者出現暫時性喉返神經損傷,聲音嘶啞,電子喉鏡證實聲帶麻痹,1~3個月后恢復。術后出現低鈣表現者3例,檢查均發現甲狀旁腺激素下降,靜脈或口服補充鈣劑后緩解,0.5~2個月后逐步緩解。2組喉返神經損傷率和甲狀旁腺功能低下發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表 2。

2.3 隨訪結果
截至2014年3月31日,全組26例均獲隨訪。隨訪時間為12~152個月,中位隨訪時間54個月。隨訪采取門診隨訪與電話隨訪結合,隨訪周期為3~12個月。
非規范化手術組隨訪時間為12~152個月。隨訪滿1年者為19例,其中3例出現復發,2例為局部復發和(或)頸部淋巴結轉移,予以再次手術。有1例死亡,該例患者術后5個月即發現局部復發且侵犯氣管食管,廣泛肺轉移,予以外放射治療,效果不佳,術后12個月因氣管嚴重侵犯、呼吸衰竭而死亡。隨訪滿5年者為6例,其中5例出現復發,1例為頸淋巴結轉移,予以再次手術;4例除局部復發和頸部淋巴結轉移外,同時出現了上縱隔淋巴結轉移或肺部轉移,均予以外放射治療。
規范化手術組隨訪時間為12~72個月。隨訪滿1年者為7例,無復發。滿5年者為2例,無復發。
非規范化手術組和規范化手術組患者的1年生化治愈率比較,差異無統計學意義(84.21%比100%,χ2=1.249 4,P>0.05),規范化手術組的5年生化治愈率明顯高于非規范化手術組,差異有統計學意義(100%比16.67%,χ2=4.444 4,P<0.05)。
3 討論
甲狀腺濾泡旁細胞來源于胚胎時期的神經嵴細胞,屬于神經內分泌細胞,能夠產生多種多肽激素,包括降鈣素、降鈣素基因相關肽、CEA、淀粉樣蛋白、生長抑素、前列腺素等[4]。與分化型甲狀腺癌相比,MTC具有早期侵犯區域淋巴結、在病程中易向肺、骨、肝等遠處轉移的傾向,同時由于甲狀腺濾泡旁細胞不表達促甲狀腺激素受體且不攝碘,因此其對促甲狀腺激素抑制療法和碘核素內照射治療無效。基于以上特征,手術治療是目前MTC公認的最有效、最重要的治療手段[5-6]。行規范化治療后MTC的預后介于分化型甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌之間,但各文獻報道的生存率差異較大,10年生存率為75%~90%[7]。MTC根據患者有無家族史和RET基因突變,可分為SMTC和遺傳性甲狀腺髓樣癌。長期以來,對SMTC的甲狀腺切除范圍和頸淋巴結清掃的術式選擇在不同醫療機構間存在較大差異。
美國國立綜合癌癥網(NCCN)在2010年甲狀腺腫瘤治療指南[8]中針對SMTC指出:①腫瘤直徑>1 cm或雙側病變者應行甲狀腺全切除+雙側中央區淋巴結清掃(Ⅵ區),如側頸部有轉移淋巴結應同時行改良性頸淋巴結清掃術(Ⅱ~Ⅴ區),對于腫物較大或中央區轉移淋巴結較多時可考慮行預防性頸淋巴結清掃術(Ⅱ~Ⅴ區),對于T4病變、局部或頸部手術無法徹底切除的病變應行外放射治療并同時口服左旋甲狀腺素使促甲狀腺激素保持在正常范圍內;②直徑<1 cm的單側病變者行甲狀腺全切除的同時可考慮行中央區淋巴結清掃(Ⅵ區)。預防性的中央區淋巴結清掃范圍應包括上至舌骨水平,下達無名靜脈,兩側達頸內靜脈區域內的包含淋巴結組織在內的所有纖維脂肪組織。目前多數學者[9-10]認可指南推薦的手術方式,被認為是MTC的規范化手術治療方式。
指南[8]之所以如此強調甲狀腺全切除是由于SMTC中約32%~67%為雙側性和多灶性[11],次全切除術極易造成甲狀腺內的微小殘留病灶。重視預防性淋巴結清掃是由于SMTC頸淋巴結轉移多見而且較早[12],轉移率可高達50%~80% [13]。有文獻[12]報道,頸淋巴結轉移是MTC的重要預后因子。轉移最常見于中央區淋巴結(Ⅵ區)[14],其次是同側的頸淋巴結(Ⅱ~Ⅴ區)和對側頸淋巴結,也可以發生在上縱隔內[1]。所以對中央區頸淋巴結轉移較多者應行前上縱隔淋巴結清掃術(Ⅶ區),這有利于SMTC的局部控制[15]。
本研究中的26例SMTC患者中有5例術后病理證實術前存在頸部淋巴結轉移,其中2例為中央區淋巴結轉移,3例為中央區、頸側區均存在轉移,術前淋巴結轉移率為19.23%。由于14例患者未行淋巴結清掃術,實際術前存在淋巴結轉移的比例可能更高。術前僅靠超聲或CT判定是否存在頸部淋巴結轉移,容易遺漏隱匿型的淋巴結轉移。本研究中14例未行淋巴結清掃術的患者,術后復發7例,占50%。而其余12例行淋巴結清掃術的患者,術后復發僅1例,占8.33%。且術后病理證實術前存在頸部淋巴結轉移的5例,術后4例出現上縱隔轉移及肺部轉移者,可能與首次手術時未注意Ⅶ區淋巴結的處理有關。由此可以看出,不注重頸淋巴結的清掃會造成術后短期內的復發、轉移[16]。
但國內有學者[17]認為,對于腫瘤為單發、直徑<1 cm、未浸潤甲狀腺被膜的MTC患者,行患側腺葉、峽部加對側腺葉大部切除術對于預后生存率的影響與甲狀腺全切除術、頸部淋巴結清掃術相比差異無統計學意義。支持以上觀點的學者[18]認為,MTC患者行甲狀腺全切除可能造成過度手術、甲狀旁腺功能減退,增加手術并發癥。本研究中,雖然受樣本量限制,2組1年生化治愈率差異無統計學意義,但規范化手術組仍高于非規范化手術組(100%比84.21%),并且規范化手術組患者5年生化治愈率要高于非規范化手術組(100%比16.67%,P<0.05),無復發病例;另外,2組喉返神經損傷率和甲狀旁腺功能低下發生率差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究結果提示,行規范化手術,可提高術后的生化治愈率,減少復發率,且并未明顯增加手術并發癥的發生率。因此,為了降低手術風險而縮小手術范圍是不可取的,可能會增加術后復發率,降低治愈率,在并發癥可控的前提下,必須強調規范化手術的范圍,即甲狀腺全切除和至少中央區淋巴結清掃。目前有學者[19-20]提出,術中檢測降鈣素水平來指導是否行頸淋巴結清掃術及清掃范圍為MTC的手術治療提出了一種新的理念,這種理念仍需要大樣本進一步驗證。
對于SMTC,外放射治療不作為首選治療手段。近年來認為,對于術后切緣陽性,淋巴結外軟組織外侵,廣泛的縱隔轉移引起食管、氣管侵犯者,術后局部復發而不能再次手術者應行外放射姑息治療。本組患者中術后出現局部復發和(或)遠處轉移患者均予以了外放射治療,其中1例患者侵犯氣管食管行外放射治療效果不佳而死于氣道阻塞、呼吸衰竭,其余患者放療效果仍在隨訪中。放療對于控制局部腫瘤的進展速度具有一定的意義,但療效有爭議,放療在MTC治療中的作用尚待進一步研究[3]。
當然,由于MTC為少見病,搜集病例困難。本組搜集的26例患者時間跨度大,無論是手術理念、操作技術、術前輔助檢查、病理診斷水平方面都有較大差異,且行規范化手術治療的病例集中在近幾年,隨訪時間也較短。因此,需要不斷地累積病例,并對這些病例進行更長時間的隨訪,才能更準確地評價手術方式的預后。
SMTC的早期診斷和規范治療是關鍵。應做好充分的術前評估,包括詳細的病史、體檢和輔助檢查,首選血清降鈣素[21]、CEA、彩超、CT等,推薦術前細針穿刺細胞學檢查[22],但需與分子學檢測相結合[23]。規范化手術治療是最重要的治療方式。術后均應密切隨訪降鈣素[24]、CEA、頸部超聲、頸部或胸部CT等,必要時可行PET-CT,其對于MTC轉移灶的診斷價值已越來越受到關注[25-26]。