引用本文： 朱峰鋒, 司馬輝, 趙軍. 以經導管動脈化療栓塞為基礎的聯合治療方案在不可切除的結直腸癌肝轉移中應用的新進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(11): 1360-1365. doi: 10.7507/1007-9424.20140327 復制
隨著社會經濟不斷增長、人民生活水平不斷提高，尤其是飲食結構的改變及人口的老齡化，結直腸癌發病率逐年升高。據近年統計[1]，全球結直腸癌發病率男性居第3位，女性居第2位，每年新發病例超過120萬，死亡病例約60.87萬。約50%的患者可在病程的不同階段出現肝轉移，是導致患者死亡最重要的原因[2]。手術切除肝內轉移灶是目前結直腸癌肝轉移患者獲得長期存活的最佳方法和惟一手段[3]，這一理念已在國內外達成共識，并將其明確寫進結直腸癌肝轉移診斷和綜合診療指南。遺憾的是，依照現有的可切除標準，僅有15%～20%的結直腸癌肝轉移患者在確診時適合接受手術治療[4]，其余的患者則需通過積極的綜合治療手段以改善預后。經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）因其創傷小、并發癥少、費用低及良好的療效成為治療的主導[5]。現就近年來國內外以TACE為基礎，聯合全身化療、門靜脈栓塞、分子靶向藥物、射頻消融等多種綜合治療方式應用于不可切除的結直腸癌肝轉移患者治療的進展做一綜述。
1 TACE應用的理論基礎
肝臟是連接門靜脈系統和腔靜脈系統的橋梁，結直腸的靜脈回流經腸系膜下靜脈至門靜脈而直接進入肝臟，成為結直腸癌最先和最易侵及的器官。TACE是在肝動脈灌注化療的基礎上聯合肝動脈栓塞術，發揮化療藥物和肝動脈栓塞術的協同作用。與正常肝臟組織75%由門靜脈供血不同，肝臟轉移性腫瘤90%～95%的血供來源于肝動脈，隨著腫瘤體積的增大，動脈血供應得越多，大的腫瘤幾乎只被肝動脈的分支所供應。
通過TACE，首先了解肝動脈走形及腫瘤血供，再將高濃度的抗腫瘤藥物直接灌注到腫瘤所在部位，在其間質部位產生顯著的炎癥反應，引起纖維組織的增生，對腫瘤組織的生長起到了一定的抑制作用；同時，高濃度抗腫瘤藥物也直接作用于腫瘤供血動脈，使血管內膜發生損傷，產生充血水腫并使血管腔變窄，減少或部分阻斷腫瘤的血供，從而達到控制腫瘤的生長和促進腫瘤細胞的變性壞死的目的，相比全身化療，TACE有效提高了腫瘤組織及周圍肝臟組織的局部藥物濃度，減少了藥物在血液中與血漿蛋白結合的機會，且局部化療后進入外周血液中的藥物濃度則顯著降低，減少和降低了化療藥物的全身毒副作用，進而提高了治療效果；最后，超選擇性碘油/微球栓塞，使栓塞劑隨血液進入超選的血管內聚集，并長期滯留在腫瘤組織內直至完全栓塞血管，配合高濃度化療藥物持久地作用于腫瘤細胞，降低腫瘤細胞活性，造成腫瘤組織缺血壞死，從而達到更為強大的殺傷腫瘤細胞的作用，可使得部分瘤體體積縮小，甚至可以達到“可切除標準”。除此之外，此法對于肝臟內潛在的轉移性病灶，對相應區域的淋巴系統轉移癌有殺滅或抑制作用，從而起到減少和抑制肝臟轉移的目的[6-12]。
2 TACE應用于不可切除的結直腸癌肝轉移的治療現狀
1976年，Wallace等[
近20年來，微創介入技術有了極大的進步。針對不可切除的結直腸癌肝轉移患者進行TACE治療，并在此基礎上聯合門靜脈栓塞、全身化療、靶向治療、局部治療（射頻消融）等方式的綜合治療方案的療效研究已有報道。對于無法手術切除的結直腸癌肝轉移患者，在TACE的基礎上聯合多種綜合治療方式是有效的治療方法，不僅能夠提高腫瘤的反應率，增加可切除率，同時可以適當延長不能切除結直腸癌肝轉移患者的生存時間[16-17]。
不得不強調的是，TACE畢竟是一種有創醫源性操作，加之局部灌注化療藥物的使用劑量并沒有明確統一規定，局部化療藥物使用量過大以及栓塞劑在血管內漂浮的不穩定性，常導致患者出現不同程度的副反應和并發癥，包括肝癌栓塞后綜合征（不同程度的發熱、惡心、嘔吐、腹痛等）、肝昏迷、肝腎功能衰竭、尿潴留、壓瘡、骨髓抑制、局部出血和血栓栓塞[18]。
3 以TACE為主導的聯合治療方案的臨床應用新進展
3.1 TACE聯合全身化療
結直腸癌肝轉移在確診時大多數屬于不可切除。對于僅局限于肝轉移的患者，通常由于術后肝臟剩余組織不充分、肝外疾病、腫瘤解剖學上的限制或醫學并存病而不被列為外科手術的候選[19]，醫生往往采取術前全身化療的方式來縮小轉移瘤體積以便將其轉化為可切除。然而當肝臟轉移瘤數目較多時，單純依賴全身化療不太可能讓這類患者獲得R0切除，因為要單靠化療完全根除一個轉移瘤播散結節的幾率很低[20]。對于初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者，而又不適合接受全身化療進行轉化治療的患者，應用TACE聯合全身化療方案可以起到協同作用并提高療效[21]。因為從理論上分析，TACE聯合全身化療，可以提高腫瘤細胞內及其周邊組織的藥物濃度，延長治療藥物直接接觸腫瘤細胞的作用時間，從而提高治療效果。Kemeny等[22-23]通過研究證實，TACE聯合全身化療作為局部治療用于肝臟腫瘤有較大的優勢，他們對49例不能切除的結直腸癌肝轉移患者采用TACE聯合全身化療作為一線治療，客觀有效率高達92%，其中23例獲得手術切除轉移病灶的機會；他們還發現，手術患者相比未手術患者的中位生存時間明顯延長（50.8個月比35.0個月），提示TACE與全身化療藥物的聯合應用可以進一步提高療效。Kulaylat等[24]的研究結論同樣支持以上觀點。因此總結，TACE聯合全身化療與單純全身化療相比，在不可切除的結直腸癌肝轉移患者中有更高的反應率，且肝轉移灶無進展時間延長。在總體生存方面，上海中山醫院的臨床資料[25]顯示，TACE聯合全身化療者總體生存率明顯好于單純TACE治療的患者。由此可見，TACE聯合全身化療對提高生存率有益。
臨床上，奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋5-FU（FOLFOX）和伊立替康＋亞葉酸鈣＋5-FU（FOLFIRI）兩種聯合化療方案作為晚期結直腸癌肝轉移患者經典的一線治療方案已沿用多年，關于卡培他濱＋奧沙利鉑（XELOX）和卡培他濱＋伊立替康（XELIRI）方案的研究也取得了類似的結果，與FOLFOX方案可以互換使用。其中，XELOX方案治療結直腸癌肝轉移的臨床療效已被肯定，中位生存期延長，尤其是其較低的不良反應特別適合術后患者及老年患者[26]。
我們認為，TACE聯合有效的全身化療方案可用來嘗試應用于初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者的治療，但此時的治療目的不是要明確地根除肝內轉移灶，而是讓現存的轉移病灶的體積適當地縮小，為手術創造條件，使患者盡可能獲得R0手術切除的機會；即便對于從始至終均無法接受手術切除的結直腸癌肝轉移患者，TACE聯合全身化療有可能為晚期結直腸癌肝轉移患者提供一個較好的治療手段，延長患者生存周期，提高生活質量。但有一點需注意，目前國內外多中心的研究中對TACE術中的推薦用藥及具體用藥量一直沒有統一的標準及規范，對于全身化療的藥物和持續時間目前尚有爭議，這有待于進一步大樣本的研究為今后的治療提供依據。
3.2 TACE聯合門靜脈栓塞
門靜脈栓塞源于臨床上觀察到的一種現象，當門靜脈的某一支被腫瘤侵犯形成癌栓后，對側肝臟可出現代償性肥大[27]。Makuuchi等[28]首次將門靜脈栓塞應用于臨床治療肝門部膽管癌，通過對病變側肝葉門靜脈血管的選擇性栓塞，引起該側肝葉萎縮，導致對側肝葉代償性增生、肥大，從而使得殘肝體積增大，手術安全性提高。但是有學者[29]發現，肝臟腫瘤患者即使在接受多次重復TACE治療后，肝臟仍有癌組織殘存，原因之一就是門靜脈參與了腫瘤周圍供血，即腫瘤細胞生長最活躍、最易發生轉移的部位。劉輝等[30]通過研究發現，一方面，肝臟腫瘤組織在營養豐富、血液黏滯度高、壓力低、流速低的門靜脈系統內得以快速增生形成癌栓并可以不斷擴大延伸，并沿門靜脈系統發生早期肝內轉移；另一方面，腫瘤組織的肝內動脈系統往往與門靜脈系統存在吻合支，在阻斷腫瘤的動脈供血后，門靜脈血供代償增加，逐漸成為腫瘤營養的來源。故單純行TACE后，雖然大部分腫瘤細胞壞死，但病灶周圍仍然有腫瘤細胞殘存，最終導致復發。因此，如何完全阻斷肝臟轉移灶的供血，成為近年研究的重點之一。
在此理論基礎上，有學者提出TACE聯合門靜脈栓塞治療肝轉移性腫瘤。王曉強等[31]通過對國內外應用TACE聯合門靜脈栓塞與單純TACE治療中晚期肝癌療效對照的有關文獻進行Meta分析后發現，聯合治療組的患者在實體瘤完全緩解率及部分緩解率、門靜脈癌栓消失率及縮小率、甲胎蛋白值下降50%的比率等方面均好于單純治療組。所以，相對于單純TACE治療，TACE聯合門靜脈栓塞治療中晚期肝癌能夠有效地控制和縮小肝轉移癌，改善患者累積生存率，是治療無法手術切除肝轉移癌安全、有效的選擇，值得進一步研究應用。
值得一提的是，目前已有研究[32]報道，門靜脈栓塞誘發的對側肝葉增生可能會刺激肝內轉移灶的快速生長，在門靜脈栓塞的應用過程中應給予重視；且原本存在的癌栓可能通過門靜脈栓塞誘導建立的側支循環移位到其他區域或對側肝葉。近年有文獻[33-34]報道，采取聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術阻止交通支的形成，在短時期內增加肝臟再生的體積和速度，達到提高轉化率的目的，此法值得臨床借鑒。
3.3 TACE聯合分子靶向治療
不可切除的結直腸癌肝轉移患者行TACE治療近期療效顯著，但遠期療效并不理想，原因之一在于TACE屬于局部治療，即使患者在經歷了一次或多次栓塞后，仍然不可能覆蓋全部腫瘤血管，即便在TACE聯合門靜脈栓塞治療的基礎上，瘤灶內出現缺血、缺氧，導致血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）升高，該因子的升高有利于腫瘤新生血管形成和側支循環的建立，從而影響了預后[35]。此外，還有研究[36]發現，腫瘤組織間液壓高，化療藥物難以到達腫瘤區域。以上這些都是影響TACE療效、延長患者生存期及改善其生活質量的重要因素。
近年來，隨著以貝伐單抗（Bevacizumab）為代表的抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、以西妥昔單抗（Cetuximab）為代表的VEGF等分子靶向治療藥物在結直腸癌肝轉移人群的臨床廣泛應用，越來越多的患者因其獲益。貝伐單抗是被發現并用于臨床的第一個抗血管生成藥物，是一種重組人源化的單克隆IgG抗體，通過與VEGF結合后阻斷內皮細胞表面VEGF受體的激活進而抑制內皮細胞增殖遷移而發揮抗血管生成作用。貝伐單抗在2004年被美國FDA批準用于轉移性結直腸癌治療。西妥昔單抗是一種重組的人鼠嵌合IgG1單克隆抗體，通過特異性結合內皮生長因子受體，通過抑制酪氨酸激酶活性，阻斷細胞內信號傳導途徑，從而抑制癌細胞增殖，誘導癌細胞凋亡[37]。
目前，有關如何有效利用全身化療聯合分子靶向治療初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者已成為國內外學者的研究熱點，但TACE聯合分子靶向治療的研究較少。郭鵬等[38]研究發現，單純肝動脈介入組（TACE）與聯合介入組（TACE＋分子靶向治療）在近期內治療有效率差異無統計學意義，但是聯合介入組腫瘤內徑縮小，血流量減少。在此研究基礎上，鄭志勇[39]對78例結直腸癌肝轉移患者采取TACE聯合或不聯合分子靶向治療的回顧性研究發現，近期有效率分別為80.9%和55.6%，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后0.5、1、2、3、5年生存率差異亦有統計學意義（94.3%比84.2%、68.8%比54.6%、33.7%比19.6%、18.4%比8.1%、10.3%比2.5%，P＜0.05）。結果提示，應用肝動脈介入聯合靶向治療結直腸癌肝轉移，優于單純肝動脈介入治療的效果。但由于該研究病例數相對較少，聯合治療的療效評估仍需通過大樣本的研究進行進一步的評估。
3.4 TACE聯合射頻消融
病灶直徑大小是不可切除的結直腸癌肝轉移患者局部治療的預后因素，對于肝內轉移灶＜3個、最大直徑＜3 cm的腫瘤，射頻消融治療可達到接近手術切除的效果，且對周圍肝臟損傷小，可保留更多的殘肝體積，術后并發癥及住院時間均顯著減少[40]。Rivoire等[41]報道，采用冷凍消融技術聯合手術切除成功治療24例不可切除的結直腸癌肝轉移患者，術后平均存活時間39個月，1、3、4年存活率分別達到92%、50%和36%。但是對于最大直徑＞5 cm的肝癌，單純行射頻消融很難達到腫瘤完全壞死，當病灶位于膈下、靠近門靜脈及下腔靜脈時，射頻消融治療發生并發癥可能性較大，風險較高，使其應用受到了限制[42]。近年來，鑒于兩者治療腫瘤作用機制的互補性，在TACE的基礎上聯合射頻消融治療中晚期肝臟惡性腫瘤受到了越來越多的重視。Kirikoshi等[43]通過對268例原發性肝癌患者進行對照研究發現，TACE聯合射頻消融較單獨行TACE治療，患者的生存率有明顯的提高，差異有統計學意義。Yi等[44]的研究證實，TACE聯合射頻消融治療方案較單純射頻消融方案，通過減少腫瘤供血血管血流而改善患者遠期生存。含笑等[45]通過TACE聯合射頻消融治療原發性肝癌的遠期療效進行了薈萃分析，結論支持Kirikoshi等[43]的觀點，認為聯合治療方案是治療原發性肝癌的一種有效的聯合治療手段。但對于TACE和射頻消融聯合治療這一手段應該按照何種順序來應用，現有文獻中并沒有明確的先后順序。目前我國學者多采用先TACE后射頻消融的模式進行聯合應用，他們認為，單純射頻消融治療時，由于受射頻電極布針局限以及肝癌病灶周圍富血供血流帶走部分熱量，減弱了射頻消融的效能。而先行TACE治療可以突破射頻布針的物理缺陷，同時縮減腫瘤血供屏蔽射頻消融的弱點，可以使熱量集中于病灶，從而提高射頻消融的效能。同時，射頻產生的高熱也可以提高化療藥物對腫瘤細胞的殺傷性[46-48]。在肝癌動物模型中，應用射頻消融聯合腫瘤內表阿霉素直接注射能明顯增加消融范圍，提高射頻消融的療效[49]。在TACE后間隔進行的射頻消融治療，延長了TACE治療間期患者肝功能受損的恢復時間，也保證在下一治療間期患者肝功能受損的恢復時間，也保證在下一次行TACE治療時能夠消除上次化療藥物殘留帶來副作用的風險；并且由于射頻消融治療相對TACE治療局限，更減輕了TACE引發的肝功能損害和免疫功能損害[48]。
4 小結及展望
盡管在NCCN發布的結直腸癌治療指南（2013版）[15]中指出，對化療耐藥或難治性的大范圍肝臟轉移又無明顯肝外轉移的部分患者采用經肝動脈導向的栓塞治療。但在長期的臨床實踐中，對于初始或自始至終均無法手術切除的結直腸癌肝轉移患者，國內外學者將TACE作為一種安全、有效的治療方法而首選。隨著各種新治療藥物的不斷涌現，多種介入治療方式的快速發展，都為結直腸癌肝轉移患者生活質量的提高、生存時間的延長帶來利好因素。但這些方法如何構成最佳的治療策略，從而進一步指導晚期結直腸癌肝轉移患者的個體化治療，仍然需要更多的高水平循證醫學證據來支持。現階段以TACE為基礎的聯合治療方案仍存在著不同觀點。我們認為，許多研究結論都是回顧性研究，且病例數尚少，因此分析結果的說服力受到了很大的限制，且單中心很難完成有說服力的前瞻性研究。因此下一步的研究方向應該為多中心合作的、以介入治療是否能改善患者預后以及不同介入治療方式的療效差別為內容的前瞻性研究。
隨著社會經濟不斷增長、人民生活水平不斷提高，尤其是飲食結構的改變及人口的老齡化，結直腸癌發病率逐年升高。據近年統計[1]，全球結直腸癌發病率男性居第3位，女性居第2位，每年新發病例超過120萬，死亡病例約60.87萬。約50%的患者可在病程的不同階段出現肝轉移，是導致患者死亡最重要的原因[2]。手術切除肝內轉移灶是目前結直腸癌肝轉移患者獲得長期存活的最佳方法和惟一手段[3]，這一理念已在國內外達成共識，并將其明確寫進結直腸癌肝轉移診斷和綜合診療指南。遺憾的是，依照現有的可切除標準，僅有15%～20%的結直腸癌肝轉移患者在確診時適合接受手術治療[4]，其余的患者則需通過積極的綜合治療手段以改善預后。經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）因其創傷小、并發癥少、費用低及良好的療效成為治療的主導[5]。現就近年來國內外以TACE為基礎，聯合全身化療、門靜脈栓塞、分子靶向藥物、射頻消融等多種綜合治療方式應用于不可切除的結直腸癌肝轉移患者治療的進展做一綜述。
1 TACE應用的理論基礎
肝臟是連接門靜脈系統和腔靜脈系統的橋梁，結直腸的靜脈回流經腸系膜下靜脈至門靜脈而直接進入肝臟，成為結直腸癌最先和最易侵及的器官。TACE是在肝動脈灌注化療的基礎上聯合肝動脈栓塞術，發揮化療藥物和肝動脈栓塞術的協同作用。與正常肝臟組織75%由門靜脈供血不同，肝臟轉移性腫瘤90%～95%的血供來源于肝動脈，隨著腫瘤體積的增大，動脈血供應得越多，大的腫瘤幾乎只被肝動脈的分支所供應。
通過TACE，首先了解肝動脈走形及腫瘤血供，再將高濃度的抗腫瘤藥物直接灌注到腫瘤所在部位，在其間質部位產生顯著的炎癥反應，引起纖維組織的增生，對腫瘤組織的生長起到了一定的抑制作用；同時，高濃度抗腫瘤藥物也直接作用于腫瘤供血動脈，使血管內膜發生損傷，產生充血水腫并使血管腔變窄，減少或部分阻斷腫瘤的血供，從而達到控制腫瘤的生長和促進腫瘤細胞的變性壞死的目的，相比全身化療，TACE有效提高了腫瘤組織及周圍肝臟組織的局部藥物濃度，減少了藥物在血液中與血漿蛋白結合的機會，且局部化療后進入外周血液中的藥物濃度則顯著降低，減少和降低了化療藥物的全身毒副作用，進而提高了治療效果；最后，超選擇性碘油/微球栓塞，使栓塞劑隨血液進入超選的血管內聚集，并長期滯留在腫瘤組織內直至完全栓塞血管，配合高濃度化療藥物持久地作用于腫瘤細胞，降低腫瘤細胞活性，造成腫瘤組織缺血壞死，從而達到更為強大的殺傷腫瘤細胞的作用，可使得部分瘤體體積縮小，甚至可以達到“可切除標準”。除此之外，此法對于肝臟內潛在的轉移性病灶，對相應區域的淋巴系統轉移癌有殺滅或抑制作用，從而起到減少和抑制肝臟轉移的目的[6-12]。
2 TACE應用于不可切除的結直腸癌肝轉移的治療現狀
1976年，Wallace等[
近20年來，微創介入技術有了極大的進步。針對不可切除的結直腸癌肝轉移患者進行TACE治療，并在此基礎上聯合門靜脈栓塞、全身化療、靶向治療、局部治療（射頻消融）等方式的綜合治療方案的療效研究已有報道。對于無法手術切除的結直腸癌肝轉移患者，在TACE的基礎上聯合多種綜合治療方式是有效的治療方法，不僅能夠提高腫瘤的反應率，增加可切除率，同時可以適當延長不能切除結直腸癌肝轉移患者的生存時間[16-17]。
不得不強調的是，TACE畢竟是一種有創醫源性操作，加之局部灌注化療藥物的使用劑量并沒有明確統一規定，局部化療藥物使用量過大以及栓塞劑在血管內漂浮的不穩定性，常導致患者出現不同程度的副反應和并發癥，包括肝癌栓塞后綜合征（不同程度的發熱、惡心、嘔吐、腹痛等）、肝昏迷、肝腎功能衰竭、尿潴留、壓瘡、骨髓抑制、局部出血和血栓栓塞[18]。
3 以TACE為主導的聯合治療方案的臨床應用新進展
3.1 TACE聯合全身化療
結直腸癌肝轉移在確診時大多數屬于不可切除。對于僅局限于肝轉移的患者，通常由于術后肝臟剩余組織不充分、肝外疾病、腫瘤解剖學上的限制或醫學并存病而不被列為外科手術的候選[19]，醫生往往采取術前全身化療的方式來縮小轉移瘤體積以便將其轉化為可切除。然而當肝臟轉移瘤數目較多時，單純依賴全身化療不太可能讓這類患者獲得R0切除，因為要單靠化療完全根除一個轉移瘤播散結節的幾率很低[20]。對于初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者，而又不適合接受全身化療進行轉化治療的患者，應用TACE聯合全身化療方案可以起到協同作用并提高療效[21]。因為從理論上分析，TACE聯合全身化療，可以提高腫瘤細胞內及其周邊組織的藥物濃度，延長治療藥物直接接觸腫瘤細胞的作用時間，從而提高治療效果。Kemeny等[22-23]通過研究證實，TACE聯合全身化療作為局部治療用于肝臟腫瘤有較大的優勢，他們對49例不能切除的結直腸癌肝轉移患者采用TACE聯合全身化療作為一線治療，客觀有效率高達92%，其中23例獲得手術切除轉移病灶的機會；他們還發現，手術患者相比未手術患者的中位生存時間明顯延長（50.8個月比35.0個月），提示TACE與全身化療藥物的聯合應用可以進一步提高療效。Kulaylat等[24]的研究結論同樣支持以上觀點。因此總結，TACE聯合全身化療與單純全身化療相比，在不可切除的結直腸癌肝轉移患者中有更高的反應率，且肝轉移灶無進展時間延長。在總體生存方面，上海中山醫院的臨床資料[25]顯示，TACE聯合全身化療者總體生存率明顯好于單純TACE治療的患者。由此可見，TACE聯合全身化療對提高生存率有益。
臨床上，奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋5-FU（FOLFOX）和伊立替康＋亞葉酸鈣＋5-FU（FOLFIRI）兩種聯合化療方案作為晚期結直腸癌肝轉移患者經典的一線治療方案已沿用多年，關于卡培他濱＋奧沙利鉑（XELOX）和卡培他濱＋伊立替康（XELIRI）方案的研究也取得了類似的結果，與FOLFOX方案可以互換使用。其中，XELOX方案治療結直腸癌肝轉移的臨床療效已被肯定，中位生存期延長，尤其是其較低的不良反應特別適合術后患者及老年患者[26]。
我們認為，TACE聯合有效的全身化療方案可用來嘗試應用于初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者的治療，但此時的治療目的不是要明確地根除肝內轉移灶，而是讓現存的轉移病灶的體積適當地縮小，為手術創造條件，使患者盡可能獲得R0手術切除的機會；即便對于從始至終均無法接受手術切除的結直腸癌肝轉移患者，TACE聯合全身化療有可能為晚期結直腸癌肝轉移患者提供一個較好的治療手段，延長患者生存周期，提高生活質量。但有一點需注意，目前國內外多中心的研究中對TACE術中的推薦用藥及具體用藥量一直沒有統一的標準及規范，對于全身化療的藥物和持續時間目前尚有爭議，這有待于進一步大樣本的研究為今后的治療提供依據。
3.2 TACE聯合門靜脈栓塞
門靜脈栓塞源于臨床上觀察到的一種現象，當門靜脈的某一支被腫瘤侵犯形成癌栓后，對側肝臟可出現代償性肥大[27]。Makuuchi等[28]首次將門靜脈栓塞應用于臨床治療肝門部膽管癌，通過對病變側肝葉門靜脈血管的選擇性栓塞，引起該側肝葉萎縮，導致對側肝葉代償性增生、肥大，從而使得殘肝體積增大，手術安全性提高。但是有學者[29]發現，肝臟腫瘤患者即使在接受多次重復TACE治療后，肝臟仍有癌組織殘存，原因之一就是門靜脈參與了腫瘤周圍供血，即腫瘤細胞生長最活躍、最易發生轉移的部位。劉輝等[30]通過研究發現，一方面，肝臟腫瘤組織在營養豐富、血液黏滯度高、壓力低、流速低的門靜脈系統內得以快速增生形成癌栓并可以不斷擴大延伸，并沿門靜脈系統發生早期肝內轉移；另一方面，腫瘤組織的肝內動脈系統往往與門靜脈系統存在吻合支，在阻斷腫瘤的動脈供血后，門靜脈血供代償增加，逐漸成為腫瘤營養的來源。故單純行TACE后，雖然大部分腫瘤細胞壞死，但病灶周圍仍然有腫瘤細胞殘存，最終導致復發。因此，如何完全阻斷肝臟轉移灶的供血，成為近年研究的重點之一。
在此理論基礎上，有學者提出TACE聯合門靜脈栓塞治療肝轉移性腫瘤。王曉強等[31]通過對國內外應用TACE聯合門靜脈栓塞與單純TACE治療中晚期肝癌療效對照的有關文獻進行Meta分析后發現，聯合治療組的患者在實體瘤完全緩解率及部分緩解率、門靜脈癌栓消失率及縮小率、甲胎蛋白值下降50%的比率等方面均好于單純治療組。所以，相對于單純TACE治療，TACE聯合門靜脈栓塞治療中晚期肝癌能夠有效地控制和縮小肝轉移癌，改善患者累積生存率，是治療無法手術切除肝轉移癌安全、有效的選擇，值得進一步研究應用。
值得一提的是，目前已有研究[32]報道，門靜脈栓塞誘發的對側肝葉增生可能會刺激肝內轉移灶的快速生長，在門靜脈栓塞的應用過程中應給予重視；且原本存在的癌栓可能通過門靜脈栓塞誘導建立的側支循環移位到其他區域或對側肝葉。近年有文獻[33-34]報道，采取聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術阻止交通支的形成，在短時期內增加肝臟再生的體積和速度，達到提高轉化率的目的，此法值得臨床借鑒。
3.3 TACE聯合分子靶向治療
不可切除的結直腸癌肝轉移患者行TACE治療近期療效顯著，但遠期療效并不理想，原因之一在于TACE屬于局部治療，即使患者在經歷了一次或多次栓塞后，仍然不可能覆蓋全部腫瘤血管，即便在TACE聯合門靜脈栓塞治療的基礎上，瘤灶內出現缺血、缺氧，導致血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）升高，該因子的升高有利于腫瘤新生血管形成和側支循環的建立，從而影響了預后[35]。此外，還有研究[36]發現，腫瘤組織間液壓高，化療藥物難以到達腫瘤區域。以上這些都是影響TACE療效、延長患者生存期及改善其生活質量的重要因素。
近年來，隨著以貝伐單抗（Bevacizumab）為代表的抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、以西妥昔單抗（Cetuximab）為代表的VEGF等分子靶向治療藥物在結直腸癌肝轉移人群的臨床廣泛應用，越來越多的患者因其獲益。貝伐單抗是被發現并用于臨床的第一個抗血管生成藥物，是一種重組人源化的單克隆IgG抗體，通過與VEGF結合后阻斷內皮細胞表面VEGF受體的激活進而抑制內皮細胞增殖遷移而發揮抗血管生成作用。貝伐單抗在2004年被美國FDA批準用于轉移性結直腸癌治療。西妥昔單抗是一種重組的人鼠嵌合IgG1單克隆抗體，通過特異性結合內皮生長因子受體，通過抑制酪氨酸激酶活性，阻斷細胞內信號傳導途徑，從而抑制癌細胞增殖，誘導癌細胞凋亡[37]。
目前，有關如何有效利用全身化療聯合分子靶向治療初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者已成為國內外學者的研究熱點，但TACE聯合分子靶向治療的研究較少。郭鵬等[38]研究發現，單純肝動脈介入組（TACE）與聯合介入組（TACE＋分子靶向治療）在近期內治療有效率差異無統計學意義，但是聯合介入組腫瘤內徑縮小，血流量減少。在此研究基礎上，鄭志勇[39]對78例結直腸癌肝轉移患者采取TACE聯合或不聯合分子靶向治療的回顧性研究發現，近期有效率分別為80.9%和55.6%，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后0.5、1、2、3、5年生存率差異亦有統計學意義（94.3%比84.2%、68.8%比54.6%、33.7%比19.6%、18.4%比8.1%、10.3%比2.5%，P＜0.05）。結果提示，應用肝動脈介入聯合靶向治療結直腸癌肝轉移，優于單純肝動脈介入治療的效果。但由于該研究病例數相對較少，聯合治療的療效評估仍需通過大樣本的研究進行進一步的評估。
3.4 TACE聯合射頻消融
病灶直徑大小是不可切除的結直腸癌肝轉移患者局部治療的預后因素，對于肝內轉移灶＜3個、最大直徑＜3 cm的腫瘤，射頻消融治療可達到接近手術切除的效果，且對周圍肝臟損傷小，可保留更多的殘肝體積，術后并發癥及住院時間均顯著減少[40]。Rivoire等[41]報道，采用冷凍消融技術聯合手術切除成功治療24例不可切除的結直腸癌肝轉移患者，術后平均存活時間39個月，1、3、4年存活率分別達到92%、50%和36%。但是對于最大直徑＞5 cm的肝癌，單純行射頻消融很難達到腫瘤完全壞死，當病灶位于膈下、靠近門靜脈及下腔靜脈時，射頻消融治療發生并發癥可能性較大，風險較高，使其應用受到了限制[42]。近年來，鑒于兩者治療腫瘤作用機制的互補性，在TACE的基礎上聯合射頻消融治療中晚期肝臟惡性腫瘤受到了越來越多的重視。Kirikoshi等[43]通過對268例原發性肝癌患者進行對照研究發現，TACE聯合射頻消融較單獨行TACE治療，患者的生存率有明顯的提高，差異有統計學意義。Yi等[44]的研究證實，TACE聯合射頻消融治療方案較單純射頻消融方案，通過減少腫瘤供血血管血流而改善患者遠期生存。含笑等[45]通過TACE聯合射頻消融治療原發性肝癌的遠期療效進行了薈萃分析，結論支持Kirikoshi等[43]的觀點，認為聯合治療方案是治療原發性肝癌的一種有效的聯合治療手段。但對于TACE和射頻消融聯合治療這一手段應該按照何種順序來應用，現有文獻中并沒有明確的先后順序。目前我國學者多采用先TACE后射頻消融的模式進行聯合應用，他們認為，單純射頻消融治療時，由于受射頻電極布針局限以及肝癌病灶周圍富血供血流帶走部分熱量，減弱了射頻消融的效能。而先行TACE治療可以突破射頻布針的物理缺陷，同時縮減腫瘤血供屏蔽射頻消融的弱點，可以使熱量集中于病灶，從而提高射頻消融的效能。同時，射頻產生的高熱也可以提高化療藥物對腫瘤細胞的殺傷性[46-48]。在肝癌動物模型中，應用射頻消融聯合腫瘤內表阿霉素直接注射能明顯增加消融范圍，提高射頻消融的療效[49]。在TACE后間隔進行的射頻消融治療，延長了TACE治療間期患者肝功能受損的恢復時間，也保證在下一治療間期患者肝功能受損的恢復時間，也保證在下一次行TACE治療時能夠消除上次化療藥物殘留帶來副作用的風險；并且由于射頻消融治療相對TACE治療局限，更減輕了TACE引發的肝功能損害和免疫功能損害[48]。
4 小結及展望
盡管在NCCN發布的結直腸癌治療指南（2013版）[15]中指出，對化療耐藥或難治性的大范圍肝臟轉移又無明顯肝外轉移的部分患者采用經肝動脈導向的栓塞治療。但在長期的臨床實踐中，對于初始或自始至終均無法手術切除的結直腸癌肝轉移患者，國內外學者將TACE作為一種安全、有效的治療方法而首選。隨著各種新治療藥物的不斷涌現，多種介入治療方式的快速發展，都為結直腸癌肝轉移患者生活質量的提高、生存時間的延長帶來利好因素。但這些方法如何構成最佳的治療策略，從而進一步指導晚期結直腸癌肝轉移患者的個體化治療，仍然需要更多的高水平循證醫學證據來支持。現階段以TACE為基礎的聯合治療方案仍存在著不同觀點。我們認為，許多研究結論都是回顧性研究，且病例數尚少，因此分析結果的說服力受到了很大的限制，且單中心很難完成有說服力的前瞻性研究。因此下一步的研究方向應該為多中心合作的、以介入治療是否能改善患者預后以及不同介入治療方式的療效差別為內容的前瞻性研究。