引用本文： 朱峰鋒, 趙軍. 通過轉化治療提高結直腸癌肝轉移手術切除率的新進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(11): 1353-1359. doi: 10.7507/1007-9424.20140326 復制
隨著人民生活水平的不斷提高、飲食結構的改變以及人口的老齡化，結直腸癌發病率逐年升高。據2011年統計，全球結直腸癌發病率男性居第3位，女性居第2位，每年新發病例超過120萬，死亡病例約60.87萬[1]。而肝臟則是結直腸癌最常見的轉移部位，約50%的患者可在病程的不同階段出現肝臟轉移，是導致患者死亡最重要的原因[2-4]。近20年來，隨著外科學及相關學科的不斷進步與發展，結直腸癌肝轉移患者術后生存率顯著提高，完整地切除肝內轉移灶是目前結直腸癌肝轉移患者獲得長期存活的最佳方法和唯一手段[5-6]。現就近年來在結直腸癌肝轉移的手術切除指征、預后評估模型以及如何通過轉化治療提高其手術切除率的進展做一綜述。
1 肝內轉移灶“可切除性”標準
20世紀80年代，Adson等[
盡管外科手術切除被認為是治療結直腸癌肝轉移的金標準，但是許多患者仍因術后剩余肝臟組織不充分、肝外疾病、腫瘤解剖學的限制或醫學并存疾病而不被列為外科手術的候選[17]。Tsang等[18]的研究資料顯示，即便在無根治性手術機會的患者中，轉移灶切除組的中位生存期明顯高于未切除組（21個月比10個月，P＜0.000 1）。因此，對部分最初轉移灶無法切除的患者，也應經多學科會診討論，采取術前化療、或與靶向治療、介入治療等多種綜合治療手段聯合應用，創造一切機會使之“轉化”為可切除病灶后再行切除。因此，如何科學地判斷肝內轉移病灶的可切除性，如何提高肝內轉移病灶的手術切除率成為臨床外科醫師面臨的重要問題。
傳統觀點認為，結直腸癌肝轉移患者只要出現以下情況之一即判定為手術禁忌[19-20]：①肝內轉移灶≥4個；②單個轉移灶直徑＞5 cm；③肝左、右葉均有轉移灶；④轉移灶距大血管＜1 cm；⑤伴有肝外轉移病灶。隨著肝臟外科技術的不斷進步、新化療藥物的臨床應用，上述指征被不斷地擴大。Figueras等[21]研究發現，腫瘤切緣距離是否達到1 cm與患者預后無關，只要切緣達到R0切除，即使距腫瘤邊緣＜1 cm也不會增加局部復發風險。多個研究中心[22-24]陸續報道上述肝內轉移病灶特征雖可影響術后患者的遠期存活，但尚不足以成為手術禁忌。此外，有學者[25]在2009年歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）會議上報道了536例接受結直腸癌肝轉移病灶手術切除的患者，其中R0切除與R1切除在5年生存率（61%比57%）和10年生存率（43%比37%）方面差異均無統計學意義（P＞0.05），提示R1切除可能與R0切除有相同效果，這使得更多患者將獲得手術機會。
為使更多結直腸癌肝轉移患者受益于外科治療，更多的中心將“可切除性”標準定義為[26]：①無肝外不可切除轉移病灶；②肝切除量＜75%或至少保留2個相鄰肝段；③殘肝的出入肝血管及肝內膽管無破壞；④術前無肝功能不全或肝硬變患者肝功能A級；⑤無其他嚴重伴隨疾病。2013年我國抗癌協會大腸癌專業委員會總結國內外先進經驗和最新進展，修訂結直腸癌肝轉移的診斷和綜合診療指南[27]，在肝轉移病灶手術方式的選擇上補充指出：①轉移灶的手術切除應符合R0原則，切緣至少＞1 cm；②建議行肝轉移病灶手術切除時采用術中超聲檢查，有助于發現術前影像學檢查未能診斷的肝轉移病灶；③肝轉移病灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝容積≥50%（同時性肝轉移）或≥30%（異時性肝轉移）；④若是局限于左半或右半肝的較大肝轉移病灶且無肝硬變者，可行規則的半肝切除。但也有學者[26]提出，因術前化療相關脂肪性肝炎而損傷肝臟的患者術后殘肝應達到30%～60%，否則術后發生肝功能不全或肝功能衰竭的可能性增大。
2 預后評估
1999年Fong等[8]提出的臨床危險評分（clinical risk score，CRS）模型為臨床結直腸癌肝轉移患者預后評估提供了模板。該法簡易有效，被多個中心[28-29]廣泛采用，具體為：①原發病灶周圍淋巴結陽性；②肝轉移距原發病灶根治術＜1年；③肝內轉移灶數目＞1個；④最大轉移灶直徑＞5 cm；⑤CEA＞200μg/L。每項記1分，共5分，分值越大術后復發率越高，存活時間越短，5分患者的5年存活率不到10% [28-29]。隨后，Rees等[30]在CRS預測模型的基礎上將腫瘤生物學和切緣病理指標納入，提出了“Basingstoke預測指數”模型，具體包括3類共7個預測指標：①反映腫瘤負荷指標：肝內轉移灶數目＞3個、腫瘤直徑≥5 cm、CEA＞60μg/L、伴有肝外轉移灶；②反映腫瘤生物學指標：原發病灶淋巴結陽性、原發病灶低分化；③反映肝轉移病灶手術的指標：非R0切除（病理鏡下切緣陽性）。應用該模型對929例患者的研究[30]顯示，預測指數為0的患者5年存活率高達64%，而指數為7的患者僅為2%。故我們認為，對于初始能夠接受手術切除或通過轉化治療后適宜接受手術切除肝內轉移病灶的患者，應及時應用預后評估模型對其病情發展進行綜合評估，進一步指導患者術后的綜合治療，從而控制疾病快速進展，改善生存質量。
3 利用轉化治療提高手術切除率
轉化治療是針對初始不可切除但具有潛在可切除性的病例，目的是為了扭轉疾病狀態，促使這些病例轉化為可切除的一系列治療措施，通常包括術前化療、化療聯合靶向治療、肝動脈化療栓塞術、門靜脈栓塞、肝切除聯合局部消融、分期肝葉切除等[31-32]。采用轉化治療提高手術切除率的原理主要體現在3個方面：①縮小肝內轉移灶體積；②減少肝實質的損害；③增加功能性殘肝體積。
3.1 術前化療
術前化療對于提高手術切除率的效果已得到公認，因其并不增加手術的風險，而且能夠引起腫瘤組織纖維硬化，使腫瘤體積減小，減少腫瘤細胞脫落的幾率；同時對于病灶癌細胞及周圍組織浸潤的腫瘤細胞能夠起到一定的殺傷作用，減少在手術切除過程中腫瘤細胞的脫落、種植及轉移；對于局部的微轉移病灶，能夠起到清除作用，可減少術后發生復發、轉移的幾率，提高治療效果[33]。
術前化療能夠也可以引起腫瘤組織血管及淋巴管的減少，降低轉移的幾率[34-35]。評價術前化療療效的一個最重要的指標就是化療緩解率。高化療緩解率能增加手術切除幾率，使接受手術患者術后5年生存率明顯優于未切除者[11, 36-37]。Adam等[38]對1 104例患者采用奧沙利鉑＋亞葉酸鈣（LV）＋5-氟尿嘧啶（5-FU）（FOLFOX）方案行術前化療，使138例（12.5%）不可切除患者獲得了手術切除機會，隨訪5年總生存率達33%，與同期可直接切除患者5年生存率（48%）比較差異無統計學意義。美國中北部腫瘤治療組（NCCTG）的研究[39]認為，對最初診斷結直腸癌肝轉移無法手術者，FOLFOX方案可使60%的患者腫瘤縮小，40%的患者能夠接受手術。另外，Pozzo等[36]報道，伊立替康（CPT-11）＋5-FU＋LV（FOLFIRI）方案使32.5%最初無法切除的肝轉移病灶患者能夠進行肝切除手術。近年來又出現了奧沙利鉑＋卡培他濱（XELOX）和伊立替康＋卡培他濱（XELIRI）方案。對初始不可切除結直腸癌肝轉移病例，以上兩藥方案均顯示出較高的轉化率。Masi等[40]對初始不可切除的結直腸癌肝轉移病例采用奧沙利鉑＋FOLFIRI方案強化化療，其轉化率達到了19%。
目前越來越多的中心開始把術前化療作為可切除性結直腸癌肝轉移患者的治療常規。我國2013年結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南[27]指出，在原發灶無出血、梗阻或穿孔時可考慮應用新輔助治療，如全身化療，方案包括FOLFOX、FOLFIRI或卡培他濱＋奧沙利鉑（CapeOX）。但有一點臨床工作者不能忽視，雖然術前化療為部分結直腸癌肝轉移患者帶來利好因素，但化療藥物本身帶來的副作用卻不容忽視。部分研究[41]報道，術前化療易導致患者出現化療相關肝損害，包括肝竇阻塞、脂肪性肝炎等，反而增加術后早期死亡率。故以轉化為目的的術前化療，仍需考慮個體化原則，酌情實施，且療程不宜過長，以達到肝內轉移灶“可切除標準”即止，不可為求腫瘤反應率的最大化而任意延長化療時間，反而增加化療肝毒性等并發癥。控制術前化療在6個周期內，術后化療相關肝毒性導致的肝功能不全或衰竭發生率并無顯著增加[42]。
3.2 化療聯合靶向治療
近5年來，隨著化療藥物聯合靶向藥物的應用，初始不可切除的結直腸癌肝轉移的轉化率得到了大幅度的提高。據文獻[43]報道，以奧沙利鉑或伊立替康為基礎化療聯合生物靶向制劑的方案在所評估病例中可使腫瘤反應率達到60%，使化療的有效率達到更高的水平。Van Cutsem等[44]以西妥昔單抗＋FOLFIRI方案與單用FOLFIRI方案相比，可使肝轉移灶R0切除率提高達1倍以上，并顯著延長患者的無進展生存期。Folprecht等[45]把初始不可切除結直腸癌肝轉移病例隨機分為兩組，分別予以西妥昔單抗＋FOLFOX6或西妥昔單抗＋FOLFIRI方案進行化療，通過積極的轉化治療后，2組肝內轉移灶切除率分別達到了40%和38%，其中R0切除率分別達到了38%和30%，術后5年總體存活率達58%。同時，Ribero等[46]研究表明，術前靶向治療聯合化療，術后并不會增加肝葉切除并發癥和死亡率，不影響肝臟再生，他們認為其不僅提高了化療有效率，而且能保護肝臟免受化療藥物的損害。有研究[47-49]表明，抗表皮生長因子受體和抗血管內皮生長因子這兩類靶向藥物同時應用無生物協同效應，因此不建議多種靶向藥物聯合應用作為結直腸癌肝轉移的一線治療方案，術前療程建議2～3個月為宜。
值得強調的是，腫瘤在影像學上的“消失”并不等于病理上的緩解，仍需進一步手術切除。對結直腸癌肝轉移患者施行全部病灶切除后，病理檢查發現75%的標本仍有癌組織殘留[50]。術前化療等轉化治療手段可能會使部分患者出現影像學上的腫瘤消失而導致化療中斷甚至放棄進一步的手術切除，從而影響預后。因此，目前國內外文獻均主張避免過度轉化，在轉移灶“消失”前及時手術，嚴格把握以“可切除性”或“限定的化療周期”為目標的術前化療，并加強復查監測、及時外科評估（6～8周1次）尤為重要。
3.3 肝動脈化療栓塞術
肝動脈化療栓塞術是不能切除的原發性及轉移性肝癌的首選治療方法，對于提高患者的生活質量、延長生存期起到一定的作用。近年來，肝動脈化療栓塞術用于治療結直腸癌等腫瘤的肝轉移，取得了較好的療效[51]。Martin等[52]對27例不可切除的結直腸癌肝轉移患者行伊立替康＋可降解淀粉微球＋絲裂霉素C的肝動脈化療栓塞術后發現，血液CEA、CA19-9分別降低至54.2%和45.1%，其中9例患者病灶轉化為可切除，3年生存率為20%。其原理在于，與正常肝實質75%由門靜脈供血不同，肝臟轉移性腫瘤90%～100%的血供來源于肝動脈，隨著腫瘤體積的增大，動脈血供應得越多，大的腫瘤幾乎只被肝動脈的分支所供應。通過肝動脈化療栓塞術將大劑量的化療藥物直接灌注到腫瘤所在部位，減少了藥物在血液中與血漿蛋白結合的機會，提高腫瘤組織及周圍的藥物濃度，超選擇性碘油乳化栓塞，使碘化油隨血液進入治療的血管內聚集，并長期滯留在腫瘤組織內完全栓塞血管，造成腫瘤組織缺血壞死，同時使得高濃度化療藥物持久地作用于腫瘤細胞，從而達到更為強大的殺傷腫瘤細胞的作用，在大幅度提高病灶局部藥物濃度的同時，減少了肝外器官對藥物的吸收，降低了化療不良反應，并最終使得部分瘤體體積縮小，從而達到“可切除標準”[53-55]。
3.4 門靜脈栓塞
門靜脈栓塞源于臨床上觀察到的一種現象，當門靜脈的某一支被腫瘤侵犯形成癌栓后，對側肝臟即出現代償性肥大[56]。Makuuchi等[57]首次將門靜脈栓塞應用于臨床治療肝門部膽管癌，通過對病變側（栓塞側）肝葉門靜脈支的選擇性栓塞，引起該側肝葉萎縮，導致對側（保留側）肝葉代償增生，從而使殘余肝臟體積增大，手術安全性提高。由于右側肝臟體積較大，約占全肝臟體積的2/3，因此，臨床上常見經右門靜脈插管栓塞誘使肝臟左葉的代償增生，因為右側肝臟術后剩余部分體積一般＞30%。經過3～9周的再生，肝臟組織通過這種方法可使體積增大15%，并且該法安全、有效。Ribero等[58]和Kokudo等[59]報道，對于無肝硬變患者，門靜脈栓塞可使殘余肝臟體積增加9.2%～15.6%，且與肝動脈栓塞不同，門靜脈栓塞很少引發腹部不適，對肝功能干擾少，技術相關并發癥少見（5%～8%）。在部分結腸癌肝轉移患者中，出于病情或手術治療需要，有時需行擴大右半肝切除，或肝功能正常但殘余肝臟體積＜30%，或伴有肝硬變的殘余肝臟體積＜50%，術前應用門靜脈栓塞同樣可誘使殘余肝臟體積代償增生，提高手術切除率[60]。特別是近年來，隨著術前化療在結直腸癌肝轉移患者中的廣泛應用，術前患者多伴有化療相關的慢性肝臟功能損害，導致術后肝臟功能不全且風險明顯增加。Farges等[61]報道，對伴有慢性肝臟功能損害的患者，術前采用門靜脈栓塞可明顯減少肝切除術后并發癥的發生，提高了手術安全性。值得一提的是，盡管目前尚無有力證據顯示，但已有研究[59]報道，門靜脈栓塞誘發的對側肝葉增生可能會刺激肝內轉移灶的快速生長，在門靜脈栓塞的應用過程中應給予重視，且原本存在的癌栓可能通過門靜脈栓塞誘導建立的側支循環移位到其他區域或對側肝葉，即使在術前化療或門靜脈栓塞后，一些患者也可能不能通過一個簡單的肝臟切除術將轉移瘤完全切除。最近有文獻[62-63]報道，采取門靜脈栓塞與肝臟原位劈離相結合的方式，阻止交通支的形成，增加肝臟再生的體積和速度，達到提高轉化率和縮短手術間期的目的，此法值得臨床借鑒。
3.5 肝切除聯合局部消融
對于肝內直徑3 cm以下的腫瘤，局部消融治療可達到接近手術切除的效果，且對周圍肝臟組織損傷小，可保留更多的殘肝體積，術后并發癥減少及住院時間明顯縮短[64]。針對部分不可切除的結直腸癌肝轉移患者，尤其是個別腫瘤較小、散在分布或位于肝臟深部，完整切除需損失大量功能性肝臟體積時，可通過聯合局部消融與手術切除達到腫瘤根治的目的，改善患者的遠期存活。Rivoire等[65]報道采用冷凍消融技術聯合手術切除成功治療24例不可切除的結直腸癌肝轉移患者，術后平均存活時間39個月，1、3、4年存活率分別達到92%、50%和36%。Pawlik等[66]報道124例該類患者采用肝切除術切除主要肝內病灶，同時聯合術中射頻消融處理對側轉移灶的方法治療，3年存活率達43%。Abdalla等[67]進一步對418例結直腸癌肝轉移患者分組進行手術切除、射頻消融聯合手術切除、單純射頻消融和單純化療，結果顯示，對于可手術切除的患者，射頻消融聯合手術切除的遠期存活率顯著低于手術切除組（20%比58%），對于不可手術切除的患者，射頻消融聯合手術切除也可顯著改善遠期存活。但有學者[68]指出，在肝臟內＜3 cm的腫瘤區域，局部復發率隨著腫瘤體積的增大而升高。故單獨采用射頻消融尚不能完全替代手術，手術切除轉移病灶仍是首選，射頻消融可作為一種輔助手段主要用于部分手術風險大或不愿意接受手術治療的結直腸癌肝轉移患者中。
3.6 分期肝葉切除
除了門靜脈栓塞外，肝臟切除同樣可以使殘肝代償性增生，尤其當肝內轉移灶分布于左右肝葉時，有計劃地分步切除即二步法肝切除（two-stage hepatectomy）可以提高手術切除率，即先切除肝內部分腫瘤組織，間隔3～4周待剩余肝組織充分代償增生并估計殘肝體積足夠時再次手術切除剩余肝內腫瘤組織。但是早期研究[69]報道二步法肝切除的效果并不理想，其術后肝功能衰竭的發生率高達9%～15%。隨著手術技術的進步，Jaeck等[70]報道應用二步法肝切除成功治療不可切除的結直腸癌肝轉移患者，術后5年存活率達到54.4%，無一例出現手術相關死亡。目前二步法肝切除的具體手術方式可分兩種，即“先大后小”或“先小后大”，前者指先行腫瘤的大部分切除，即超過3個肝段范圍的腫瘤切除，待殘肝增生后再切除剩余腫瘤組織；后者指先切除小于3個肝段范圍的部分腫瘤組織，然后聯合術中非保留側門靜脈分支結扎或插管后門靜脈栓塞，使殘肝得到充分刺激并增生后再切除剩余腫瘤組織。研究[71]報道，首次切除后殘肝內腫瘤可因肝臟再生刺激而快速生長，因此部分學者認為“先大后小”的方法因切除了大部分腫瘤組織而有利于腫瘤的控制，且由于首次切除的肝臟量大，對殘肝再生刺激強，無需聯合門靜脈栓塞或門靜脈分支結扎術。但是Jaeck等[70]的研究顯示，在接受有計劃的二步法肝切除治療過程中，無論采用上述何種手術方式，仍有20%～30%的患者因為首次切除后腫瘤進展而無法完成第二次根治性手術切除。采用“先小后大”的方式可避免由于大部肝臟切除帶來的并發癥及死亡風險，因此目前多數學者更傾向于后者。另外，手術間期除聯合應用門靜脈栓塞外，輔助化療亦可有效增加第二次手術切除機會[36, 72]。
4 小結
隨著新的化療藥物及分子靶向治療的應用，肝臟外科及微創技術的進步，預后評分系統的完善，多學科的聯合，術前評估和轉化治療的實施，使更多的結直腸癌肝轉移患者獲得了手術切除病灶的機會，遠期存活率得到了進一步的改善。但仍有不少患者不能通過上述方法而顯著改善生存質量，目前仍有待更多更大規模的臨床隨機對照試驗進行驗證，以獲得更加科學有效的診療規范。
隨著人民生活水平的不斷提高、飲食結構的改變以及人口的老齡化，結直腸癌發病率逐年升高。據2011年統計，全球結直腸癌發病率男性居第3位，女性居第2位，每年新發病例超過120萬，死亡病例約60.87萬[1]。而肝臟則是結直腸癌最常見的轉移部位，約50%的患者可在病程的不同階段出現肝臟轉移，是導致患者死亡最重要的原因[2-4]。近20年來，隨著外科學及相關學科的不斷進步與發展，結直腸癌肝轉移患者術后生存率顯著提高，完整地切除肝內轉移灶是目前結直腸癌肝轉移患者獲得長期存活的最佳方法和唯一手段[5-6]。現就近年來在結直腸癌肝轉移的手術切除指征、預后評估模型以及如何通過轉化治療提高其手術切除率的進展做一綜述。
1 肝內轉移灶“可切除性”標準
20世紀80年代，Adson等[
盡管外科手術切除被認為是治療結直腸癌肝轉移的金標準，但是許多患者仍因術后剩余肝臟組織不充分、肝外疾病、腫瘤解剖學的限制或醫學并存疾病而不被列為外科手術的候選[17]。Tsang等[18]的研究資料顯示，即便在無根治性手術機會的患者中，轉移灶切除組的中位生存期明顯高于未切除組（21個月比10個月，P＜0.000 1）。因此，對部分最初轉移灶無法切除的患者，也應經多學科會診討論，采取術前化療、或與靶向治療、介入治療等多種綜合治療手段聯合應用，創造一切機會使之“轉化”為可切除病灶后再行切除。因此，如何科學地判斷肝內轉移病灶的可切除性，如何提高肝內轉移病灶的手術切除率成為臨床外科醫師面臨的重要問題。
傳統觀點認為，結直腸癌肝轉移患者只要出現以下情況之一即判定為手術禁忌[19-20]：①肝內轉移灶≥4個；②單個轉移灶直徑＞5 cm；③肝左、右葉均有轉移灶；④轉移灶距大血管＜1 cm；⑤伴有肝外轉移病灶。隨著肝臟外科技術的不斷進步、新化療藥物的臨床應用，上述指征被不斷地擴大。Figueras等[21]研究發現，腫瘤切緣距離是否達到1 cm與患者預后無關，只要切緣達到R0切除，即使距腫瘤邊緣＜1 cm也不會增加局部復發風險。多個研究中心[22-24]陸續報道上述肝內轉移病灶特征雖可影響術后患者的遠期存活，但尚不足以成為手術禁忌。此外，有學者[25]在2009年歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）會議上報道了536例接受結直腸癌肝轉移病灶手術切除的患者，其中R0切除與R1切除在5年生存率（61%比57%）和10年生存率（43%比37%）方面差異均無統計學意義（P＞0.05），提示R1切除可能與R0切除有相同效果，這使得更多患者將獲得手術機會。
為使更多結直腸癌肝轉移患者受益于外科治療，更多的中心將“可切除性”標準定義為[26]：①無肝外不可切除轉移病灶；②肝切除量＜75%或至少保留2個相鄰肝段；③殘肝的出入肝血管及肝內膽管無破壞；④術前無肝功能不全或肝硬變患者肝功能A級；⑤無其他嚴重伴隨疾病。2013年我國抗癌協會大腸癌專業委員會總結國內外先進經驗和最新進展，修訂結直腸癌肝轉移的診斷和綜合診療指南[27]，在肝轉移病灶手術方式的選擇上補充指出：①轉移灶的手術切除應符合R0原則，切緣至少＞1 cm；②建議行肝轉移病灶手術切除時采用術中超聲檢查，有助于發現術前影像學檢查未能診斷的肝轉移病灶；③肝轉移病灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝容積≥50%（同時性肝轉移）或≥30%（異時性肝轉移）；④若是局限于左半或右半肝的較大肝轉移病灶且無肝硬變者，可行規則的半肝切除。但也有學者[26]提出，因術前化療相關脂肪性肝炎而損傷肝臟的患者術后殘肝應達到30%～60%，否則術后發生肝功能不全或肝功能衰竭的可能性增大。
2 預后評估
1999年Fong等[8]提出的臨床危險評分（clinical risk score，CRS）模型為臨床結直腸癌肝轉移患者預后評估提供了模板。該法簡易有效，被多個中心[28-29]廣泛采用，具體為：①原發病灶周圍淋巴結陽性；②肝轉移距原發病灶根治術＜1年；③肝內轉移灶數目＞1個；④最大轉移灶直徑＞5 cm；⑤CEA＞200μg/L。每項記1分，共5分，分值越大術后復發率越高，存活時間越短，5分患者的5年存活率不到10% [28-29]。隨后，Rees等[30]在CRS預測模型的基礎上將腫瘤生物學和切緣病理指標納入，提出了“Basingstoke預測指數”模型，具體包括3類共7個預測指標：①反映腫瘤負荷指標：肝內轉移灶數目＞3個、腫瘤直徑≥5 cm、CEA＞60μg/L、伴有肝外轉移灶；②反映腫瘤生物學指標：原發病灶淋巴結陽性、原發病灶低分化；③反映肝轉移病灶手術的指標：非R0切除（病理鏡下切緣陽性）。應用該模型對929例患者的研究[30]顯示，預測指數為0的患者5年存活率高達64%，而指數為7的患者僅為2%。故我們認為，對于初始能夠接受手術切除或通過轉化治療后適宜接受手術切除肝內轉移病灶的患者，應及時應用預后評估模型對其病情發展進行綜合評估，進一步指導患者術后的綜合治療，從而控制疾病快速進展，改善生存質量。
3 利用轉化治療提高手術切除率
轉化治療是針對初始不可切除但具有潛在可切除性的病例，目的是為了扭轉疾病狀態，促使這些病例轉化為可切除的一系列治療措施，通常包括術前化療、化療聯合靶向治療、肝動脈化療栓塞術、門靜脈栓塞、肝切除聯合局部消融、分期肝葉切除等[31-32]。采用轉化治療提高手術切除率的原理主要體現在3個方面：①縮小肝內轉移灶體積；②減少肝實質的損害；③增加功能性殘肝體積。
3.1 術前化療
術前化療對于提高手術切除率的效果已得到公認，因其并不增加手術的風險，而且能夠引起腫瘤組織纖維硬化，使腫瘤體積減小，減少腫瘤細胞脫落的幾率；同時對于病灶癌細胞及周圍組織浸潤的腫瘤細胞能夠起到一定的殺傷作用，減少在手術切除過程中腫瘤細胞的脫落、種植及轉移；對于局部的微轉移病灶，能夠起到清除作用，可減少術后發生復發、轉移的幾率，提高治療效果[33]。
術前化療能夠也可以引起腫瘤組織血管及淋巴管的減少，降低轉移的幾率[34-35]。評價術前化療療效的一個最重要的指標就是化療緩解率。高化療緩解率能增加手術切除幾率，使接受手術患者術后5年生存率明顯優于未切除者[11, 36-37]。Adam等[38]對1 104例患者采用奧沙利鉑＋亞葉酸鈣（LV）＋5-氟尿嘧啶（5-FU）（FOLFOX）方案行術前化療，使138例（12.5%）不可切除患者獲得了手術切除機會，隨訪5年總生存率達33%，與同期可直接切除患者5年生存率（48%）比較差異無統計學意義。美國中北部腫瘤治療組（NCCTG）的研究[39]認為，對最初診斷結直腸癌肝轉移無法手術者，FOLFOX方案可使60%的患者腫瘤縮小，40%的患者能夠接受手術。另外，Pozzo等[36]報道，伊立替康（CPT-11）＋5-FU＋LV（FOLFIRI）方案使32.5%最初無法切除的肝轉移病灶患者能夠進行肝切除手術。近年來又出現了奧沙利鉑＋卡培他濱（XELOX）和伊立替康＋卡培他濱（XELIRI）方案。對初始不可切除結直腸癌肝轉移病例，以上兩藥方案均顯示出較高的轉化率。Masi等[40]對初始不可切除的結直腸癌肝轉移病例采用奧沙利鉑＋FOLFIRI方案強化化療，其轉化率達到了19%。
目前越來越多的中心開始把術前化療作為可切除性結直腸癌肝轉移患者的治療常規。我國2013年結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南[27]指出，在原發灶無出血、梗阻或穿孔時可考慮應用新輔助治療，如全身化療，方案包括FOLFOX、FOLFIRI或卡培他濱＋奧沙利鉑（CapeOX）。但有一點臨床工作者不能忽視，雖然術前化療為部分結直腸癌肝轉移患者帶來利好因素，但化療藥物本身帶來的副作用卻不容忽視。部分研究[41]報道，術前化療易導致患者出現化療相關肝損害，包括肝竇阻塞、脂肪性肝炎等，反而增加術后早期死亡率。故以轉化為目的的術前化療，仍需考慮個體化原則，酌情實施，且療程不宜過長，以達到肝內轉移灶“可切除標準”即止，不可為求腫瘤反應率的最大化而任意延長化療時間，反而增加化療肝毒性等并發癥。控制術前化療在6個周期內，術后化療相關肝毒性導致的肝功能不全或衰竭發生率并無顯著增加[42]。
3.2 化療聯合靶向治療
近5年來，隨著化療藥物聯合靶向藥物的應用，初始不可切除的結直腸癌肝轉移的轉化率得到了大幅度的提高。據文獻[43]報道，以奧沙利鉑或伊立替康為基礎化療聯合生物靶向制劑的方案在所評估病例中可使腫瘤反應率達到60%，使化療的有效率達到更高的水平。Van Cutsem等[44]以西妥昔單抗＋FOLFIRI方案與單用FOLFIRI方案相比，可使肝轉移灶R0切除率提高達1倍以上，并顯著延長患者的無進展生存期。Folprecht等[45]把初始不可切除結直腸癌肝轉移病例隨機分為兩組，分別予以西妥昔單抗＋FOLFOX6或西妥昔單抗＋FOLFIRI方案進行化療，通過積極的轉化治療后，2組肝內轉移灶切除率分別達到了40%和38%，其中R0切除率分別達到了38%和30%，術后5年總體存活率達58%。同時，Ribero等[46]研究表明，術前靶向治療聯合化療，術后并不會增加肝葉切除并發癥和死亡率，不影響肝臟再生，他們認為其不僅提高了化療有效率，而且能保護肝臟免受化療藥物的損害。有研究[47-49]表明，抗表皮生長因子受體和抗血管內皮生長因子這兩類靶向藥物同時應用無生物協同效應，因此不建議多種靶向藥物聯合應用作為結直腸癌肝轉移的一線治療方案，術前療程建議2～3個月為宜。
值得強調的是，腫瘤在影像學上的“消失”并不等于病理上的緩解，仍需進一步手術切除。對結直腸癌肝轉移患者施行全部病灶切除后，病理檢查發現75%的標本仍有癌組織殘留[50]。術前化療等轉化治療手段可能會使部分患者出現影像學上的腫瘤消失而導致化療中斷甚至放棄進一步的手術切除，從而影響預后。因此，目前國內外文獻均主張避免過度轉化，在轉移灶“消失”前及時手術，嚴格把握以“可切除性”或“限定的化療周期”為目標的術前化療，并加強復查監測、及時外科評估（6～8周1次）尤為重要。
3.3 肝動脈化療栓塞術
肝動脈化療栓塞術是不能切除的原發性及轉移性肝癌的首選治療方法，對于提高患者的生活質量、延長生存期起到一定的作用。近年來，肝動脈化療栓塞術用于治療結直腸癌等腫瘤的肝轉移，取得了較好的療效[51]。Martin等[52]對27例不可切除的結直腸癌肝轉移患者行伊立替康＋可降解淀粉微球＋絲裂霉素C的肝動脈化療栓塞術后發現，血液CEA、CA19-9分別降低至54.2%和45.1%，其中9例患者病灶轉化為可切除，3年生存率為20%。其原理在于，與正常肝實質75%由門靜脈供血不同，肝臟轉移性腫瘤90%～100%的血供來源于肝動脈，隨著腫瘤體積的增大，動脈血供應得越多，大的腫瘤幾乎只被肝動脈的分支所供應。通過肝動脈化療栓塞術將大劑量的化療藥物直接灌注到腫瘤所在部位，減少了藥物在血液中與血漿蛋白結合的機會，提高腫瘤組織及周圍的藥物濃度，超選擇性碘油乳化栓塞，使碘化油隨血液進入治療的血管內聚集，并長期滯留在腫瘤組織內完全栓塞血管，造成腫瘤組織缺血壞死，同時使得高濃度化療藥物持久地作用于腫瘤細胞，從而達到更為強大的殺傷腫瘤細胞的作用，在大幅度提高病灶局部藥物濃度的同時，減少了肝外器官對藥物的吸收，降低了化療不良反應，并最終使得部分瘤體體積縮小，從而達到“可切除標準”[53-55]。
3.4 門靜脈栓塞
門靜脈栓塞源于臨床上觀察到的一種現象，當門靜脈的某一支被腫瘤侵犯形成癌栓后，對側肝臟即出現代償性肥大[56]。Makuuchi等[57]首次將門靜脈栓塞應用于臨床治療肝門部膽管癌，通過對病變側（栓塞側）肝葉門靜脈支的選擇性栓塞，引起該側肝葉萎縮，導致對側（保留側）肝葉代償增生，從而使殘余肝臟體積增大，手術安全性提高。由于右側肝臟體積較大，約占全肝臟體積的2/3，因此，臨床上常見經右門靜脈插管栓塞誘使肝臟左葉的代償增生，因為右側肝臟術后剩余部分體積一般＞30%。經過3～9周的再生，肝臟組織通過這種方法可使體積增大15%，并且該法安全、有效。Ribero等[58]和Kokudo等[59]報道，對于無肝硬變患者，門靜脈栓塞可使殘余肝臟體積增加9.2%～15.6%，且與肝動脈栓塞不同，門靜脈栓塞很少引發腹部不適，對肝功能干擾少，技術相關并發癥少見（5%～8%）。在部分結腸癌肝轉移患者中，出于病情或手術治療需要，有時需行擴大右半肝切除，或肝功能正常但殘余肝臟體積＜30%，或伴有肝硬變的殘余肝臟體積＜50%，術前應用門靜脈栓塞同樣可誘使殘余肝臟體積代償增生，提高手術切除率[60]。特別是近年來，隨著術前化療在結直腸癌肝轉移患者中的廣泛應用，術前患者多伴有化療相關的慢性肝臟功能損害，導致術后肝臟功能不全且風險明顯增加。Farges等[61]報道，對伴有慢性肝臟功能損害的患者，術前采用門靜脈栓塞可明顯減少肝切除術后并發癥的發生，提高了手術安全性。值得一提的是，盡管目前尚無有力證據顯示，但已有研究[59]報道，門靜脈栓塞誘發的對側肝葉增生可能會刺激肝內轉移灶的快速生長，在門靜脈栓塞的應用過程中應給予重視，且原本存在的癌栓可能通過門靜脈栓塞誘導建立的側支循環移位到其他區域或對側肝葉，即使在術前化療或門靜脈栓塞后，一些患者也可能不能通過一個簡單的肝臟切除術將轉移瘤完全切除。最近有文獻[62-63]報道，采取門靜脈栓塞與肝臟原位劈離相結合的方式，阻止交通支的形成，增加肝臟再生的體積和速度，達到提高轉化率和縮短手術間期的目的，此法值得臨床借鑒。
3.5 肝切除聯合局部消融
對于肝內直徑3 cm以下的腫瘤，局部消融治療可達到接近手術切除的效果，且對周圍肝臟組織損傷小，可保留更多的殘肝體積，術后并發癥減少及住院時間明顯縮短[64]。針對部分不可切除的結直腸癌肝轉移患者，尤其是個別腫瘤較小、散在分布或位于肝臟深部，完整切除需損失大量功能性肝臟體積時，可通過聯合局部消融與手術切除達到腫瘤根治的目的，改善患者的遠期存活。Rivoire等[65]報道采用冷凍消融技術聯合手術切除成功治療24例不可切除的結直腸癌肝轉移患者，術后平均存活時間39個月，1、3、4年存活率分別達到92%、50%和36%。Pawlik等[66]報道124例該類患者采用肝切除術切除主要肝內病灶，同時聯合術中射頻消融處理對側轉移灶的方法治療，3年存活率達43%。Abdalla等[67]進一步對418例結直腸癌肝轉移患者分組進行手術切除、射頻消融聯合手術切除、單純射頻消融和單純化療，結果顯示，對于可手術切除的患者，射頻消融聯合手術切除的遠期存活率顯著低于手術切除組（20%比58%），對于不可手術切除的患者，射頻消融聯合手術切除也可顯著改善遠期存活。但有學者[68]指出，在肝臟內＜3 cm的腫瘤區域，局部復發率隨著腫瘤體積的增大而升高。故單獨采用射頻消融尚不能完全替代手術，手術切除轉移病灶仍是首選，射頻消融可作為一種輔助手段主要用于部分手術風險大或不愿意接受手術治療的結直腸癌肝轉移患者中。
3.6 分期肝葉切除
除了門靜脈栓塞外，肝臟切除同樣可以使殘肝代償性增生，尤其當肝內轉移灶分布于左右肝葉時，有計劃地分步切除即二步法肝切除（two-stage hepatectomy）可以提高手術切除率，即先切除肝內部分腫瘤組織，間隔3～4周待剩余肝組織充分代償增生并估計殘肝體積足夠時再次手術切除剩余肝內腫瘤組織。但是早期研究[69]報道二步法肝切除的效果并不理想，其術后肝功能衰竭的發生率高達9%～15%。隨著手術技術的進步，Jaeck等[70]報道應用二步法肝切除成功治療不可切除的結直腸癌肝轉移患者，術后5年存活率達到54.4%，無一例出現手術相關死亡。目前二步法肝切除的具體手術方式可分兩種，即“先大后小”或“先小后大”，前者指先行腫瘤的大部分切除，即超過3個肝段范圍的腫瘤切除，待殘肝增生后再切除剩余腫瘤組織；后者指先切除小于3個肝段范圍的部分腫瘤組織，然后聯合術中非保留側門靜脈分支結扎或插管后門靜脈栓塞，使殘肝得到充分刺激并增生后再切除剩余腫瘤組織。研究[71]報道，首次切除后殘肝內腫瘤可因肝臟再生刺激而快速生長，因此部分學者認為“先大后小”的方法因切除了大部分腫瘤組織而有利于腫瘤的控制，且由于首次切除的肝臟量大，對殘肝再生刺激強，無需聯合門靜脈栓塞或門靜脈分支結扎術。但是Jaeck等[70]的研究顯示，在接受有計劃的二步法肝切除治療過程中，無論采用上述何種手術方式，仍有20%～30%的患者因為首次切除后腫瘤進展而無法完成第二次根治性手術切除。采用“先小后大”的方式可避免由于大部肝臟切除帶來的并發癥及死亡風險，因此目前多數學者更傾向于后者。另外，手術間期除聯合應用門靜脈栓塞外，輔助化療亦可有效增加第二次手術切除機會[36, 72]。
4 小結
隨著新的化療藥物及分子靶向治療的應用，肝臟外科及微創技術的進步，預后評分系統的完善，多學科的聯合，術前評估和轉化治療的實施，使更多的結直腸癌肝轉移患者獲得了手術切除病灶的機會，遠期存活率得到了進一步的改善。但仍有不少患者不能通過上述方法而顯著改善生存質量，目前仍有待更多更大規模的臨床隨機對照試驗進行驗證，以獲得更加科學有效的診療規范。