引用本文： 梁小波, 陶凱. 直腸癌新輔助治療后臨床完全緩解處理策略的爭議與困惑. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(11): 1338-1343. doi: 10.7507/1007-9424.20140323 復制
自新輔助化療概念[1]被提出以來，直腸癌新輔助治療經過了新輔助化療、新輔助放療、新輔助放化療的研究歷程，并證明新輔助放化療治療模式與其他治療方案相比能夠使進展期直腸癌獲得最大的術前療效，腫瘤直徑較治療前平均縮小53.1%，獲得降期的反應比例可達68%，提高保肛率38%，90%以上患者可獲R0切除，與手術后輔助治療相比降低了5年局部復發率（8.1%比16.5%，P＜0.05）[2-6]。更重要的是，部分患者獲得了臨床完全緩解（clinical complete response，cCR），綜合資料[7-9]顯示，獲得cCR的病例經手術后病理驗證只有10%～30%能夠達到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）。因此，在病理未明確之前對cCR患者如何處理是目前困擾廣大學者的一個主要難題，也是直腸癌新輔助治療中爭議最大的部分。
1 直腸癌新輔助放化療后cCR處理的困惑
1.1 新輔助治療結束后多久進行評估?
直腸癌新輔助治療后需要一定時間才能使療效達到最大化，這個時間稱為間隔期。給予間隔期的目的主要是：①腫瘤對放化療的反應有持續性，給予一定間隔期可使療效充分體現；②放化療所致的組織炎性水腫需要時間來消退以減少術后并發癥。不能無限期延長間隔期，其主要原因是消退不完全的腫瘤再次生長，對放化療不敏感的腫瘤細胞擴散或轉移。由于不論是放化療對直腸腫瘤細胞直接損傷和間接損傷的機制，還是腫瘤細胞修復再復制的機制和時間或是正常細胞受損修復時間均未明確，最佳間隔時間無法確定，因此，合理間隔期的確定是研究者需要面對的第一個難題。
新輔助放療主要分長療程（36～50 Gy）和短療程強化（25～30 Gy）兩種方案。長療程后，多數意見[10-12]主張評價間隔期為4～6周，認為這一間隔可給予腫瘤足夠的消退降期時間，放射區域纖維化尚未出現，腫瘤細胞尚未重新復制，正常受損組織細胞已基本修復。另一項關于間隔期的隨機對照研究Lyon R90-01 [11]結果顯示，入組的201例T2、T3直腸癌患者經長療程新輔助放療治療后間隔6～8周與2周相比，pCR率明顯提高（26%比10.3%，P=0.005），長期隨訪發現，毒副作用、局部復發率和生存率2組間差異無統計學意義。另有研究[13-16]顯示，6～8周甚至延長至14周后并未見明顯的腫瘤細胞再復制，有部分病例腸鏡隨訪8周后仍可見到腫瘤的消退。短療程強化后，早期主張間隔期為1周，認為短療程強化時間短，劑量相對小，短期內行根治手術可降低腫瘤復發率，且與未行新輔助治療的同期患者相比預后較好[17]。但也有研究[18-19]發現，短間隔期內療效不能充分體現，降期不明顯。一項關于短療程放療后不同間隔期的隨機對照研究[20]顯示，間隔7～10 d與4～5周相比，降期率為13%比44.2%（P=0.000 1），5年全身復發率為12.3%比2.8%（P=0.035）。
對放化療不敏感的病例而言，4～6周或更長間隔是否會致腫瘤生長甚至擴散？延長間隔期是否會使新輔助放療治療患者獲益？延長多久或者何時評估能夠避免對治療不敏感的腫瘤細胞擴散？放化療與腫瘤細胞的劑量-效應與時間-效應關系均尚未明確，仍需要進一步研究。
1.2 如何判斷cCR?
目前，用于評價新輔助放化療療效的方法主要有結腸鏡、二次病檢、MRI、經直腸超聲（endorectal ultrasound，ERUS）、PET-CT。cCR并無明確的納入標準，從字面定義應該是多點、多次病理檢查無腫瘤細胞殘留，結腸鏡、MRI、ERUS顯示腫物完全消失。但臨床發現，由于新輔助治療后腫瘤壞死、組織炎性水腫、纖維瘢痕愈合等因素的影響，能達到上述診斷標準的只占少數。目前診斷cCR的多數病例僅管多點、多次病理無腫瘤細胞殘留，而結腸鏡下仍可見殘留結節或潰瘍瘢痕，MRI顯示腸壁增厚甚至異常信號。由于上述因素的影響，治療前對TN分期和環周切緣（circumferential margin，CRM）陰性判斷的準確性MRI分別為80%～95% [21-23]和70.6% [24]，ERUS分別為75%～94% [25-26]和80% [27]，治療后MRI分別下降到52%～60% [28-29]和44% [30]，ERUS分別下降到40%～60% [31-32]和47% [31]，這直接導致二次分期過高或過低，是療效判斷與選擇處理措施的第一個難題。
在水腫、壞死物、瘢痕組織等與腫物殘留無法區分時是否均可診斷為cCR是目前困惑學者的第二個難題。雖然有關該方面的探索研究顯示，MRI彌散加權成像（DWI）-表觀彌散系數（ADC）值的升高和動態增強掃描晚期強化可幫助鑒別水腫與纖維瘢痕，使新輔助放化療治療后判斷病變T分期準確性提高到86.4%、N分期提高到81.8%、CRM提高到90% [24]，但還是無法準確判斷水腫或增生結締組織中是否有腫瘤細胞的殘留，這些值的改變與pCR并無顯著相關性（Z=-1.99，P=0.071）[33]。提示DWI-ADC值的升高和動態增強掃描晚期強化是否能夠協助診斷cCR還有待進一步研究。PET-CT是另一個被寄予厚望的檢查手段，希望能夠通過功能檢測區別水腫、瘢痕與腫瘤，以提高cCR診斷的準確性，但研究[34]顯示，PET-CT診斷的cCR與pCR符合率也只達到56.1%。理論上，cCR與pCR應該基本符合，但由于上述因素的影響和檢查方法分辨率的局限性，使目前診斷cCR的患者只有一部分能夠達到pCR。如何提高cCR與pCR診斷的符合率以及嚴格的cCR診斷標準尚不明確。
1.3 病理評價能否解決cCR的困惑?
在病理評價方面，腸鏡病理活檢的準確率只有21.4% [28]，這直接影響了對pCR的判斷以及對cCR處理策略的選擇。有學者[35]認為，既然無法判斷cCR是否達到pCR，那么可先將病灶處腸壁局部切除，然后將切除標本進行病理分期后再行決策。但臨床研究[36]發現，病理標本中一部分失去癌細胞正常結構或呈退行性改變過程的病例可見異形細胞腫脹，形態不規則，邊界不清，胞質內可見紅染顆粒或呈空泡狀，核染色質濃染固縮呈不規則團塊狀，結構不清晰，甚至出現核碎裂、核溶解及核消失，這一部分病例中的異形細胞可能給予一定時間后會修復、重新復制，也可能是間隔期不夠充分，是腫瘤細胞壞死、凋亡的過程階段。這些病例應該診斷腫物殘留還是pCR以及應該如何治療是臨床醫師需要面對的又一個難題。
目前用于評估腫瘤病理消退分級的標準主要有Mandard、Dworak、Wheeler分級。Mandard分級主要用于食管癌[37]。Dworak腫瘤消退分級（tumor regression grading，TRG）分為5級：TRG0級為腫瘤無消退，腫瘤細胞無變化；TRG1級為腫瘤輕微消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化但不超過腫瘤的25%；TRG2級為中度消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，纖維化占26%～50%；TRG3級為腫瘤消退良好，纖維化細胞長出腫瘤外，占50%以上；TRG4級為腫瘤完全消退，已經完全找不到腫瘤細胞，僅見纖維組織[38]。Wheeler直腸癌消退分級（rectal cancer regression grade，RCRG）分為3級：RCRG1級為腫瘤對放療反應好，腫瘤細胞被消滅或僅剩少量鏡下癌灶；RCRG2級為明顯的纖維化，但仍可見腫瘤存在；RCRG3級為腫瘤對放療反應差，可見大量的腫瘤細胞伴少量纖維化或無纖維化[39]。
現有的病理評價方法均有一些不足，因為無法對全部標本進行病理檢測，就要求病理取材人員有豐富的臨床經驗，否則有取材范圍不夠和非病變區取材的可能。Dworak腫瘤消退分級實際操作難度大，Wheeler直腸癌消退分級又較空泛，對具體病例的指導意義尚不明確，也存在分期不明的可能。能否有更好的分級方法能有效地指導新輔助放化療后進一步治療，是目前病理醫生亟待解決的問題。
2 直腸癌新輔助放化療后cCR處理策略的爭議
2.1 全直腸系膜切除（TME）與非TME
由于擔心有腫瘤細胞殘留，對cCR患者行手術治療仍是目前的主流觀點。持手術觀點的一部分學者認為，由于新輔助放化療后直腸局部組織水腫、瘢痕的影響以及現有檢查方法的準確性所限，cCR患者有腸壁癌細胞殘留和陽性淋巴結遺漏可能，仍有一定的復發率[40]，且雖然復發后可采取補救手術但復發后根治率低、預后差[41]，甚至有研究顯示，非pCR患者局部切除后復發率可達16% [42]，即使直腸壁pCR可通過局部切除證實，但要證實淋巴結有無轉移仍需行TME手術。在未能確切直腸癌新輔助治療療效之前，采取縮小手術范圍或者不手術帶有一定的盲目性，有一定的風險，建議新輔助放化療治療后無論分期如何均應進行TME手術。
另一部分持非手術觀點的學者認為，新輔助治療后行TME手術的并發癥及死亡率較高，吻合口漏的發生率達12% [4, 43]，手術期間的死亡率可達2%～3%，且發生吻合口漏而未采取臨時改道措施的患者死亡率更高達13% [44-45]，臨時造口又會帶來造口縮窄等一系列并發癥；且研究顯示，淋巴結的降期和消失與直腸壁腫瘤消退程度成正相關[46-47]，達治療后病理分期（yp）T0期、ypN0病例比例也較高，所以這些學者認為，對cCR患者行局部切除或非手術治療可以避免TME帶來的風險和身體創傷以及經濟負擔。
2.2 局部切除是否可行?
持局部切除觀點的研究者認為，cCR有pCR和非pCR兩種可能，非pCR中以T2-3N0M0患者居多，局部切除既可避免TME的缺點，又可防止腫瘤細胞殘留引起的復發，而且能提高保肛率。韓國的一項多中心回顧性研究[48]結果顯示，40例經新輔助放化療治療后降期為cT2-3N0M0的患者經局部切除術后38個月的隨訪期內有3例（7.5%）死亡，4例（10%）局部復發，1例（2.5%）遠處轉移，3年無病存活率為85.9%。另有260例前瞻性隨機對照研究[42]顯示，ypT2N0患者局部切除和T2N0患者腹腔鏡TME根治后的復發率和生存率相似；ypT3N0局部切除和根治術后5年存活率和復發率分別為86%比81%、6%比8%；對于T2-3N+經新輔助放化療治療達pCR的病例局部切除后復發率為4%，遠處轉移率為4%。另有多項研究也表明，pCR患者經局部切除和TME治療后復發率、5年存活率相當[49]，5年生存率為86.96%～99% [50]。說明新輔助放化療后即使有腫瘤細胞殘留、分期為cT2-3N0的患者行局部切除手術似乎仍是安全、有效的，尤其對于pCR患者而言更有意義。
支持非手術的學者[51]認為，局部切除手術對于cCR的研究尚處于探索階段，關于切除適應證、切除范圍、如何切除等重要原則問題均未明確。雖然局部切除后病理證實有癌細胞殘留者可補行TME，但在臨床實際治療中因為有局部切除研究數據的支持，補行TME者只有很少一部分患者，加之病理對退化癌細胞活性無法判斷等因素，行局部切除仍有腫瘤術中擴散和因切除范圍不夠所致癌細胞殘留可能。這部分學者建議對于cCR患者可行補充強化治療或觀察隨訪，有復發跡象者行TME手術。
2.3 補充放化療是否可作為cCR非手術治療的理想選擇?
因為新輔助放化療均未達到根治劑量，新輔助放化療治療后獲得cCR的患者是否可行補充放化療一直也存在較大爭議。有研究顯示，經新輔助放化療后得到病理降期的患者較對新輔助放化療治療反應差的患者術后復發率低[52]，且能夠提高5年疾病相關生存率（92%比70%，P=0.02）和無病生存率（81%比65%，P=0.038）[53]。法國一項入組63例T2-3N0-1期直腸癌患者的研究[54]顯示，給予總放療劑量80 Gy后，5年生存期T2期為43%，T3期為53%。相關類似研究[55-57]也證實，早期直腸癌單獨行放療后5年生存率可達50%～90%。以此為理論依據，一部分持非手術治療的學者認為，對cCR患者甚至治療后臨床分期（yc）T2-3N0期且要求保肛的低位直腸癌患者可行補充強化治療，但具體給予多大放療劑量、與化療如何配合、治療周期多長等問題尚無權威研究結果。另有學者[56]認為，放化療與腫瘤劑量-效應、時間-效應關系并未明確，補充強化放療和化療方案如何制定并無理論依據，臨床也缺乏此方面的權威性研究，補充放化療治療帶有一定盲目性，建議經過嚴格篩選的患者可觀察隨訪。
2.4 觀察隨訪是否可行？
建議觀察隨訪觀點的學者認為，新輔助治療后經過4～8周的間隔期后重新治療與之前治療的療效延續性如何尚無確切的研究結論，具體補充放化療劑量還無定論，且對于cCR患者而言，有一部分患者無明顯腫瘤病灶，如何確定放療或化療劑量并無明確方案，因此他們建議，若條件許可，能夠嚴格按期隨訪的cCR患者可以密切觀察隨訪，若有復發則行TME根治手術。其中最具代表性的是Habr-Gama等[51]的研究，他收集了1991～2002年期間265例接受新輔助放化療的局部晚期直腸癌患者的資料，對71例cCR患者進行了觀察隨訪，結果發現，有腫瘤殘留的患者與pCR的患者相比，5年生存率和無瘤生存率分別為88%比100%、83%比92%；有5例復發，復發后經手術治療后，生存期與直接手術組比較差異無統計學意義。2005年后Habr-Gama等[58-59]的補充研究證明了之前的結果。
但持懷疑觀點的學者[41]仍舊認為，受目前評價新輔助放化療治療后檢查方法準確性的限制，cCR納入標準尚未明確，對所有考慮cCR的患者建議觀察隨訪帶有一定盲目性，需謹慎對待。
總之，有關新輔助治療后cCR處理策略有很多問題未解決，爭議也將繼續存在。從分子生物學水平篩選對新輔助治療敏感患者以及判斷療效、闡明放化療與腫瘤細胞的劑量-效應和時間-效應關系、檢查方法硬件和軟件的改進有可能從根本上釋疑解惑。大范圍、多樣本、多中心研究的開展將有望從各個層面明確各種治療方案的長期療效，以期能夠制定新輔助治療后關于cCR患者的標準治療方案。
自新輔助化療概念[1]被提出以來，直腸癌新輔助治療經過了新輔助化療、新輔助放療、新輔助放化療的研究歷程，并證明新輔助放化療治療模式與其他治療方案相比能夠使進展期直腸癌獲得最大的術前療效，腫瘤直徑較治療前平均縮小53.1%，獲得降期的反應比例可達68%，提高保肛率38%，90%以上患者可獲R0切除，與手術后輔助治療相比降低了5年局部復發率（8.1%比16.5%，P＜0.05）[2-6]。更重要的是，部分患者獲得了臨床完全緩解（clinical complete response，cCR），綜合資料[7-9]顯示，獲得cCR的病例經手術后病理驗證只有10%～30%能夠達到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）。因此，在病理未明確之前對cCR患者如何處理是目前困擾廣大學者的一個主要難題，也是直腸癌新輔助治療中爭議最大的部分。
1 直腸癌新輔助放化療后cCR處理的困惑
1.1 新輔助治療結束后多久進行評估?
直腸癌新輔助治療后需要一定時間才能使療效達到最大化，這個時間稱為間隔期。給予間隔期的目的主要是：①腫瘤對放化療的反應有持續性，給予一定間隔期可使療效充分體現；②放化療所致的組織炎性水腫需要時間來消退以減少術后并發癥。不能無限期延長間隔期，其主要原因是消退不完全的腫瘤再次生長，對放化療不敏感的腫瘤細胞擴散或轉移。由于不論是放化療對直腸腫瘤細胞直接損傷和間接損傷的機制，還是腫瘤細胞修復再復制的機制和時間或是正常細胞受損修復時間均未明確，最佳間隔時間無法確定，因此，合理間隔期的確定是研究者需要面對的第一個難題。
新輔助放療主要分長療程（36～50 Gy）和短療程強化（25～30 Gy）兩種方案。長療程后，多數意見[10-12]主張評價間隔期為4～6周，認為這一間隔可給予腫瘤足夠的消退降期時間，放射區域纖維化尚未出現，腫瘤細胞尚未重新復制，正常受損組織細胞已基本修復。另一項關于間隔期的隨機對照研究Lyon R90-01 [11]結果顯示，入組的201例T2、T3直腸癌患者經長療程新輔助放療治療后間隔6～8周與2周相比，pCR率明顯提高（26%比10.3%，P=0.005），長期隨訪發現，毒副作用、局部復發率和生存率2組間差異無統計學意義。另有研究[13-16]顯示，6～8周甚至延長至14周后并未見明顯的腫瘤細胞再復制，有部分病例腸鏡隨訪8周后仍可見到腫瘤的消退。短療程強化后，早期主張間隔期為1周，認為短療程強化時間短，劑量相對小，短期內行根治手術可降低腫瘤復發率，且與未行新輔助治療的同期患者相比預后較好[17]。但也有研究[18-19]發現，短間隔期內療效不能充分體現，降期不明顯。一項關于短療程放療后不同間隔期的隨機對照研究[20]顯示，間隔7～10 d與4～5周相比，降期率為13%比44.2%（P=0.000 1），5年全身復發率為12.3%比2.8%（P=0.035）。
對放化療不敏感的病例而言，4～6周或更長間隔是否會致腫瘤生長甚至擴散？延長間隔期是否會使新輔助放療治療患者獲益？延長多久或者何時評估能夠避免對治療不敏感的腫瘤細胞擴散？放化療與腫瘤細胞的劑量-效應與時間-效應關系均尚未明確，仍需要進一步研究。
1.2 如何判斷cCR?
目前，用于評價新輔助放化療療效的方法主要有結腸鏡、二次病檢、MRI、經直腸超聲（endorectal ultrasound，ERUS）、PET-CT。cCR并無明確的納入標準，從字面定義應該是多點、多次病理檢查無腫瘤細胞殘留，結腸鏡、MRI、ERUS顯示腫物完全消失。但臨床發現，由于新輔助治療后腫瘤壞死、組織炎性水腫、纖維瘢痕愈合等因素的影響，能達到上述診斷標準的只占少數。目前診斷cCR的多數病例僅管多點、多次病理無腫瘤細胞殘留，而結腸鏡下仍可見殘留結節或潰瘍瘢痕，MRI顯示腸壁增厚甚至異常信號。由于上述因素的影響，治療前對TN分期和環周切緣（circumferential margin，CRM）陰性判斷的準確性MRI分別為80%～95% [21-23]和70.6% [24]，ERUS分別為75%～94% [25-26]和80% [27]，治療后MRI分別下降到52%～60% [28-29]和44% [30]，ERUS分別下降到40%～60% [31-32]和47% [31]，這直接導致二次分期過高或過低，是療效判斷與選擇處理措施的第一個難題。
在水腫、壞死物、瘢痕組織等與腫物殘留無法區分時是否均可診斷為cCR是目前困惑學者的第二個難題。雖然有關該方面的探索研究顯示，MRI彌散加權成像（DWI）-表觀彌散系數（ADC）值的升高和動態增強掃描晚期強化可幫助鑒別水腫與纖維瘢痕，使新輔助放化療治療后判斷病變T分期準確性提高到86.4%、N分期提高到81.8%、CRM提高到90% [24]，但還是無法準確判斷水腫或增生結締組織中是否有腫瘤細胞的殘留，這些值的改變與pCR并無顯著相關性（Z=-1.99，P=0.071）[33]。提示DWI-ADC值的升高和動態增強掃描晚期強化是否能夠協助診斷cCR還有待進一步研究。PET-CT是另一個被寄予厚望的檢查手段，希望能夠通過功能檢測區別水腫、瘢痕與腫瘤，以提高cCR診斷的準確性，但研究[34]顯示，PET-CT診斷的cCR與pCR符合率也只達到56.1%。理論上，cCR與pCR應該基本符合，但由于上述因素的影響和檢查方法分辨率的局限性，使目前診斷cCR的患者只有一部分能夠達到pCR。如何提高cCR與pCR診斷的符合率以及嚴格的cCR診斷標準尚不明確。
1.3 病理評價能否解決cCR的困惑?
在病理評價方面，腸鏡病理活檢的準確率只有21.4% [28]，這直接影響了對pCR的判斷以及對cCR處理策略的選擇。有學者[35]認為，既然無法判斷cCR是否達到pCR，那么可先將病灶處腸壁局部切除，然后將切除標本進行病理分期后再行決策。但臨床研究[36]發現，病理標本中一部分失去癌細胞正常結構或呈退行性改變過程的病例可見異形細胞腫脹，形態不規則，邊界不清，胞質內可見紅染顆粒或呈空泡狀，核染色質濃染固縮呈不規則團塊狀，結構不清晰，甚至出現核碎裂、核溶解及核消失，這一部分病例中的異形細胞可能給予一定時間后會修復、重新復制，也可能是間隔期不夠充分，是腫瘤細胞壞死、凋亡的過程階段。這些病例應該診斷腫物殘留還是pCR以及應該如何治療是臨床醫師需要面對的又一個難題。
目前用于評估腫瘤病理消退分級的標準主要有Mandard、Dworak、Wheeler分級。Mandard分級主要用于食管癌[37]。Dworak腫瘤消退分級（tumor regression grading，TRG）分為5級：TRG0級為腫瘤無消退，腫瘤細胞無變化；TRG1級為腫瘤輕微消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化但不超過腫瘤的25%；TRG2級為中度消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，纖維化占26%～50%；TRG3級為腫瘤消退良好，纖維化細胞長出腫瘤外，占50%以上；TRG4級為腫瘤完全消退，已經完全找不到腫瘤細胞，僅見纖維組織[38]。Wheeler直腸癌消退分級（rectal cancer regression grade，RCRG）分為3級：RCRG1級為腫瘤對放療反應好，腫瘤細胞被消滅或僅剩少量鏡下癌灶；RCRG2級為明顯的纖維化，但仍可見腫瘤存在；RCRG3級為腫瘤對放療反應差，可見大量的腫瘤細胞伴少量纖維化或無纖維化[39]。
現有的病理評價方法均有一些不足，因為無法對全部標本進行病理檢測，就要求病理取材人員有豐富的臨床經驗，否則有取材范圍不夠和非病變區取材的可能。Dworak腫瘤消退分級實際操作難度大，Wheeler直腸癌消退分級又較空泛，對具體病例的指導意義尚不明確，也存在分期不明的可能。能否有更好的分級方法能有效地指導新輔助放化療后進一步治療，是目前病理醫生亟待解決的問題。
2 直腸癌新輔助放化療后cCR處理策略的爭議
2.1 全直腸系膜切除（TME）與非TME
由于擔心有腫瘤細胞殘留，對cCR患者行手術治療仍是目前的主流觀點。持手術觀點的一部分學者認為，由于新輔助放化療后直腸局部組織水腫、瘢痕的影響以及現有檢查方法的準確性所限，cCR患者有腸壁癌細胞殘留和陽性淋巴結遺漏可能，仍有一定的復發率[40]，且雖然復發后可采取補救手術但復發后根治率低、預后差[41]，甚至有研究顯示，非pCR患者局部切除后復發率可達16% [42]，即使直腸壁pCR可通過局部切除證實，但要證實淋巴結有無轉移仍需行TME手術。在未能確切直腸癌新輔助治療療效之前，采取縮小手術范圍或者不手術帶有一定的盲目性，有一定的風險，建議新輔助放化療治療后無論分期如何均應進行TME手術。
另一部分持非手術觀點的學者認為，新輔助治療后行TME手術的并發癥及死亡率較高，吻合口漏的發生率達12% [4, 43]，手術期間的死亡率可達2%～3%，且發生吻合口漏而未采取臨時改道措施的患者死亡率更高達13% [44-45]，臨時造口又會帶來造口縮窄等一系列并發癥；且研究顯示，淋巴結的降期和消失與直腸壁腫瘤消退程度成正相關[46-47]，達治療后病理分期（yp）T0期、ypN0病例比例也較高，所以這些學者認為，對cCR患者行局部切除或非手術治療可以避免TME帶來的風險和身體創傷以及經濟負擔。
2.2 局部切除是否可行?
持局部切除觀點的研究者認為，cCR有pCR和非pCR兩種可能，非pCR中以T2-3N0M0患者居多，局部切除既可避免TME的缺點，又可防止腫瘤細胞殘留引起的復發，而且能提高保肛率。韓國的一項多中心回顧性研究[48]結果顯示，40例經新輔助放化療治療后降期為cT2-3N0M0的患者經局部切除術后38個月的隨訪期內有3例（7.5%）死亡，4例（10%）局部復發，1例（2.5%）遠處轉移，3年無病存活率為85.9%。另有260例前瞻性隨機對照研究[42]顯示，ypT2N0患者局部切除和T2N0患者腹腔鏡TME根治后的復發率和生存率相似；ypT3N0局部切除和根治術后5年存活率和復發率分別為86%比81%、6%比8%；對于T2-3N+經新輔助放化療治療達pCR的病例局部切除后復發率為4%，遠處轉移率為4%。另有多項研究也表明，pCR患者經局部切除和TME治療后復發率、5年存活率相當[49]，5年生存率為86.96%～99% [50]。說明新輔助放化療后即使有腫瘤細胞殘留、分期為cT2-3N0的患者行局部切除手術似乎仍是安全、有效的，尤其對于pCR患者而言更有意義。
支持非手術的學者[51]認為，局部切除手術對于cCR的研究尚處于探索階段，關于切除適應證、切除范圍、如何切除等重要原則問題均未明確。雖然局部切除后病理證實有癌細胞殘留者可補行TME，但在臨床實際治療中因為有局部切除研究數據的支持，補行TME者只有很少一部分患者，加之病理對退化癌細胞活性無法判斷等因素，行局部切除仍有腫瘤術中擴散和因切除范圍不夠所致癌細胞殘留可能。這部分學者建議對于cCR患者可行補充強化治療或觀察隨訪，有復發跡象者行TME手術。
2.3 補充放化療是否可作為cCR非手術治療的理想選擇?
因為新輔助放化療均未達到根治劑量，新輔助放化療治療后獲得cCR的患者是否可行補充放化療一直也存在較大爭議。有研究顯示，經新輔助放化療后得到病理降期的患者較對新輔助放化療治療反應差的患者術后復發率低[52]，且能夠提高5年疾病相關生存率（92%比70%，P=0.02）和無病生存率（81%比65%，P=0.038）[53]。法國一項入組63例T2-3N0-1期直腸癌患者的研究[54]顯示，給予總放療劑量80 Gy后，5年生存期T2期為43%，T3期為53%。相關類似研究[55-57]也證實，早期直腸癌單獨行放療后5年生存率可達50%～90%。以此為理論依據，一部分持非手術治療的學者認為，對cCR患者甚至治療后臨床分期（yc）T2-3N0期且要求保肛的低位直腸癌患者可行補充強化治療，但具體給予多大放療劑量、與化療如何配合、治療周期多長等問題尚無權威研究結果。另有學者[56]認為，放化療與腫瘤劑量-效應、時間-效應關系并未明確，補充強化放療和化療方案如何制定并無理論依據，臨床也缺乏此方面的權威性研究，補充放化療治療帶有一定盲目性，建議經過嚴格篩選的患者可觀察隨訪。
2.4 觀察隨訪是否可行？
建議觀察隨訪觀點的學者認為，新輔助治療后經過4～8周的間隔期后重新治療與之前治療的療效延續性如何尚無確切的研究結論，具體補充放化療劑量還無定論，且對于cCR患者而言，有一部分患者無明顯腫瘤病灶，如何確定放療或化療劑量并無明確方案，因此他們建議，若條件許可，能夠嚴格按期隨訪的cCR患者可以密切觀察隨訪，若有復發則行TME根治手術。其中最具代表性的是Habr-Gama等[51]的研究，他收集了1991～2002年期間265例接受新輔助放化療的局部晚期直腸癌患者的資料，對71例cCR患者進行了觀察隨訪，結果發現，有腫瘤殘留的患者與pCR的患者相比，5年生存率和無瘤生存率分別為88%比100%、83%比92%；有5例復發，復發后經手術治療后，生存期與直接手術組比較差異無統計學意義。2005年后Habr-Gama等[58-59]的補充研究證明了之前的結果。
但持懷疑觀點的學者[41]仍舊認為，受目前評價新輔助放化療治療后檢查方法準確性的限制，cCR納入標準尚未明確，對所有考慮cCR的患者建議觀察隨訪帶有一定盲目性，需謹慎對待。
總之，有關新輔助治療后cCR處理策略有很多問題未解決，爭議也將繼續存在。從分子生物學水平篩選對新輔助治療敏感患者以及判斷療效、闡明放化療與腫瘤細胞的劑量-效應和時間-效應關系、檢查方法硬件和軟件的改進有可能從根本上釋疑解惑。大范圍、多樣本、多中心研究的開展將有望從各個層面明確各種治療方案的長期療效，以期能夠制定新輔助治療后關于cCR患者的標準治療方案。