引用本文： 弋鵬圣, 張鳴, 徐明清. 索拉菲尼治療晚期肝癌的療效與安全性評價. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(10): 1268-1276. doi: 10.7507/1007-9424.20140303 復制
肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發病率及死亡率居高不下。手術切除、射頻消融、無水乙醇注射、肝移植等治療措施對早期肝癌有較好療效。但大多數晚期肝癌患者并不適合根治性切除和肝移植。晚期肝癌進展快，生存期短，已成為困擾臨床工作者的重大難題。經肝動脈栓塞化療（TACE）在一定程度上對晚期肝癌起到緩解作用，但TACE術后腫瘤復發和進展率很高，效果不盡人意[1-5]。故系統性抗腫瘤藥物的研發成為了治療晚期肝癌的又一希望。索拉菲尼（sorafenib）是美國FDA批準的第一個用于肝癌系統性治療的一線藥物，是一種口服的靶向治療藥物，能抑制RAF-1絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，以及血管內皮生長因子（VEGF）受體介導的酪氨酸激酶活性[6]。該藥既能通過RAF介導的傳導通路抑制腫瘤細胞增殖，又可經VEGF受體抑制腫瘤組織新生血管形成，從而達到抗腫瘤的目的[7-10]。
國內外系統評價[11-15]已證實索拉菲尼能延長晚期肝癌患者的生存期，并延緩腫瘤進展時間。安全性評價[16-19]顯示，索拉菲尼治療會帶來手足皮膚反應、脫屑、皮疹、腹瀉、高血壓等不良反應。但尚無國內文獻對上述證據進行質量分級和證據強度推薦。筆者擬在索拉菲尼治療晚期肝癌的系統評價基礎上行結局指標證據質量分級，以更好指導臨床實踐。
1 資料和方法
1.1 文獻檢索策略
在Pubmed、Embase、Science Citation Index及Cochrane 4個數據庫中進行自由檢索，檢索詞為：“sorafenib”和“advanced hepatocellular carcinoma”，語言限制為英語，無發表時間限制。
1.2 研究入選標準
在人體進行的Ⅱ或Ⅲ期研究型臨床試驗。①研究對象：經病理學檢查確診的晚期肝癌患者（晚期肝癌定義為不能接受手術或局部治療，或手術及局部治療后復發進展者），美國東部腫瘤協作組體力狀態評分[20]為0～2分，肝功能為Child A或B級，腎功能及造血功能良好。②干預措施：實驗組接受索拉菲尼治療或索拉菲尼聯合其他治療，對照組為安慰劑或安慰劑聯合實驗組同一其他治療。
1.3 排除標準
凡系回顧性研究、Ⅰ期臨床試驗、動物實驗、不能提供完整研究數據、研究方案報告、患者曾接受系統性抗癌治療、肝腎功能和造血功能嚴重障礙、非索拉菲尼治療者均未納入。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
Figure1.
Flow chat of study election
1.4 納入研究的質量評價
由兩位研究者獨立進行納入研究的質量評價，依據Cochrane系統評價手冊5.0版（Cochrane Handbook for Systematic Review of Intervention）進行文獻質量評價。如遇爭議之處則向第三位研究者商議解決（表 1）。
表1
文獻質量評價
Table1.
Quality assessment of included studies
1.5 數據提取
兩位研究者根據設計好的資料提取表獨立進行資料提取。提取的內容為各研究的基本特征，包括納入受試者數目、籍貫、實驗組及對照組患者平均年齡、男女比例、患者入組標準、干預措施、主要研究結局指標等。
1.6 統計學方法
凡納入非隨機對照試驗分析的療效評價指標均采用亞組分析并進行討論，關鍵結局指標采用GRADE評分系統[21]進行證據質量評價。關鍵結局指標為生存期（OS）和腫瘤進展時間（TTP）；重要結局指標為疾病控制率（DCR）、部分緩解率（PR）及病情穩定率（SD）。生存資料如TTP和OS采用風險比（HR）作為效應量進行合并，二分類資料如DCR、PR和SD則采用優勢比（OR）作為效應量進行分析，各效應量均以95%置信區間（95% CI）表示。安全性評價采用相對危險度（RR）進行評價，各效應量均以95% CI表示。各指標合并前先分析納入研究的異質性，如不存在異質性（I2<50%，P > 0.1）則采用固定效應模型分析，如存在異質性（I2>50%，P < 0.1）則采用隨機效應模型合并。檢驗水準α=0.05。所有統計學分析采用REVMAN 5.2統計軟件。證據質量分級，等級推薦采用GRADE3.6版。
2 結果
2.1 納入研究的一般情況
初檢得到2 214篇文獻，閱讀標題后排除明顯不符合納入標準的文獻1 718篇；進一步閱讀摘要，納入48篇可疑研究；進一步查找閱讀全文后納入5篇研究[22-26]，其中4篇為RCT [22-25]，1篇為前瞻性非隨機對照臨床試驗[26]，共計1 686例患者。納入研究的一般情況見表 2。
表2
納入研究的一般資料
Table2.
Characteristics of enrolled studies
2.2 療效分析
2.2.1 中位生存期分析結果
5項研究均報道了中位生存期，研究間無明顯異質性（I2=35%，P > 0.1）。合并后顯示索拉菲尼治療可以提高晚期肝癌患者的中位生存期（HR=0.69，95% CI為0.57～0.83，P < 0.001），可以減少晚期肝癌患者31%的死亡風險（圖 2A）。4篇RCT進行亞組分析后發現，索拉菲尼可以減少晚期肝癌患者死亡風險（HR=0.70，95% CI為0.60～0.82，P < 0.01；I2=47%，P > 0.1），見圖 2B。
圖2
生存期Meta分析結果。2A：5篇文獻分析結果；2B：4篇RCT文獻分析結果
Figure2.
Meta-analysis of overall survival. 2A:Analysis results of 5 articles; 2B:Analysis results of 4 RCT document
2.2.2 腫瘤進展時間分析結果
5項研究均報告了腫瘤進展時間，合并后顯示索拉菲尼可以延長晚期肝癌患者腫瘤進展時間（HR=0.64，95% CI為0.51～0.78，P > 0.001），5項研究在這一結局指標上存在較大異質性（I2=58%，P < 0.1），故采用隨機效應模型進行合并。結果提示索拉菲尼可以減少36%的晚期肝癌患者腫瘤進展風險（圖 3A）。4篇RCT的亞組分析結果也提示索拉菲尼可以降低晚期肝癌患者腫瘤進展風險（HR=0.64，95%CI為0.49～0.83，P < 0.01；I2=67%，P < 0.1），見圖 3B。
圖3
腫瘤進展時間Meta分析結果。3A：5篇文獻分析結果；3B：4篇RCT文獻分析結果
Figure3.
Meta-analysis of time to progression. 2A:Analysis results of 5 articles; 2B:Analysis results of 4 RCT document
2.2.3 疾病控制率分析結果
5項研究中2項[22-23]提及了這一指標，合并后可以得出索拉菲尼能夠提高晚期肝癌患者的疾病控制率（OR=3.9，95% CI為2.87～5.32，P < 0.001；I2=0），見圖 4。
圖4
疾病控制率Meta分析結果
Figure4.
Meta-analysis of disease control rate
2.2.4 腫瘤反應分析結果
5項研究中有3項[22-23, 26]提及了PR，納入研究間無明顯異質性（I2=0），故采用固定效應模型分析，結果顯示索拉菲尼可以提高晚期肝癌患者的PR（OR=2.58，95% CI為1.13～5.89，P=0.02），見圖 5A；2篇RCT [22-23]亞組分析尚不能認為索拉菲尼可以提高晚期肝癌患者的PR（OR=2.21，95% CI為0.69～7.13，P > 0.05）。3項研究[22-23, 26]提及了SD，納入研究間存在較大異質性（I2=72%，P < 0.1），故采用隨機效應模型合并后發現，索拉菲尼可提高晚期肝癌的SD（OR=1.75，95% CI為1.03～2.99，P=0.04），見圖 5B；2篇RC [22-23]亞組分析結果則不能得出索拉菲尼治療提高晚癌患者SD的結論（OR=1.86，95% CI為0.74～4.66，P > 0.05）。
圖5
腫瘤反應Meta分析結果。5A：3篇文獻分析結果；5B：2篇RCT文獻分析結果
Figure5.
Meta-analysis of tumor response. 5A:Analysis results of 3 articles; 5B:Analysis results of 2 RCT document
2.3 證據質量分級及推薦
本研究有2個關鍵結局，分別為OS和TTP；另有3個重要結局，分別為DCR、PR和SD。最新版GRADE評價系統[27]證據質量分級見表 3。
表3
GRADE證據質量評價
Table3.
GRADE evidence profile
2.4 不良反應分析結果
索拉菲尼治療帶來的不良反應各研究報道不一，均根據國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統[28]評級。通常認為3/4級嚴重不良反應跟索拉菲尼的治療密切相關，本研究只納入3/4級嚴重不良反應進行分析。索拉菲尼帶來的常見嚴重不良反應有手足皮膚反應、脫發、皮疹、腹瀉、高血壓等。有4項研究[22-23, 25-26]報道了手足皮膚反應，研究間有較大異質性（I2=49%，P=0.12），因而采用隨機效應模型合并，結果顯示索拉菲尼治療能明顯增加手足皮膚不良反應的發生風險（RR=18.08，95% CI為3.55～92.07，P < 0.05），見圖 6。3項研究[22-23, 25]提及了脫發/皮疹，檢驗后研究間同質性較好（I2=0，P > 0.1），采用固定效應模型分析，證實索拉菲尼治療能明顯增加脫發/皮疹的發生風險（RR=8.42，95% CI為1.68～42.19，P < 0.05），見圖 7。4篇文獻[22-23, 25-26]報道了高血壓的相關數據，研究間無明顯異質性（I2=39%，P > 0.1），采用固定效應模型分析后發現，索拉菲尼治療組高血壓的發生風險明顯高于對照組（RR=7.40，95% CI為3.17～17.28，P < 0.05），見圖 8。5篇文章均報道了腹瀉的發生率，研究間無明顯異質性（I2=22%，P > 0.1），采用固定效應模型合并后發現，索拉菲尼治療組腹瀉的發生風險明顯高于對照組（RR=4.32，95% CI為2.38～7.84，P < 0.05），見圖 9。其他嚴重不良反應如乏力、厭食、惡心等也有文獻報道，合并后總效應值Z分別為0.67、0.02和0.22，P值分別為0.50、0.98和0.83，尚不能認為索拉菲尼治療能增加上述不良事件的發生風險。
圖6
手足皮膚反應Meta分析結果
Figure6.
Meta-analysis of hand-foot skin reaction
圖7
脫發/皮疹Meta分析結果
Figure7.
Meta-analysis of rash/desquamation
圖8
高血壓Meta分析結果
Figure8.
Meta-analysis of hypertension
圖9
腹瀉Meta分析結果
Figure9.
Meta-analysis of diarrhea
3 討論
肝細胞肝癌在我國人群疾病負擔中扮演重要角色，早期肝癌仍以手術切除為第一推薦治療，然而大多數患者就診時已經失去了手術切除的機會，因而不可手術切除及遠處轉移的晚期肝癌治療成為了一大難題。索拉菲尼的出現是分子靶向藥物治療肝癌的重大突破，它通過抑制RAF以及VEGF受體通路，以達到抑制腫瘤細胞增生和腫瘤血管發生，從而發揮抗癌作用。
從索拉菲尼治療晚期肝癌的療效分析來看，索拉菲尼可以延長晚期肝癌患者的OS，降低死亡風險（HR=0.69），只納入RCT的亞組分析也可得出同樣的結論（HR=0.70）。5篇研究在這一指標上不存在明顯異質性（I2=35%，P > 0.1），可見納入的非隨機對照實驗對生存期這一結局指標無明顯影響，整體合并結論較為可靠。GRADE系統評價后為中級證據，提示效應估計值很可能接近真實值。我們有理由相信，索拉菲尼在一定程度上能延長晚期肝癌患者的OS。就另一個關鍵結局指標TTP來看，本研究納入的5篇研究間存在明顯異質性（I2=58%，P < 0.1）。分析其異質性來源我們發現，當去除Kudo等[25]的研究后，其余研究間具有高同質性（I2=0，P > 0.1）。這可能是由于在該研究中患者每日索拉菲尼的服用劑量小于其他研究所致。只納入RCT的亞組分析顯示，降低患者腫瘤進展風險（HR=0.64），證據質量為中級證據。就3項重要結局指標而言，索拉菲尼能提高患者的DCR（OR=3.91），證據分級為高級證據，故我們可以確定索拉菲尼治療對改善患者DCR有顯著意義。但索拉菲尼治療組與對照組在PR和SD方面的差異無統計學意義，P值分別為0.18和0.19，證據分級分別為中等和低等，因此需要大樣本研究以進一步證實索拉菲尼在腫瘤反應指標上的作用。
索拉菲尼治療相關不良反應主要有手足皮膚反應、脫發/皮疹、腹瀉、高血壓等。本研究只分析國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統3/4級嚴重不良反應，結果顯示，索拉菲尼治療組在手足皮膚反應、脫發/皮疹、腹瀉和高血壓的發生風險均明顯高于對照組，RR值分別為18.08、8.42、4.32和7.40，P值均<0.05。提示索拉菲尼治療與上述不良事件的發生存在關聯性。索拉菲尼治療組的乏力、厭食、惡心等不良事件與對照組比較差異無統計學意義，P值分別為0.50、0.98和0.83。手足皮膚反應一般停藥后自動消失無需特殊處理，嚴重腹瀉可給予胰酶抑制劑治療，嚴重高血壓則推薦給予ACEI（血管緊張素轉化酶抑制劑）和ARB（血管緊張素受體阻斷劑）類降壓藥物治療[29]。
本研究有一定局限性：納入了非隨機對照的臨床試驗可能產生較大異質性，雖然在討論結局指標時進行了RCT實驗亞組分析，但仍不可避免地會對Meta分析結論產生影響；另外，本研究納入的實驗較少，可能存在一定的選擇偏倚。
總體來看，索拉菲尼能夠延長晚期肝癌患者的OS和TTP，能提高DCR，對于晚期肝癌患者仍是目前唯一推薦的系統化療藥物。針對其不良反應，合理減藥和對癥處理能夠很好地控制其不良反應
肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發病率及死亡率居高不下。手術切除、射頻消融、無水乙醇注射、肝移植等治療措施對早期肝癌有較好療效。但大多數晚期肝癌患者并不適合根治性切除和肝移植。晚期肝癌進展快，生存期短，已成為困擾臨床工作者的重大難題。經肝動脈栓塞化療（TACE）在一定程度上對晚期肝癌起到緩解作用，但TACE術后腫瘤復發和進展率很高，效果不盡人意[1-5]。故系統性抗腫瘤藥物的研發成為了治療晚期肝癌的又一希望。索拉菲尼（sorafenib）是美國FDA批準的第一個用于肝癌系統性治療的一線藥物，是一種口服的靶向治療藥物，能抑制RAF-1絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，以及血管內皮生長因子（VEGF）受體介導的酪氨酸激酶活性[6]。該藥既能通過RAF介導的傳導通路抑制腫瘤細胞增殖，又可經VEGF受體抑制腫瘤組織新生血管形成，從而達到抗腫瘤的目的[7-10]。
國內外系統評價[11-15]已證實索拉菲尼能延長晚期肝癌患者的生存期，并延緩腫瘤進展時間。安全性評價[16-19]顯示，索拉菲尼治療會帶來手足皮膚反應、脫屑、皮疹、腹瀉、高血壓等不良反應。但尚無國內文獻對上述證據進行質量分級和證據強度推薦。筆者擬在索拉菲尼治療晚期肝癌的系統評價基礎上行結局指標證據質量分級，以更好指導臨床實踐。
1 資料和方法
1.1 文獻檢索策略
在Pubmed、Embase、Science Citation Index及Cochrane 4個數據庫中進行自由檢索，檢索詞為：“sorafenib”和“advanced hepatocellular carcinoma”，語言限制為英語，無發表時間限制。
1.2 研究入選標準
在人體進行的Ⅱ或Ⅲ期研究型臨床試驗。①研究對象：經病理學檢查確診的晚期肝癌患者（晚期肝癌定義為不能接受手術或局部治療，或手術及局部治療后復發進展者），美國東部腫瘤協作組體力狀態評分[20]為0～2分，肝功能為Child A或B級，腎功能及造血功能良好。②干預措施：實驗組接受索拉菲尼治療或索拉菲尼聯合其他治療，對照組為安慰劑或安慰劑聯合實驗組同一其他治療。
1.3 排除標準
凡系回顧性研究、Ⅰ期臨床試驗、動物實驗、不能提供完整研究數據、研究方案報告、患者曾接受系統性抗癌治療、肝腎功能和造血功能嚴重障礙、非索拉菲尼治療者均未納入。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
Figure1.
Flow chat of study election
1.4 納入研究的質量評價
由兩位研究者獨立進行納入研究的質量評價，依據Cochrane系統評價手冊5.0版（Cochrane Handbook for Systematic Review of Intervention）進行文獻質量評價。如遇爭議之處則向第三位研究者商議解決（表 1）。
表1
文獻質量評價
Table1.
Quality assessment of included studies
1.5 數據提取
兩位研究者根據設計好的資料提取表獨立進行資料提取。提取的內容為各研究的基本特征，包括納入受試者數目、籍貫、實驗組及對照組患者平均年齡、男女比例、患者入組標準、干預措施、主要研究結局指標等。
1.6 統計學方法
凡納入非隨機對照試驗分析的療效評價指標均采用亞組分析并進行討論，關鍵結局指標采用GRADE評分系統[21]進行證據質量評價。關鍵結局指標為生存期（OS）和腫瘤進展時間（TTP）；重要結局指標為疾病控制率（DCR）、部分緩解率（PR）及病情穩定率（SD）。生存資料如TTP和OS采用風險比（HR）作為效應量進行合并，二分類資料如DCR、PR和SD則采用優勢比（OR）作為效應量進行分析，各效應量均以95%置信區間（95% CI）表示。安全性評價采用相對危險度（RR）進行評價，各效應量均以95% CI表示。各指標合并前先分析納入研究的異質性，如不存在異質性（I2<50%，P > 0.1）則采用固定效應模型分析，如存在異質性（I2>50%，P < 0.1）則采用隨機效應模型合并。檢驗水準α=0.05。所有統計學分析采用REVMAN 5.2統計軟件。證據質量分級，等級推薦采用GRADE3.6版。
2 結果
2.1 納入研究的一般情況
初檢得到2 214篇文獻，閱讀標題后排除明顯不符合納入標準的文獻1 718篇；進一步閱讀摘要，納入48篇可疑研究；進一步查找閱讀全文后納入5篇研究[22-26]，其中4篇為RCT [22-25]，1篇為前瞻性非隨機對照臨床試驗[26]，共計1 686例患者。納入研究的一般情況見表 2。
表2
納入研究的一般資料
Table2.
Characteristics of enrolled studies
2.2 療效分析
2.2.1 中位生存期分析結果
5項研究均報道了中位生存期，研究間無明顯異質性（I2=35%，P > 0.1）。合并后顯示索拉菲尼治療可以提高晚期肝癌患者的中位生存期（HR=0.69，95% CI為0.57～0.83，P < 0.001），可以減少晚期肝癌患者31%的死亡風險（圖 2A）。4篇RCT進行亞組分析后發現，索拉菲尼可以減少晚期肝癌患者死亡風險（HR=0.70，95% CI為0.60～0.82，P < 0.01；I2=47%，P > 0.1），見圖 2B。
圖2
生存期Meta分析結果。2A：5篇文獻分析結果；2B：4篇RCT文獻分析結果
Figure2.
Meta-analysis of overall survival. 2A:Analysis results of 5 articles; 2B:Analysis results of 4 RCT document
2.2.2 腫瘤進展時間分析結果
5項研究均報告了腫瘤進展時間，合并后顯示索拉菲尼可以延長晚期肝癌患者腫瘤進展時間（HR=0.64，95% CI為0.51～0.78，P > 0.001），5項研究在這一結局指標上存在較大異質性（I2=58%，P < 0.1），故采用隨機效應模型進行合并。結果提示索拉菲尼可以減少36%的晚期肝癌患者腫瘤進展風險（圖 3A）。4篇RCT的亞組分析結果也提示索拉菲尼可以降低晚期肝癌患者腫瘤進展風險（HR=0.64，95%CI為0.49～0.83，P < 0.01；I2=67%，P < 0.1），見圖 3B。
圖3
腫瘤進展時間Meta分析結果。3A：5篇文獻分析結果；3B：4篇RCT文獻分析結果
Figure3.
Meta-analysis of time to progression. 2A:Analysis results of 5 articles; 2B:Analysis results of 4 RCT document
2.2.3 疾病控制率分析結果
5項研究中2項[22-23]提及了這一指標，合并后可以得出索拉菲尼能夠提高晚期肝癌患者的疾病控制率（OR=3.9，95% CI為2.87～5.32，P < 0.001；I2=0），見圖 4。
圖4
疾病控制率Meta分析結果
Figure4.
Meta-analysis of disease control rate
2.2.4 腫瘤反應分析結果
5項研究中有3項[22-23, 26]提及了PR，納入研究間無明顯異質性（I2=0），故采用固定效應模型分析，結果顯示索拉菲尼可以提高晚期肝癌患者的PR（OR=2.58，95% CI為1.13～5.89，P=0.02），見圖 5A；2篇RCT [22-23]亞組分析尚不能認為索拉菲尼可以提高晚期肝癌患者的PR（OR=2.21，95% CI為0.69～7.13，P > 0.05）。3項研究[22-23, 26]提及了SD，納入研究間存在較大異質性（I2=72%，P < 0.1），故采用隨機效應模型合并后發現，索拉菲尼可提高晚期肝癌的SD（OR=1.75，95% CI為1.03～2.99，P=0.04），見圖 5B；2篇RC [22-23]亞組分析結果則不能得出索拉菲尼治療提高晚癌患者SD的結論（OR=1.86，95% CI為0.74～4.66，P > 0.05）。
圖5
腫瘤反應Meta分析結果。5A：3篇文獻分析結果；5B：2篇RCT文獻分析結果
Figure5.
Meta-analysis of tumor response. 5A:Analysis results of 3 articles; 5B:Analysis results of 2 RCT document
2.3 證據質量分級及推薦
本研究有2個關鍵結局，分別為OS和TTP；另有3個重要結局，分別為DCR、PR和SD。最新版GRADE評價系統[27]證據質量分級見表 3。
表3
GRADE證據質量評價
Table3.
GRADE evidence profile
2.4 不良反應分析結果
索拉菲尼治療帶來的不良反應各研究報道不一，均根據國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統[28]評級。通常認為3/4級嚴重不良反應跟索拉菲尼的治療密切相關，本研究只納入3/4級嚴重不良反應進行分析。索拉菲尼帶來的常見嚴重不良反應有手足皮膚反應、脫發、皮疹、腹瀉、高血壓等。有4項研究[22-23, 25-26]報道了手足皮膚反應，研究間有較大異質性（I2=49%，P=0.12），因而采用隨機效應模型合并，結果顯示索拉菲尼治療能明顯增加手足皮膚不良反應的發生風險（RR=18.08，95% CI為3.55～92.07，P < 0.05），見圖 6。3項研究[22-23, 25]提及了脫發/皮疹，檢驗后研究間同質性較好（I2=0，P > 0.1），采用固定效應模型分析，證實索拉菲尼治療能明顯增加脫發/皮疹的發生風險（RR=8.42，95% CI為1.68～42.19，P < 0.05），見圖 7。4篇文獻[22-23, 25-26]報道了高血壓的相關數據，研究間無明顯異質性（I2=39%，P > 0.1），采用固定效應模型分析后發現，索拉菲尼治療組高血壓的發生風險明顯高于對照組（RR=7.40，95% CI為3.17～17.28，P < 0.05），見圖 8。5篇文章均報道了腹瀉的發生率，研究間無明顯異質性（I2=22%，P > 0.1），采用固定效應模型合并后發現，索拉菲尼治療組腹瀉的發生風險明顯高于對照組（RR=4.32，95% CI為2.38～7.84，P < 0.05），見圖 9。其他嚴重不良反應如乏力、厭食、惡心等也有文獻報道，合并后總效應值Z分別為0.67、0.02和0.22，P值分別為0.50、0.98和0.83，尚不能認為索拉菲尼治療能增加上述不良事件的發生風險。
圖6
手足皮膚反應Meta分析結果
Figure6.
Meta-analysis of hand-foot skin reaction
圖7
脫發/皮疹Meta分析結果
Figure7.
Meta-analysis of rash/desquamation
圖8
高血壓Meta分析結果
Figure8.
Meta-analysis of hypertension
圖9
腹瀉Meta分析結果
Figure9.
Meta-analysis of diarrhea
3 討論
肝細胞肝癌在我國人群疾病負擔中扮演重要角色，早期肝癌仍以手術切除為第一推薦治療，然而大多數患者就診時已經失去了手術切除的機會，因而不可手術切除及遠處轉移的晚期肝癌治療成為了一大難題。索拉菲尼的出現是分子靶向藥物治療肝癌的重大突破，它通過抑制RAF以及VEGF受體通路，以達到抑制腫瘤細胞增生和腫瘤血管發生，從而發揮抗癌作用。
從索拉菲尼治療晚期肝癌的療效分析來看，索拉菲尼可以延長晚期肝癌患者的OS，降低死亡風險（HR=0.69），只納入RCT的亞組分析也可得出同樣的結論（HR=0.70）。5篇研究在這一指標上不存在明顯異質性（I2=35%，P > 0.1），可見納入的非隨機對照實驗對生存期這一結局指標無明顯影響，整體合并結論較為可靠。GRADE系統評價后為中級證據，提示效應估計值很可能接近真實值。我們有理由相信，索拉菲尼在一定程度上能延長晚期肝癌患者的OS。就另一個關鍵結局指標TTP來看，本研究納入的5篇研究間存在明顯異質性（I2=58%，P < 0.1）。分析其異質性來源我們發現，當去除Kudo等[25]的研究后，其余研究間具有高同質性（I2=0，P > 0.1）。這可能是由于在該研究中患者每日索拉菲尼的服用劑量小于其他研究所致。只納入RCT的亞組分析顯示，降低患者腫瘤進展風險（HR=0.64），證據質量為中級證據。就3項重要結局指標而言，索拉菲尼能提高患者的DCR（OR=3.91），證據分級為高級證據，故我們可以確定索拉菲尼治療對改善患者DCR有顯著意義。但索拉菲尼治療組與對照組在PR和SD方面的差異無統計學意義，P值分別為0.18和0.19，證據分級分別為中等和低等，因此需要大樣本研究以進一步證實索拉菲尼在腫瘤反應指標上的作用。
索拉菲尼治療相關不良反應主要有手足皮膚反應、脫發/皮疹、腹瀉、高血壓等。本研究只分析國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統3/4級嚴重不良反應，結果顯示，索拉菲尼治療組在手足皮膚反應、脫發/皮疹、腹瀉和高血壓的發生風險均明顯高于對照組，RR值分別為18.08、8.42、4.32和7.40，P值均<0.05。提示索拉菲尼治療與上述不良事件的發生存在關聯性。索拉菲尼治療組的乏力、厭食、惡心等不良事件與對照組比較差異無統計學意義，P值分別為0.50、0.98和0.83。手足皮膚反應一般停藥后自動消失無需特殊處理，嚴重腹瀉可給予胰酶抑制劑治療，嚴重高血壓則推薦給予ACEI（血管緊張素轉化酶抑制劑）和ARB（血管緊張素受體阻斷劑）類降壓藥物治療[29]。
本研究有一定局限性：納入了非隨機對照的臨床試驗可能產生較大異質性，雖然在討論結局指標時進行了RCT實驗亞組分析，但仍不可避免地會對Meta分析結論產生影響；另外，本研究納入的實驗較少，可能存在一定的選擇偏倚。
總體來看，索拉菲尼能夠延長晚期肝癌患者的OS和TTP，能提高DCR，對于晚期肝癌患者仍是目前唯一推薦的系統化療藥物。針對其不良反應，合理減藥和對癥處理能夠很好地控制其不良反應
