引用本文： 羅金龍, 姜淮蕪. 胎盤生長因子與腫瘤的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(8): 1046-1050. doi: 10.7507/1007-9424.20140251 復制
惡性腫瘤的生長、轉移依賴于豐富的營養供給，而腫瘤新生血管的形成在整個過程中扮演著重要作用。有研究[1]顯示，若無新生血管形成，體外培養的腫瘤生長體積不超過4 mm3，而體內腫瘤生長不超過2 mm3。瘤體血管的形成是腫瘤預后不良的重要標志，在腫瘤的轉移中也起著重要的促進作用[2]，而腫瘤血管的形成并非一個被動的過程。對血管生長因子的研究[3]顯示，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）不僅在血管生成以及腫瘤的預后中扮演重要作用，而且在一些正常生理過程及良性病變中也起著重要作用。胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF）作為VEGF家族中的一員，因其具有調節滋養細胞功能、血管生長、缺血性疾病的進程及腫瘤發生、發展的作用而成為近年來研究的熱點。雖然目前對PlGF生理病理作用仍有爭議，但在目前腫瘤藥物研究中，PlGF抗體所表現出的優勢，提示其有可能成為腫瘤研究的新突破。現就PlGF研究進展做一綜述，以期為進一步研究提供新思路。
1 PlGF的概述
PlGF是一種分泌型同源二聚體糖蛋白，1991年由Maglione等[4]首先從人胎盤cDNA分離得到，故命名為PlGF。人類PlGF目前被分為PlGF-1、PlGF-2、PlGF-3、PlGF-4 4個亞型，分別由131、152、203和224個氨基酸組成[5]。PlGF高度表達于滋養層細胞中，并對其分化、成熟起重要調控作用[6]。整個妊娠過程中，在母體血液中也可檢測到PlGF，且能維持在一定水平[7]。而近年研究[8]顯示，PlGF在多種實體腫瘤中呈高表達，如腎細胞癌、腦膜瘤、非小細胞肺癌等，而在男性及正常未孕女性中幾乎不能檢出。PlGF有兩個酪氨酸激酶受體，即fins樣酪氨酸激酶1（fins-like tyrosine kinase-1，Flt-1）和神經纖毛蛋白（neuropilin，NP）受體，而PlGF主要通過特異性地結合于Flt-1而產生生物學活性。人類Flt-1包含有1 338個氨基酸，主要由胞外結構域、胞內結構域、酪氨酸激酶結構域、羧基末端四部分構成[9]。Flt-1具有膜結合受體和可溶性兩種形式，前者主要表達于血管內皮細胞、滋養細胞、血管平滑肌細胞等細胞膜表面，以膜蛋白-受體形式發揮作用，而后者主要存在于循環中，通過與VEGF和PlGF高度特異地結合而發揮其生物學作用[10]。
2 PlGF的生物學作用
2.1 PlGF在滋養細胞中的作用
有研究[11]顯示，PlGF能夠促進滋養細胞增殖與分化，減少其凋亡，在胎盤絨毛膜血管形成甚至在胚胎的發育和成長過程中起重要作用，其主要通過與受體Flt-1結合，介導內皮細胞與基質細胞的作用，促進內皮細胞的分化、成熟。在整個妊娠期間胎盤PlGF mRNA水平較高，對胎盤絨毛膜血管功能的維持起到重要作用[12]。體外實驗[5]證實，阻止PlGF與受體Flt-1結合可以使體外培養的滋養細胞凋亡率增加。而另有研究[13]顯示，妊娠性高血壓患者滋養細胞凋亡率與PlGF水平降低相關。由此也可以推測，PlGF可能通過降低滋養細胞凋亡率來維持胎盤正常生長。
2.2 PlGF在炎癥反應中的作用
PlGF可以通過上調腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β的表達，提高IL-8及單核細胞炎性蛋白（MCP）1β等炎癥介質的水平，進而誘導炎癥反應，同時PlGF通過與Flt-1結合，促進單核細胞趨化蛋白1、細胞間黏附分子活化、遷移，從而促進單核細胞與巨噬細胞趨化、聚集，以促進炎癥反應[14]。Yoo等[15]在關節炎患者滑膜及滑液中檢測出PlGF和Flt-1，并且證實與外周血單核細胞升高相關，且能被TNF-α、IL-8、IL-1β、MCP-1誘導而呈高表達，趨化巨噬細胞聚集，并誘導產生組織因子，促進炎癥反應。Oura等[16]研究發現，降低PlGF可以抑制炎癥血管增生，說明抑制PlGF可以控制炎癥反應。
2.3 PlGF在血管內皮中的作用
在兔角膜和雞胚絨毛尿囊膜中，最早發現PlGF-1具有促血管生成作用，且呈劑量依賴性[17]。在給予小鼠外源性PlGF時，可見血管的數量、大小、分支均明顯增加。相關研究[18]認為，PlGF能促進新生血管形成主要表現在：①PlGF-1和Flt-1結合后能夠誘導炎癥反應，炎癥介質浸潤為血管形成和腫瘤生長提供微環境支持；②PlGF mRNA和蛋白質在正常晚孕胎盤中高表達，提示PlGF在促進促進胎盤分支血管形成起重要作用；③PlGF能夠增強低濃度的VEGF的生物活性。而隨后的小鼠實驗研究[8]結果顯示，盡管PlGF在胎盤組織中呈高表達，但PlGF缺失并不影響胚胎發育，而在人類生理性血管代償性增生，如運動引起心臟及肌肉新生血管的形成也并不依賴PlGF [19]。提示PlGF在生理性血管形成中并非不可或缺[20]。然而，Carmeliet等[21]研究顯示，在病理狀態下，如腫瘤生長，心臟、肢體、眼缺血時，PlGF缺失會影響新生血管形成。Papapetropoulos等[22]在同時敲除PlGF和內皮細胞一氧化氮合酶的小鼠實驗中證實，在病理條件下，PlGF在促進血管形成的過程中扮演著重要作用。目前認為，PlGF促進病理性血管形成的可能機制：大量PlGF競爭性結合Flt-1受體位點，使更多VEGF活化VEGFR-2，即kinase insert domain-containing receptor（KDR/Flk-1）并與其結合[23]；通過Flt-1傳遞信號，作用于Flk-1，增強低濃度水平VEGF的敏感性[24]；PlGF活化Flt-1，通過分子間的轉磷酸作用，增加Flk-1受體酪氨酸的磷酸化水平，促進新生血管的形成；PlGF與VEGF形成VEGF/PlGF復合物，從而激活和傳遞血管生長信號給Flk-1/Flt-1受體復合物；PlGF與VEGF競爭性結合Flt-1受體，刺激Flk-1/Flt-1受體復合物[25]。
3 PlGF在腫瘤中的研究進展
3.1 PlGF在腫瘤血管形成中的研究
在腎細胞癌血管中檢測出PlGF，這是人類第一次在腫瘤組織中發現PlGF，而在鄰近的正常腎組織中不表達[26]。隨后研究發現，PlGF在多數腫瘤組織中呈高表達，但并非在所有腫瘤中PlGF表達都上調[27-28]，在甲狀腺癌中PlGF呈低表達。PlGF作為腫瘤血管生成調控因子，在不同模型的研究中卻顯示出了不同的結論。一些研究者[29]認為，PlGF能增強有絲分裂，促進腫瘤新生血管形成；然而，另外一些學者[30]卻未能得出相應結論。在一些模型中PlGF過度表達，可以促進腫瘤生長[27]；而另一些實驗[31]卻得出完全相反的結論，他們認為PlGF/VEGF異源二聚體形成，使VEGF同源二聚體形成減少，使誘導血管生成能力降低，從而抑制腫瘤血管形成。雖然對于PlGF在腫瘤血管形成中的作用并未有一致的意見，但有研究[32]結果證實，PlGF在癌組織中含量與腫瘤分化程度、預后呈負相關，與淋巴結轉移呈正相關。在直腸癌中研究[33]中發現，PlGF表達與患者生存期呈負相關。對于PlGF在腫瘤中的過表達及其在腫瘤生長、轉移中的作用無疑是重要的，也是值得研究的。
3.2 PlGF與腫瘤炎癥反應的研究
1863年，Virchow推測炎癥反應可誘導細胞過度增殖。隨后有研究[23]結果顯示，炎癥細胞及其誘導分泌的細胞因子在腫瘤發生、發展中確實扮演著重要作用。PlGF誘導炎癥反應，促進腫瘤發生、發展的可能機制[34]：①炎癥因子活化致癌基因、降解抑癌基因，促進腫瘤發生；②炎癥與腫瘤相關因子，如核因子-κB，可以誘導炎癥和免疫反應，同時也是腫瘤啟動因子；③腫瘤發生、發展過程中刺激炎癥反應，并為腫瘤生長、轉移提供微環境基礎。
3.3 抗血管生成藥物在腫瘤中的運用
基于PlGF及其家族和腫瘤生長、轉移的病理過程的研究，以及抗血管生成藥物阿瓦斯汀在轉移性結腸癌、轉移性乳腺癌、進展期或轉移性非小細胞肺癌中的運用成果，目前抗PlGF及抗VEGFR-1抗體，如sFLT01 [35]、TB-403 [36]等已作為抗腫瘤血管生成藥物運用于動物及臨床研究中，在對小鼠黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、結腸癌和淋巴瘤細胞株的運用中，證明了抗PlGF抗體能夠抑制腫瘤生長、轉移。雖然也有實驗表達一個高度特異性、高親和力的鼠源性PlGF抗體，此抗體對于VEGF介導的血管發生沒有任何作用，也不會使表達的PlGF失去活性，但對于原位和異位腫瘤的淋巴結轉移有抑制作用[18]。也有研究[36]顯示，在腫瘤初期，阻斷PlGF并不能影響腫瘤血管形成，故認為其作用在腫瘤初期是有限的。雖然PlGF抗體在抗腫瘤血管實驗研究中出現了差異性結果，但關于PlGF抗體實驗研究仍在繼續，如全人源PlGF抗體TB-403，PlGF-2變體PlGF-DE，在臨床試驗及動物實驗中均取得了滿意的效果，并且顯示出了較抗VEGF抗體治療所不具有的優勢[36]。而在與其他抗腫瘤藥物聯合運用中也表現出了令人驚喜的治療效果[37]。雖然目前仍缺乏大宗臨床試驗，但以其在動物實驗及少量臨床試驗中顯示出來的作用及優勢，PlGF治療在腫瘤中的作用和發展前景仍是令人鼓舞的[38]。
4 PlGF的主要爭論及問題
對于PlGF在生物體中的作用，部分學者[39]認為是多余，他們認為PlGF基因缺陷的小鼠也可以健康生存；由運動引起的心臟和肌肉新生血管形成并不依賴PlGF；用抗體抑制PlGF后也不會影響胎兒新生血管形成；而且在多數正常組織和器官中也不表達。相反，另外一些學者[40]發現，在孕早期PlGF在滋養層細胞、絨毛間質細胞中過表達，在孕末期胎盤絨毛膜的血管合體膜PlGF呈高表達，而在其他正常組織中不表達，提示PlGF是血管生成的重要旁分泌因子；且體外實驗表明，外源性的PlGF能保護滋養細胞免去因生長因子撤退引起的凋亡，故認為PlGF在體內可能抑制妊娠期血管和滋養細胞凋亡維持胎盤正常生長。
對于PlGF在腫瘤生長和血管形成中的作用及其機制仍存在著一些爭論。雖然大量研究[41]證實，PlGF在腫瘤生長和血管形成中起著促進作用，但是15個不同腫瘤的實驗模型[40]中使用中和PlGF、基因去除宿主PlGF受體信號、聯合抗PlGF治療以及使宿主缺乏VEGFR-1酪氨酸激酶信號這四種阻斷PlGF的方法并不能抑制血管生成。
由于血管救援機制的存在，抗血管生成藥物運用過程中也并未達到理想效果，而單一使用抗血管源性藥物會誘導出現血管救援機制，可能增加腫瘤細胞的耐藥性及擴散幾率。
5 思考及展望
目前對于PlGF生理病理作用的研究仍然只是單因子及單個途徑的研究，而人體生理病理過程是一個多因素、多途徑作用的過程，PlGF研究是否存在多因子及多條信號通路間交互作用，在腫瘤治療過程中是否與腫瘤類型、分化程度、分期早晚、腫瘤部位有關，這些都可能影響PlGF生理病理作用的發揮以及在腫瘤治療中的作用。雖然，對于PlGF研究仍存在著一定的爭議，但不可否認，我們也看到其在腫瘤治療中的優勢。隨著研究進展，我們相信PlGF可能成為腫瘤研究、治療的新突破點。
惡性腫瘤的生長、轉移依賴于豐富的營養供給，而腫瘤新生血管的形成在整個過程中扮演著重要作用。有研究[1]顯示，若無新生血管形成，體外培養的腫瘤生長體積不超過4 mm3，而體內腫瘤生長不超過2 mm3。瘤體血管的形成是腫瘤預后不良的重要標志，在腫瘤的轉移中也起著重要的促進作用[2]，而腫瘤血管的形成并非一個被動的過程。對血管生長因子的研究[3]顯示，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）不僅在血管生成以及腫瘤的預后中扮演重要作用，而且在一些正常生理過程及良性病變中也起著重要作用。胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF）作為VEGF家族中的一員，因其具有調節滋養細胞功能、血管生長、缺血性疾病的進程及腫瘤發生、發展的作用而成為近年來研究的熱點。雖然目前對PlGF生理病理作用仍有爭議，但在目前腫瘤藥物研究中，PlGF抗體所表現出的優勢，提示其有可能成為腫瘤研究的新突破。現就PlGF研究進展做一綜述，以期為進一步研究提供新思路。
1 PlGF的概述
PlGF是一種分泌型同源二聚體糖蛋白，1991年由Maglione等[4]首先從人胎盤cDNA分離得到，故命名為PlGF。人類PlGF目前被分為PlGF-1、PlGF-2、PlGF-3、PlGF-4 4個亞型，分別由131、152、203和224個氨基酸組成[5]。PlGF高度表達于滋養層細胞中，并對其分化、成熟起重要調控作用[6]。整個妊娠過程中，在母體血液中也可檢測到PlGF，且能維持在一定水平[7]。而近年研究[8]顯示，PlGF在多種實體腫瘤中呈高表達，如腎細胞癌、腦膜瘤、非小細胞肺癌等，而在男性及正常未孕女性中幾乎不能檢出。PlGF有兩個酪氨酸激酶受體，即fins樣酪氨酸激酶1（fins-like tyrosine kinase-1，Flt-1）和神經纖毛蛋白（neuropilin，NP）受體，而PlGF主要通過特異性地結合于Flt-1而產生生物學活性。人類Flt-1包含有1 338個氨基酸，主要由胞外結構域、胞內結構域、酪氨酸激酶結構域、羧基末端四部分構成[9]。Flt-1具有膜結合受體和可溶性兩種形式，前者主要表達于血管內皮細胞、滋養細胞、血管平滑肌細胞等細胞膜表面，以膜蛋白-受體形式發揮作用，而后者主要存在于循環中，通過與VEGF和PlGF高度特異地結合而發揮其生物學作用[10]。
2 PlGF的生物學作用
2.1 PlGF在滋養細胞中的作用
有研究[11]顯示，PlGF能夠促進滋養細胞增殖與分化，減少其凋亡，在胎盤絨毛膜血管形成甚至在胚胎的發育和成長過程中起重要作用，其主要通過與受體Flt-1結合，介導內皮細胞與基質細胞的作用，促進內皮細胞的分化、成熟。在整個妊娠期間胎盤PlGF mRNA水平較高，對胎盤絨毛膜血管功能的維持起到重要作用[12]。體外實驗[5]證實，阻止PlGF與受體Flt-1結合可以使體外培養的滋養細胞凋亡率增加。而另有研究[13]顯示，妊娠性高血壓患者滋養細胞凋亡率與PlGF水平降低相關。由此也可以推測，PlGF可能通過降低滋養細胞凋亡率來維持胎盤正常生長。
2.2 PlGF在炎癥反應中的作用
PlGF可以通過上調腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β的表達，提高IL-8及單核細胞炎性蛋白（MCP）1β等炎癥介質的水平，進而誘導炎癥反應，同時PlGF通過與Flt-1結合，促進單核細胞趨化蛋白1、細胞間黏附分子活化、遷移，從而促進單核細胞與巨噬細胞趨化、聚集，以促進炎癥反應[14]。Yoo等[15]在關節炎患者滑膜及滑液中檢測出PlGF和Flt-1，并且證實與外周血單核細胞升高相關，且能被TNF-α、IL-8、IL-1β、MCP-1誘導而呈高表達，趨化巨噬細胞聚集，并誘導產生組織因子，促進炎癥反應。Oura等[16]研究發現，降低PlGF可以抑制炎癥血管增生，說明抑制PlGF可以控制炎癥反應。
2.3 PlGF在血管內皮中的作用
在兔角膜和雞胚絨毛尿囊膜中，最早發現PlGF-1具有促血管生成作用，且呈劑量依賴性[17]。在給予小鼠外源性PlGF時，可見血管的數量、大小、分支均明顯增加。相關研究[18]認為，PlGF能促進新生血管形成主要表現在：①PlGF-1和Flt-1結合后能夠誘導炎癥反應，炎癥介質浸潤為血管形成和腫瘤生長提供微環境支持；②PlGF mRNA和蛋白質在正常晚孕胎盤中高表達，提示PlGF在促進促進胎盤分支血管形成起重要作用；③PlGF能夠增強低濃度的VEGF的生物活性。而隨后的小鼠實驗研究[8]結果顯示，盡管PlGF在胎盤組織中呈高表達，但PlGF缺失并不影響胚胎發育，而在人類生理性血管代償性增生，如運動引起心臟及肌肉新生血管的形成也并不依賴PlGF [19]。提示PlGF在生理性血管形成中并非不可或缺[20]。然而，Carmeliet等[21]研究顯示，在病理狀態下，如腫瘤生長，心臟、肢體、眼缺血時，PlGF缺失會影響新生血管形成。Papapetropoulos等[22]在同時敲除PlGF和內皮細胞一氧化氮合酶的小鼠實驗中證實，在病理條件下，PlGF在促進血管形成的過程中扮演著重要作用。目前認為，PlGF促進病理性血管形成的可能機制：大量PlGF競爭性結合Flt-1受體位點，使更多VEGF活化VEGFR-2，即kinase insert domain-containing receptor（KDR/Flk-1）并與其結合[23]；通過Flt-1傳遞信號，作用于Flk-1，增強低濃度水平VEGF的敏感性[24]；PlGF活化Flt-1，通過分子間的轉磷酸作用，增加Flk-1受體酪氨酸的磷酸化水平，促進新生血管的形成；PlGF與VEGF形成VEGF/PlGF復合物，從而激活和傳遞血管生長信號給Flk-1/Flt-1受體復合物；PlGF與VEGF競爭性結合Flt-1受體，刺激Flk-1/Flt-1受體復合物[25]。
3 PlGF在腫瘤中的研究進展
3.1 PlGF在腫瘤血管形成中的研究
在腎細胞癌血管中檢測出PlGF，這是人類第一次在腫瘤組織中發現PlGF，而在鄰近的正常腎組織中不表達[26]。隨后研究發現，PlGF在多數腫瘤組織中呈高表達，但并非在所有腫瘤中PlGF表達都上調[27-28]，在甲狀腺癌中PlGF呈低表達。PlGF作為腫瘤血管生成調控因子，在不同模型的研究中卻顯示出了不同的結論。一些研究者[29]認為，PlGF能增強有絲分裂，促進腫瘤新生血管形成；然而，另外一些學者[30]卻未能得出相應結論。在一些模型中PlGF過度表達，可以促進腫瘤生長[27]；而另一些實驗[31]卻得出完全相反的結論，他們認為PlGF/VEGF異源二聚體形成，使VEGF同源二聚體形成減少，使誘導血管生成能力降低，從而抑制腫瘤血管形成。雖然對于PlGF在腫瘤血管形成中的作用并未有一致的意見，但有研究[32]結果證實，PlGF在癌組織中含量與腫瘤分化程度、預后呈負相關，與淋巴結轉移呈正相關。在直腸癌中研究[33]中發現，PlGF表達與患者生存期呈負相關。對于PlGF在腫瘤中的過表達及其在腫瘤生長、轉移中的作用無疑是重要的，也是值得研究的。
3.2 PlGF與腫瘤炎癥反應的研究
1863年，Virchow推測炎癥反應可誘導細胞過度增殖。隨后有研究[23]結果顯示，炎癥細胞及其誘導分泌的細胞因子在腫瘤發生、發展中確實扮演著重要作用。PlGF誘導炎癥反應，促進腫瘤發生、發展的可能機制[34]：①炎癥因子活化致癌基因、降解抑癌基因，促進腫瘤發生；②炎癥與腫瘤相關因子，如核因子-κB，可以誘導炎癥和免疫反應，同時也是腫瘤啟動因子；③腫瘤發生、發展過程中刺激炎癥反應，并為腫瘤生長、轉移提供微環境基礎。
3.3 抗血管生成藥物在腫瘤中的運用
基于PlGF及其家族和腫瘤生長、轉移的病理過程的研究，以及抗血管生成藥物阿瓦斯汀在轉移性結腸癌、轉移性乳腺癌、進展期或轉移性非小細胞肺癌中的運用成果，目前抗PlGF及抗VEGFR-1抗體，如sFLT01 [35]、TB-403 [36]等已作為抗腫瘤血管生成藥物運用于動物及臨床研究中，在對小鼠黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、結腸癌和淋巴瘤細胞株的運用中，證明了抗PlGF抗體能夠抑制腫瘤生長、轉移。雖然也有實驗表達一個高度特異性、高親和力的鼠源性PlGF抗體，此抗體對于VEGF介導的血管發生沒有任何作用，也不會使表達的PlGF失去活性，但對于原位和異位腫瘤的淋巴結轉移有抑制作用[18]。也有研究[36]顯示，在腫瘤初期，阻斷PlGF并不能影響腫瘤血管形成，故認為其作用在腫瘤初期是有限的。雖然PlGF抗體在抗腫瘤血管實驗研究中出現了差異性結果，但關于PlGF抗體實驗研究仍在繼續，如全人源PlGF抗體TB-403，PlGF-2變體PlGF-DE，在臨床試驗及動物實驗中均取得了滿意的效果，并且顯示出了較抗VEGF抗體治療所不具有的優勢[36]。而在與其他抗腫瘤藥物聯合運用中也表現出了令人驚喜的治療效果[37]。雖然目前仍缺乏大宗臨床試驗，但以其在動物實驗及少量臨床試驗中顯示出來的作用及優勢，PlGF治療在腫瘤中的作用和發展前景仍是令人鼓舞的[38]。
4 PlGF的主要爭論及問題
對于PlGF在生物體中的作用，部分學者[39]認為是多余，他們認為PlGF基因缺陷的小鼠也可以健康生存；由運動引起的心臟和肌肉新生血管形成并不依賴PlGF；用抗體抑制PlGF后也不會影響胎兒新生血管形成；而且在多數正常組織和器官中也不表達。相反，另外一些學者[40]發現，在孕早期PlGF在滋養層細胞、絨毛間質細胞中過表達，在孕末期胎盤絨毛膜的血管合體膜PlGF呈高表達，而在其他正常組織中不表達，提示PlGF是血管生成的重要旁分泌因子；且體外實驗表明，外源性的PlGF能保護滋養細胞免去因生長因子撤退引起的凋亡，故認為PlGF在體內可能抑制妊娠期血管和滋養細胞凋亡維持胎盤正常生長。
對于PlGF在腫瘤生長和血管形成中的作用及其機制仍存在著一些爭論。雖然大量研究[41]證實，PlGF在腫瘤生長和血管形成中起著促進作用，但是15個不同腫瘤的實驗模型[40]中使用中和PlGF、基因去除宿主PlGF受體信號、聯合抗PlGF治療以及使宿主缺乏VEGFR-1酪氨酸激酶信號這四種阻斷PlGF的方法并不能抑制血管生成。
由于血管救援機制的存在，抗血管生成藥物運用過程中也并未達到理想效果，而單一使用抗血管源性藥物會誘導出現血管救援機制，可能增加腫瘤細胞的耐藥性及擴散幾率。
5 思考及展望
目前對于PlGF生理病理作用的研究仍然只是單因子及單個途徑的研究，而人體生理病理過程是一個多因素、多途徑作用的過程，PlGF研究是否存在多因子及多條信號通路間交互作用，在腫瘤治療過程中是否與腫瘤類型、分化程度、分期早晚、腫瘤部位有關，這些都可能影響PlGF生理病理作用的發揮以及在腫瘤治療中的作用。雖然，對于PlGF研究仍存在著一定的爭議，但不可否認，我們也看到其在腫瘤治療中的優勢。隨著研究進展，我們相信PlGF可能成為腫瘤研究、治療的新突破點。