引用本文： 楊顯金, 陳佳慧, 杜江, 王崇樹. 胃腸道間質瘤的診治現狀與進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(8): 1040-1045. doi: 10.7507/1007-9424.20140250 復制
胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道較少見的腫瘤，多發于胃腸道肌層，故曾被認為系平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等。1983年Mazur等[1]根據電鏡觀察和免疫組織化學檢測結果進而提出GIST的概念。目前認為GIST可能起源于Cajal間質細胞，可發生于消化道的任何部位。組織學上，GIST由梭形細胞、上皮樣細胞或混合細胞構成，排列呈束狀或彌漫圖像；GIST免疫組織化學檢測通常為CD117或DOG-1陽性表達[2]。現就GIST的發病機制、流行病學、診斷、治療及預后進行綜述。
1 GIST的發病機制
GIST起源于Cajal間質細胞，大多數存在原癌基因c-kit突變，部分無c-kit基因突變者可發現血小板源性生長因子受體（PDGFR）α基因突變，極少數野生型GIST既無c-kit基因突變也無PDGFRα基因突變[3]，但存在琥珀酸脫氫酶缺乏[4]，高表達胰島素樣生長因子-1受體[5]。PDGFRα基因與c-kit基因相鄰，均位于人4-q12-13 [6]，二者同屬酪氨酸激酶家族，其異常活化可致腫瘤細胞增殖失控。Miettinen等[7]研究發現，Cajal間質細胞中c-kit基因突變可致酪氨酸激酶持續活化而致細胞增殖、分化失控形成腫瘤。當PDGFRα與PDGFR配體結合后可激發酪氨酸殘基磷酸化而調節細胞的生長、增殖、黏附、轉移、分化和凋亡[8]。但目前普遍認為，PDGFRα和c-kit基因突變不會同時出現在一個患者中，突變的PDGFRα和c-kit基因在細胞信號傳導途徑和細胞遺傳學方面相似。C-kit基因的突變部位是外顯子9、11、13、17，其中最常見的是外顯子11；PDGFRα基因的突變部位是外顯子10、12、14、18，而最常見的是外顯子18 [9-11]。
2 GIST的流行病學
GIST可發生于消化道任何部位，約占全消化道腫瘤的1%～3%，發病率約為（11～14.5）/100萬[12]，其中胃為最好發部位，約占60%～70%；其次小腸約占20%～30%，結直腸約占5%，食管少于5% [13]。GIST可發生于任何年齡，中位發病年齡為40～60歲，40歲以前發病較少，但發病年齡越小惡性程度越高；男女發病差異不明顯[10, 14]。國內發病情況尚無確切報道。在《錢禮腹部外科學》[15]中對國內23篇文獻中879例GIST患者進行分析得出，GIST的中位患病年齡為53.9歲（16～84歲），男女比約為1.2∶1，發生于胃約占64.5%，十二指腸約占5.1%，小腸約占20%，結腸約占4.5%，直腸約占4.8%，食管約占1.3%，其發病情況與國外文獻[13-14]報道基本相似。
3 GIST的診斷
GIST的臨床表現與一般消化道腫瘤的臨床表現一樣，缺乏特異性，其診斷主要依據內鏡及影像學檢查，最終確診需依靠病理組織學檢查，免疫組織化學檢查有助于其鑒別診斷。
3.1 臨床表現
GIST的臨床表現主要跟腫瘤與胃腸壁的關系、腫瘤大小、發生部位、腫瘤的良惡性、腫瘤是否破潰、穿孔等因素有關[16]。早期GIST的直徑較小（＜2 cm）、生長緩慢，患者多無特殊臨床表現，故早期診斷較困難；隨著腫瘤增大，患者可出現腹部不適、腹脹、腹痛、腹部包塊、梗阻等臨床表現；當腫瘤生長至黏膜糜爛、潰瘍、出血時可有大便隱血陽性、黑便、貧血、甚至嘔血、便血等表現；當腫瘤破潰時可表現為急性消化道大出血[16]。少數外生性GIST可發生扭轉而出現急腹癥，有器官轉移者可出現轉移器官的相應臨床表現。多數GIST患者在就醫時有明顯臨床癥狀，經檢查發現腫瘤，最終根據術后的病理結果確診。
3.2 輔助檢查
GIST的常用輔助檢查有內鏡、內鏡超聲、腹部超聲、腹部X射線平片、螺旋CT、MRI、血管造影及腹腔鏡探查。
3.2.1 內鏡
內鏡檢查可在直視下觀察腫瘤，同時可取活檢做病理檢查，對于腔內生長的間質瘤診斷性較好，同時對于較小、邊界清楚的腔內生長腫瘤還可行內鏡下切除或與腹腔鏡聯合手術治療，但對壁內型、壁外型及啞鈴型診斷性較差[17]。
3.2.2 內鏡超聲
內鏡超聲檢查可以較好地彌補內鏡的不足，能根據超聲波的回聲特點明確GIST的部位和浸潤層次，還能判斷腫瘤的起源部位或囊實性，有利于腫瘤的鑒別診斷[18]。
3.2.3 腹部超聲
腹部超聲可顯示腔外生長的間質瘤[19]，可動態、多角度觀察病灶大小、輪廓、邊界、內部回聲、血供、腫塊與周圍組織的關系以及周圍淋巴結情況，對腫瘤良、惡性的判斷亦有價值[20]。
3.2.4 腹部X射線平片
腹部X射線平片檢查靈敏性及特異性欠佳，胃腸道造影檢查可顯示腔內病變范圍及黏膜細微結構。
3.2.5 CT
CT診斷GIST，對其密度分辨率高，解剖層次清晰，能直接顯示腫瘤的發生部位、生長方式、形態大小、輪廓邊界、密度、有無出血、壞死、惡變、鄰近器官有無侵犯等，結合增強CT及CT三維成像更具診斷價值，但CT檢查對于體積小的腫瘤容易漏診，對于浸潤鄰近結構界限不清或腫瘤與胃腸壁相連部分較少僅以蒂相連時，定位、定性較困難，容易誤診[21]。
3.2.6 MRI
GIST的MRI表現：腫塊T1WI多呈低、等信號，T2WI多呈等、略高信號，增強掃描腫塊中度均勻或不均勻增強，壞死區無增強，腫瘤實體部分T1WI多呈低、等信號，T2WI多呈等、略高信號，囊變、壞死區呈長T1長T2信號[22]，但GIST的MRI表現是多樣的，出血、壞死、囊變可極大地影響MRI信號[23]。
3.2.7 血管造影
血管造影費用昂貴，故一般不作為常規檢查。
3.2.8 腹腔鏡
對于部分診斷困難患者可進行腹腔鏡探查。
每一種檢查都有利有弊，但有研究[24]認為，超聲內鏡聯合CT檢查可能為診斷GIST的最佳輔助檢查方案。
3.3 病理學檢查
GIST在組織學上主要由上皮樣細胞和梭形細胞組成，其中上皮樣細胞占65.63%，梭形細胞占18.75%，混合型占15.63% [25]。有研究[26]結果顯示，良性GIST在光鏡下無包膜但邊界清楚，細胞呈束狀交錯排列，胞體為長梭形，胞漿紅染，細胞核分裂少，一般少于5/50 HPF，核仁少見，生長方式一般為膨脹性生長；惡性GIST在光鏡下梭形細胞呈束狀，瘤細胞胞漿少，淡染，核染色質深，核仁清晰，核分裂明顯，核分裂多于5/50 HPF，惡性GIST多呈浸潤性生長。
免疫組織化學檢查對GIST的診斷及鑒別診斷有重要價值。CD117、CD34在GIST中表達陽性率高，二者對于GIST的診斷及鑒別診斷意義較大，但無助于腫瘤性質的判斷。有研究[27]認為，CD117可作為診斷GIST并與其他消化道梭形細胞瘤相鑒別的常規標志物。另有文獻[28]報道，DOG-1對GIST的診斷有重要價值，其陽性率高于CD117，并且其他腫瘤很少呈現陽性反應，有利于GIST的鑒別診斷。平滑肌肌動蛋白（SMA）與S-100在GIST中表達陽性率較低，但SMA、S-100的表達與胃間質瘤的惡性程度呈負相關[29]。巢蛋白（nestin）屬于Ⅵ類中間絲蛋白，Tsujimura等[30]在研究中發現，GIST組織中幾乎均有nestin的高表達陽性率，故nestin可應用于GIST的篩查與鑒別診斷。
4 GIST的侵襲及轉移
GIST具有一般惡性腫瘤的特性，可發生浸潤、轉移及復發。惡性GIST一般呈浸潤性生長，可侵犯腫瘤周圍器官，如胰腺、鄰近腸管、腸系膜、網膜、膀胱、子宮等。目前研究[17]認為，GIST的轉移主要發生在腹腔內，以腹膜種植轉移和肝臟轉移最多見；其次可見于肺等器官，較少見淋巴結轉移。也有文獻[31]報道回腸間質瘤伴廣泛淋巴結轉移。
5 GIST的治療
GIST對放化療均不敏感，目前主要以手術及分子靶向藥物治療為主，分子靶向藥物以甲磺酸伊馬替尼為代表。對于GIST的轉移及術后復發的治療目前主張能手術者盡量行手術并輔以藥物治療，對于腫瘤較大或浸潤廣泛而無法手術者以藥物治療為主，部分患者經藥物治療一段時間使腫瘤縮小后可再獲手術切除機會。
5.1 手術治療
GIST具有一定的侵襲性及遠處轉移的風險，因此應盡早手術切除[32]。但有文獻[33]報道其術后5年內約有50%復發，主要發生于腹膜及肝臟，且復發后預后差。手術治療原則是盡量完整地切除腫瘤，盡可能保證切緣陰性，術中避免瘤體破裂。
5.1.1 胃間質瘤的手術原則
①對于腫瘤較小行局部切除者，應包括腫瘤周圍2 cm正常胃壁，保證切緣陰性；②對于懷疑惡性胃間質瘤者，切緣應大于5 cm陰性，通常做胃大部切除術，必要時做全胃切除；③胃間質瘤的淋巴侵犯較少見，故一般不做淋巴結清掃[34-35]；④若腫瘤侵犯周圍臟器應聯合臟器切除，手術應采取“圍而殲滅”的策略，避免從中心開始手術[36]。
5.1.2 小腸間質瘤的手術原則
小腸間質瘤惡性度相對較高，故首次手術時即應予重視，且較胃間質瘤更易破潰，手術進腹后可見多發自行破潰或包膜不完整現象[37]。①十二指腸間質瘤，切除范圍應為肉眼范圍內腫瘤周圍2 cm正常組織，腸腔內較小的腫瘤可行內鏡下切除，對于腫瘤直徑＞5 cm且腫瘤位于十二指腸降部或距離十二指腸乳頭小于3 cm的腫瘤宜行胰十二指腸切除術[38]。十二指腸間質瘤很少有淋巴結轉移，有人[39]不主張做淋巴結清掃。②空回腸間質瘤的腸管兩手術切緣應距腫瘤10 cm以上[40]，回腸腫瘤易出血、壞死，故容易形成多發腫瘤，且易在腹腔及直腸陷窩內形成轉移結節，手術時應盡量清除，無法清除者應予以藥物治療[41]。
5.1.3 結直腸間質瘤的手術原則
結直腸間質瘤臨床相對少見但治療較復雜，尤其是直腸腫瘤。結腸腫瘤多位于黏膜下，可分別行右半、左半或橫結腸切除；對于直腸腫瘤，應保證切緣距腫瘤1 cm以上陰性，距肛門5 cm以上者盡量行直腸前切除術，5 cm以下者處理較困難，能保留肛門者盡量保留肛門，對于腫瘤較大者可先行腫瘤減滅術待瘤體縮小后再行手術治療[41]。
5.1.4 食管間質瘤的手術原則
食管間質瘤較少見，治療仍然首選手術治療，手術原則同食管平滑肌瘤，對于腫瘤較小惡性程度較低者盡量行局部切除術，一般不行食管切除，除非腫瘤過大、惡性程度高者可行食管切除術[42]。
GIST的手術方式主要有傳統開腹手術、腹腔鏡手術、內鏡下腫瘤切除術、腹腔鏡聯合內鏡手術，應根據患者具體情況綜合評估，采取合理的手術方式。
5.2 藥物治療
甲磺酸伊馬替尼是目前公認的治療GIST的代表和首選藥物[43]。伊馬替尼為分子靶向藥物，特異性抑制酪氨酸，結合于c-kit的胞漿內酪氨酸激酶功能區的ATP結合位點，阻斷磷酸基因由ATP向蛋白質底物酪氨酸殘基轉移，從而抑制細胞增殖和恢復凋亡[44]。伊馬替尼對于不能手術切除、手術難度大、惡性程度高的腫瘤治療效果明顯，部分最初不能切除以及切除困難的腫瘤經伊馬替尼治療一段時間后可進行手術切除并降低手術風險。
中國胃腸間質瘤診斷治療專家共識（2011年版）[2]中推薦，對于中、高危復發風險的GIST患者術后進行輔助治療，中危患者術后應至少給予伊馬替尼輔助治療1年，而對于高危患者，應延長輔助治療時間至3年，初始治療推薦劑量為400 mg/d。C-kit外顯子9突變的GIST患者應用伊馬替尼治療，初始治療劑量為800 mg/d與400 mg/d比較，患者獲得了更長的無進展生存期[45]。
部分患者對伊馬替尼耐藥，原發性耐藥可能與c-kit基因9號外顯子突變、PDGFRα基因發生D842V突變或野生型基因表達有關，繼發性耐藥主要與c-kit或PDGFRα基因的二次突變有關[46]。對于耐藥者可加大用藥劑量至600 mg/d，最大可加至800 mg/d，但應注意藥物的不良反應[47]。
對于經伊馬替尼治療的腫瘤仍在進展或不能耐受者，改用二線藥物舒尼替尼治療仍然有效，可提高總生存率及延緩疾病進展[48]，應用方案可選擇37.5 mg/d連續服用與50 mg/d（4/2）方案均可選擇。
研究[49]表明，部分治療無效者可試用索拉非尼等藥物進行試驗性治療，初始劑量為400 mg/d，其作為三線或四線治療GIST有效率可達40%。文獻[50]報道，GIST原發灶與轉移灶不一定是同一克隆群，故對同一藥物的敏感性會有所差異，敏感藥物只能抑制敏感克隆群，不敏感的克隆群會增長，故目前有將兩種靶向藥物聯合應用的研究，但尚無循證醫學證據。
5.3 GIST復發轉移的治療
GIST的轉移及術后復發主要發生于腹腔，以肝臟及腹膜最多見[17]。對GIST術后發生肝轉移且能進行手術切除者應盡量進行手術治療并輔以藥物治療，還可進行射頻消融、注射無水乙醇、肝動脈化療栓塞治療，對肝功能極差者可行肝移植治療[51]。對GIST術后再復發轉移者可再次進行手術以延長患者生命，不要輕易放棄手術治療。對于無手術機會者可采用分子靶向藥物伊馬替尼等治療，部分患者經治療后仍可再次獲得手術機會。
6 GIST的危險度分級
多數學者認為，對于GIST生物學行為不能以簡單的良、惡性判斷，應對其危險度分級。對GIST的危險度評估有相當重要的價值，直接關系到手術時機、手術方式、手術范圍、術后的輔助治療選擇、預后的預測等。2008年美國國立衛生研究院（NIH）專家組[52]重新討論了GIST切除后的分級（表 1），并達成了新共識，認為GIST的危險度與其腫瘤大小、細胞核分裂數及腫瘤的發生部位有關。
表1
NIH原發胃腸間質瘤切除后的危險度分級
Table1.
Proposed modification of consensus classification for selecting patients with GIST for adjuvant therapy
7 GIST的預后
GIST的預后取決于腫瘤的危險度分級及相關治療的干預。有研究[53]表明，GIST的預后與腫瘤危險度分級、初診時有無遠處轉移、首次手術切除是否完整、是否接受伊馬替尼靶向治療等因素有關，而與患者年齡、性別、腫瘤生長方式、手術方式無明顯關系。也有研究[54]顯示，核分裂數為無瘤生存的獨立危險因素。另有研究[55]表明，CD9的表達與GIST的復發和轉移有密切關系，特別是胃間質瘤，CD9可能在其轉移和進展中扮演重要角色。Ki-67是與細胞增殖相關的核抗原，分布于細胞核內，與細胞的有絲分裂密切相關，Ki-67在不同GIST危險度分級中的增殖指數存在顯著差異，危險度越高，Ki-67增殖指數越大，Ki-67可作為GIST危險度分級及預后預測的指標[56]。總之，GIST的預后與多種因素有關，臨床需結合多項指標綜合評估預后。
8 小結
隨著醫療技術的進步，GIST的檢出率將不斷提高，在消化道腫瘤中所占比例將有所上升。目前認為GIST是具有惡性潛能的腫瘤，部分學者認為應將其直接歸入惡性腫瘤。臨床上應根據其臨床表現、輔助檢查、病理檢查結果綜合評估其危險度，并根據危險度分級制定合理有效的治療方案。對于GIST的預防、早期診斷、復發、轉移及復發轉移后的治療仍需進行更加深入的研究。
胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道較少見的腫瘤，多發于胃腸道肌層，故曾被認為系平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等。1983年Mazur等[1]根據電鏡觀察和免疫組織化學檢測結果進而提出GIST的概念。目前認為GIST可能起源于Cajal間質細胞，可發生于消化道的任何部位。組織學上，GIST由梭形細胞、上皮樣細胞或混合細胞構成，排列呈束狀或彌漫圖像；GIST免疫組織化學檢測通常為CD117或DOG-1陽性表達[2]。現就GIST的發病機制、流行病學、診斷、治療及預后進行綜述。
1 GIST的發病機制
GIST起源于Cajal間質細胞，大多數存在原癌基因c-kit突變，部分無c-kit基因突變者可發現血小板源性生長因子受體（PDGFR）α基因突變，極少數野生型GIST既無c-kit基因突變也無PDGFRα基因突變[3]，但存在琥珀酸脫氫酶缺乏[4]，高表達胰島素樣生長因子-1受體[5]。PDGFRα基因與c-kit基因相鄰，均位于人4-q12-13 [6]，二者同屬酪氨酸激酶家族，其異常活化可致腫瘤細胞增殖失控。Miettinen等[7]研究發現，Cajal間質細胞中c-kit基因突變可致酪氨酸激酶持續活化而致細胞增殖、分化失控形成腫瘤。當PDGFRα與PDGFR配體結合后可激發酪氨酸殘基磷酸化而調節細胞的生長、增殖、黏附、轉移、分化和凋亡[8]。但目前普遍認為，PDGFRα和c-kit基因突變不會同時出現在一個患者中，突變的PDGFRα和c-kit基因在細胞信號傳導途徑和細胞遺傳學方面相似。C-kit基因的突變部位是外顯子9、11、13、17，其中最常見的是外顯子11；PDGFRα基因的突變部位是外顯子10、12、14、18，而最常見的是外顯子18 [9-11]。
2 GIST的流行病學
GIST可發生于消化道任何部位，約占全消化道腫瘤的1%～3%，發病率約為（11～14.5）/100萬[12]，其中胃為最好發部位，約占60%～70%；其次小腸約占20%～30%，結直腸約占5%，食管少于5% [13]。GIST可發生于任何年齡，中位發病年齡為40～60歲，40歲以前發病較少，但發病年齡越小惡性程度越高；男女發病差異不明顯[10, 14]。國內發病情況尚無確切報道。在《錢禮腹部外科學》[15]中對國內23篇文獻中879例GIST患者進行分析得出，GIST的中位患病年齡為53.9歲（16～84歲），男女比約為1.2∶1，發生于胃約占64.5%，十二指腸約占5.1%，小腸約占20%，結腸約占4.5%，直腸約占4.8%，食管約占1.3%，其發病情況與國外文獻[13-14]報道基本相似。
3 GIST的診斷
GIST的臨床表現與一般消化道腫瘤的臨床表現一樣，缺乏特異性，其診斷主要依據內鏡及影像學檢查，最終確診需依靠病理組織學檢查，免疫組織化學檢查有助于其鑒別診斷。
3.1 臨床表現
GIST的臨床表現主要跟腫瘤與胃腸壁的關系、腫瘤大小、發生部位、腫瘤的良惡性、腫瘤是否破潰、穿孔等因素有關[16]。早期GIST的直徑較小（＜2 cm）、生長緩慢，患者多無特殊臨床表現，故早期診斷較困難；隨著腫瘤增大，患者可出現腹部不適、腹脹、腹痛、腹部包塊、梗阻等臨床表現；當腫瘤生長至黏膜糜爛、潰瘍、出血時可有大便隱血陽性、黑便、貧血、甚至嘔血、便血等表現；當腫瘤破潰時可表現為急性消化道大出血[16]。少數外生性GIST可發生扭轉而出現急腹癥，有器官轉移者可出現轉移器官的相應臨床表現。多數GIST患者在就醫時有明顯臨床癥狀，經檢查發現腫瘤，最終根據術后的病理結果確診。
3.2 輔助檢查
GIST的常用輔助檢查有內鏡、內鏡超聲、腹部超聲、腹部X射線平片、螺旋CT、MRI、血管造影及腹腔鏡探查。
3.2.1 內鏡
內鏡檢查可在直視下觀察腫瘤，同時可取活檢做病理檢查，對于腔內生長的間質瘤診斷性較好，同時對于較小、邊界清楚的腔內生長腫瘤還可行內鏡下切除或與腹腔鏡聯合手術治療，但對壁內型、壁外型及啞鈴型診斷性較差[17]。
3.2.2 內鏡超聲
內鏡超聲檢查可以較好地彌補內鏡的不足，能根據超聲波的回聲特點明確GIST的部位和浸潤層次，還能判斷腫瘤的起源部位或囊實性，有利于腫瘤的鑒別診斷[18]。
3.2.3 腹部超聲
腹部超聲可顯示腔外生長的間質瘤[19]，可動態、多角度觀察病灶大小、輪廓、邊界、內部回聲、血供、腫塊與周圍組織的關系以及周圍淋巴結情況，對腫瘤良、惡性的判斷亦有價值[20]。
3.2.4 腹部X射線平片
腹部X射線平片檢查靈敏性及特異性欠佳，胃腸道造影檢查可顯示腔內病變范圍及黏膜細微結構。
3.2.5 CT
CT診斷GIST，對其密度分辨率高，解剖層次清晰，能直接顯示腫瘤的發生部位、生長方式、形態大小、輪廓邊界、密度、有無出血、壞死、惡變、鄰近器官有無侵犯等，結合增強CT及CT三維成像更具診斷價值，但CT檢查對于體積小的腫瘤容易漏診，對于浸潤鄰近結構界限不清或腫瘤與胃腸壁相連部分較少僅以蒂相連時，定位、定性較困難，容易誤診[21]。
3.2.6 MRI
GIST的MRI表現：腫塊T1WI多呈低、等信號，T2WI多呈等、略高信號，增強掃描腫塊中度均勻或不均勻增強，壞死區無增強，腫瘤實體部分T1WI多呈低、等信號，T2WI多呈等、略高信號，囊變、壞死區呈長T1長T2信號[22]，但GIST的MRI表現是多樣的，出血、壞死、囊變可極大地影響MRI信號[23]。
3.2.7 血管造影
血管造影費用昂貴，故一般不作為常規檢查。
3.2.8 腹腔鏡
對于部分診斷困難患者可進行腹腔鏡探查。
每一種檢查都有利有弊，但有研究[24]認為，超聲內鏡聯合CT檢查可能為診斷GIST的最佳輔助檢查方案。
3.3 病理學檢查
GIST在組織學上主要由上皮樣細胞和梭形細胞組成，其中上皮樣細胞占65.63%，梭形細胞占18.75%，混合型占15.63% [25]。有研究[26]結果顯示，良性GIST在光鏡下無包膜但邊界清楚，細胞呈束狀交錯排列，胞體為長梭形，胞漿紅染，細胞核分裂少，一般少于5/50 HPF，核仁少見，生長方式一般為膨脹性生長；惡性GIST在光鏡下梭形細胞呈束狀，瘤細胞胞漿少，淡染，核染色質深，核仁清晰，核分裂明顯，核分裂多于5/50 HPF，惡性GIST多呈浸潤性生長。
免疫組織化學檢查對GIST的診斷及鑒別診斷有重要價值。CD117、CD34在GIST中表達陽性率高，二者對于GIST的診斷及鑒別診斷意義較大，但無助于腫瘤性質的判斷。有研究[27]認為，CD117可作為診斷GIST并與其他消化道梭形細胞瘤相鑒別的常規標志物。另有文獻[28]報道，DOG-1對GIST的診斷有重要價值，其陽性率高于CD117，并且其他腫瘤很少呈現陽性反應，有利于GIST的鑒別診斷。平滑肌肌動蛋白（SMA）與S-100在GIST中表達陽性率較低，但SMA、S-100的表達與胃間質瘤的惡性程度呈負相關[29]。巢蛋白（nestin）屬于Ⅵ類中間絲蛋白，Tsujimura等[30]在研究中發現，GIST組織中幾乎均有nestin的高表達陽性率，故nestin可應用于GIST的篩查與鑒別診斷。
4 GIST的侵襲及轉移
GIST具有一般惡性腫瘤的特性，可發生浸潤、轉移及復發。惡性GIST一般呈浸潤性生長，可侵犯腫瘤周圍器官，如胰腺、鄰近腸管、腸系膜、網膜、膀胱、子宮等。目前研究[17]認為，GIST的轉移主要發生在腹腔內，以腹膜種植轉移和肝臟轉移最多見；其次可見于肺等器官，較少見淋巴結轉移。也有文獻[31]報道回腸間質瘤伴廣泛淋巴結轉移。
5 GIST的治療
GIST對放化療均不敏感，目前主要以手術及分子靶向藥物治療為主，分子靶向藥物以甲磺酸伊馬替尼為代表。對于GIST的轉移及術后復發的治療目前主張能手術者盡量行手術并輔以藥物治療，對于腫瘤較大或浸潤廣泛而無法手術者以藥物治療為主，部分患者經藥物治療一段時間使腫瘤縮小后可再獲手術切除機會。
5.1 手術治療
GIST具有一定的侵襲性及遠處轉移的風險，因此應盡早手術切除[32]。但有文獻[33]報道其術后5年內約有50%復發，主要發生于腹膜及肝臟，且復發后預后差。手術治療原則是盡量完整地切除腫瘤，盡可能保證切緣陰性，術中避免瘤體破裂。
5.1.1 胃間質瘤的手術原則
①對于腫瘤較小行局部切除者，應包括腫瘤周圍2 cm正常胃壁，保證切緣陰性；②對于懷疑惡性胃間質瘤者，切緣應大于5 cm陰性，通常做胃大部切除術，必要時做全胃切除；③胃間質瘤的淋巴侵犯較少見，故一般不做淋巴結清掃[34-35]；④若腫瘤侵犯周圍臟器應聯合臟器切除，手術應采取“圍而殲滅”的策略，避免從中心開始手術[36]。
5.1.2 小腸間質瘤的手術原則
小腸間質瘤惡性度相對較高，故首次手術時即應予重視，且較胃間質瘤更易破潰，手術進腹后可見多發自行破潰或包膜不完整現象[37]。①十二指腸間質瘤，切除范圍應為肉眼范圍內腫瘤周圍2 cm正常組織，腸腔內較小的腫瘤可行內鏡下切除，對于腫瘤直徑＞5 cm且腫瘤位于十二指腸降部或距離十二指腸乳頭小于3 cm的腫瘤宜行胰十二指腸切除術[38]。十二指腸間質瘤很少有淋巴結轉移，有人[39]不主張做淋巴結清掃。②空回腸間質瘤的腸管兩手術切緣應距腫瘤10 cm以上[40]，回腸腫瘤易出血、壞死，故容易形成多發腫瘤，且易在腹腔及直腸陷窩內形成轉移結節，手術時應盡量清除，無法清除者應予以藥物治療[41]。
5.1.3 結直腸間質瘤的手術原則
結直腸間質瘤臨床相對少見但治療較復雜，尤其是直腸腫瘤。結腸腫瘤多位于黏膜下，可分別行右半、左半或橫結腸切除；對于直腸腫瘤，應保證切緣距腫瘤1 cm以上陰性，距肛門5 cm以上者盡量行直腸前切除術，5 cm以下者處理較困難，能保留肛門者盡量保留肛門，對于腫瘤較大者可先行腫瘤減滅術待瘤體縮小后再行手術治療[41]。
5.1.4 食管間質瘤的手術原則
食管間質瘤較少見，治療仍然首選手術治療，手術原則同食管平滑肌瘤，對于腫瘤較小惡性程度較低者盡量行局部切除術，一般不行食管切除，除非腫瘤過大、惡性程度高者可行食管切除術[42]。
GIST的手術方式主要有傳統開腹手術、腹腔鏡手術、內鏡下腫瘤切除術、腹腔鏡聯合內鏡手術，應根據患者具體情況綜合評估，采取合理的手術方式。
5.2 藥物治療
甲磺酸伊馬替尼是目前公認的治療GIST的代表和首選藥物[43]。伊馬替尼為分子靶向藥物，特異性抑制酪氨酸，結合于c-kit的胞漿內酪氨酸激酶功能區的ATP結合位點，阻斷磷酸基因由ATP向蛋白質底物酪氨酸殘基轉移，從而抑制細胞增殖和恢復凋亡[44]。伊馬替尼對于不能手術切除、手術難度大、惡性程度高的腫瘤治療效果明顯，部分最初不能切除以及切除困難的腫瘤經伊馬替尼治療一段時間后可進行手術切除并降低手術風險。
中國胃腸間質瘤診斷治療專家共識（2011年版）[2]中推薦，對于中、高危復發風險的GIST患者術后進行輔助治療，中危患者術后應至少給予伊馬替尼輔助治療1年，而對于高危患者，應延長輔助治療時間至3年，初始治療推薦劑量為400 mg/d。C-kit外顯子9突變的GIST患者應用伊馬替尼治療，初始治療劑量為800 mg/d與400 mg/d比較，患者獲得了更長的無進展生存期[45]。
部分患者對伊馬替尼耐藥，原發性耐藥可能與c-kit基因9號外顯子突變、PDGFRα基因發生D842V突變或野生型基因表達有關，繼發性耐藥主要與c-kit或PDGFRα基因的二次突變有關[46]。對于耐藥者可加大用藥劑量至600 mg/d，最大可加至800 mg/d，但應注意藥物的不良反應[47]。
對于經伊馬替尼治療的腫瘤仍在進展或不能耐受者，改用二線藥物舒尼替尼治療仍然有效，可提高總生存率及延緩疾病進展[48]，應用方案可選擇37.5 mg/d連續服用與50 mg/d（4/2）方案均可選擇。
研究[49]表明，部分治療無效者可試用索拉非尼等藥物進行試驗性治療，初始劑量為400 mg/d，其作為三線或四線治療GIST有效率可達40%。文獻[50]報道，GIST原發灶與轉移灶不一定是同一克隆群，故對同一藥物的敏感性會有所差異，敏感藥物只能抑制敏感克隆群，不敏感的克隆群會增長，故目前有將兩種靶向藥物聯合應用的研究，但尚無循證醫學證據。
5.3 GIST復發轉移的治療
GIST的轉移及術后復發主要發生于腹腔，以肝臟及腹膜最多見[17]。對GIST術后發生肝轉移且能進行手術切除者應盡量進行手術治療并輔以藥物治療，還可進行射頻消融、注射無水乙醇、肝動脈化療栓塞治療，對肝功能極差者可行肝移植治療[51]。對GIST術后再復發轉移者可再次進行手術以延長患者生命，不要輕易放棄手術治療。對于無手術機會者可采用分子靶向藥物伊馬替尼等治療，部分患者經治療后仍可再次獲得手術機會。
6 GIST的危險度分級
多數學者認為，對于GIST生物學行為不能以簡單的良、惡性判斷，應對其危險度分級。對GIST的危險度評估有相當重要的價值，直接關系到手術時機、手術方式、手術范圍、術后的輔助治療選擇、預后的預測等。2008年美國國立衛生研究院（NIH）專家組[52]重新討論了GIST切除后的分級（表 1），并達成了新共識，認為GIST的危險度與其腫瘤大小、細胞核分裂數及腫瘤的發生部位有關。
表1
NIH原發胃腸間質瘤切除后的危險度分級
Table1.
Proposed modification of consensus classification for selecting patients with GIST for adjuvant therapy
7 GIST的預后
GIST的預后取決于腫瘤的危險度分級及相關治療的干預。有研究[53]表明，GIST的預后與腫瘤危險度分級、初診時有無遠處轉移、首次手術切除是否完整、是否接受伊馬替尼靶向治療等因素有關，而與患者年齡、性別、腫瘤生長方式、手術方式無明顯關系。也有研究[54]顯示，核分裂數為無瘤生存的獨立危險因素。另有研究[55]表明，CD9的表達與GIST的復發和轉移有密切關系，特別是胃間質瘤，CD9可能在其轉移和進展中扮演重要角色。Ki-67是與細胞增殖相關的核抗原，分布于細胞核內，與細胞的有絲分裂密切相關，Ki-67在不同GIST危險度分級中的增殖指數存在顯著差異，危險度越高，Ki-67增殖指數越大，Ki-67可作為GIST危險度分級及預后預測的指標[56]。總之，GIST的預后與多種因素有關，臨床需結合多項指標綜合評估預后。
8 小結
隨著醫療技術的進步，GIST的檢出率將不斷提高，在消化道腫瘤中所占比例將有所上升。目前認為GIST是具有惡性潛能的腫瘤，部分學者認為應將其直接歸入惡性腫瘤。臨床上應根據其臨床表現、輔助檢查、病理檢查結果綜合評估其危險度，并根據危險度分級制定合理有效的治療方案。對于GIST的預防、早期診斷、復發、轉移及復發轉移后的治療仍需進行更加深入的研究。
