引用本文： 李詩杰, 胡軍紅, 謝永錚, 任學群, 賈富鑫, 劉江偉. 根治性切除胰頭癌患者臨床病理資料與預后的關系. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(8): 965-970. doi: 10.7507/1007-9424.20140233 復制
胰頭癌是消化道腫瘤中預后最差的腫瘤之一，60%～80%的胰腺惡性腫瘤發生于胰頭[1]，其早期診斷困難，手術切除率低，文獻報道一般為15%，術后復發、轉移多見，遠期療效差[2]。雖然近年來胰頭癌的手術切除率已有所提高，手術死亡率明顯下降，但是胰頭癌的長期生存率提高仍不明顯，長期以來成為外科的難治疾病。目前，胰頭癌外科治療結果的評估更多的是治療方式的前瞻性研究范疇而缺少形態學的依據，對于胰頭癌根治術后患者其較全面的臨床病理資料與預后關系的文獻報道極少。本研究對2000年1月1日至2007年12月1日期間38例接受根治手術的原發性胰頭癌患者的臨床病理資料進行了回顧性分析，探討臨床病理因素與胰頭癌手術后預后的關系，為臨床治療及改善患者預后提供幫助。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集蘭州軍區烏魯木齊總醫院病理科2000年1月1日至2007年12月1日期間行胰腺癌根治術后存檔蠟塊中胰頭癌38例，均經組織病理學診斷為原發性胰腺導管腺癌。根據病歷記載的詳細住址及聯系方式，通過電話或信件等方式與患者或其親屬取得聯系，獲取患者生存或死亡信息及死亡日期。本組31例獲得隨訪，臨床及病理資料完整，總隨訪率為81.6%，隨訪時間為5～30個月。
1.2 納入和排除標準
納入標準：①術前未接受放、化療、任何生物治療及無其他腫瘤史；②病理確診為原發性胰腺導管腺癌；③癌旁組織位于腫瘤邊緣外2 cm，經病理證實無癌變。排除標準：胰腺體尾部癌，非原發于胰腺的轉移癌，多原發癌除外。
1.3 臨床病理資料
男25例，女13例，男女比例1.92∶1；年齡28～79歲，平均年齡61.9歲，中位年齡64歲。癌細胞分化程度根據WHO 1971年標準，高、中、低分化腺癌分別為17、12和9例。腫瘤大小以腫瘤最大徑為參數，瘤體直徑≤2 cm 1例，2～4 cm 27例，＞4 cm 10例。臨床分期根據UICC（1997年版本）制定的TNM分期標準，Ⅰ期4例，Ⅱ期10例，Ⅲ期16例，Ⅳ期8例。淋巴結有轉移23例，無轉移15例。有遠處轉移8例，無遠處轉移30例。
1.4 統計學方法
所有數據均通過SPSS 17.0統計軟件進行分析。率的比較使用χ2檢驗，相關性分析采用Spearman法，生存分析采用Kaplan-Meier法，組間生存比較用Log-rank檢驗。將統計學上有統計學意義的單因素進行多變量Cox比例風險回歸模型篩選影響患者生存的獨立預后因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 隨訪結果
采用電話等方式對38例患者進行了隨訪，隨訪時間為5～30個月，在此期間死于胰腺癌相關疾病者為完全數據，生存和失訪病例按截尾數據處理，生存時間按月計算，以手術日至末次隨訪所得的截尾時間為準，失訪7例，其中有2例術后3個月內意外死亡計入失訪，隨訪率81.6%。本組術后中位生存時間11個月，1年累積生存率為38.7%，2年累積生存率為12.9%。
2.2 影響胰頭癌患者預后的臨床病理單因素分析結果
單因素分析結果顯示，性別（P=0.045）、腫瘤大小（P=0.004）、分化程度（P=0.003）、TNM分期（P=0.000）、遠處轉移（P=0.002）及淋巴結轉移（P=0.001）與胰頭癌患者手術后預后有關，而患者年齡（P=0.657）與胰頭癌患者手術后預后無關，見表 1。
表1
影響胰頭癌患者預后的單因素分析結果
Table1.
Results of effect on prognosis of pancreatic head cancer by univariate analysis
2.3 影響胰頭癌患者預后的臨床病理因素Cox回歸多因素分析結果
應用Cox回歸模型多因素分析表明：TNM分期（P=0.001）、分化程度（P=0.003）及淋巴結轉移（P=0.007）為影響胰頭癌患者手術后的獨立預后因素，生存預測總方程建立合理（χ2=20.235，P=0.000），見表 2。
表2
Cox 模型多因素分析結果
Table2.
Analysis results of multivariate Cox model
2.4 臨床病理因素之間的相關性分析結果
Spearman相關性分析顯示，遠處轉移與腫瘤直徑（rs=0.421，P=0.008）及TNM分期（rs=0.746，P=0.000）有關；淋巴結轉移與TNM分期有關（rs=0.543，P=0.001）；腫瘤大小也與TNM分期有關（rs=0.475，P=0.003）。見表 3。
表3
臨床病理因素間的 Spearman 相關性分析
Table3.
Spearman correlation analysis of clinicopathologic characteristics
2.5 生存曲線比較
中、高分化患者預后明顯優于低分化患者（χ2=11.356，P=0.003）；Ⅰ＋Ⅱ患者的預后明顯好于Ⅲ＋Ⅳ患者（χ2=15.970，P=0.000）；無遠處轉移患者的預后明顯好于有遠處轉移患者（χ2=9.248，P=0.002）；無淋巴結轉移患者的的預后明顯好于有淋巴結轉移患者（χ2=10.144，P=0.001）。見圖 1。
圖1
胰頭癌根治術后組織分化程度、TNM分期、淋巴結轉移及遠處轉移對預后影響的生存曲線。1A：分化程度；1B：TNM分期；1C：淋巴結轉移；1D：遠處轉移
Figure1.
Survival curves of differentiation degree, TNM stage, lymph node metastasis, and distant metastasis on prognosis in pancreatic head cancer. 1A: Differentiation degree; 1B: TNM stage; 1C: Lymph node metastasis; 1D: Distant metastasis
3 討論
基于人群發病率和生存率的一項流行病學調查顯示，胰體尾癌發病率顯著上升，而胰頭癌發病率近年來基本保持穩定[3]，這可能與影像學技術的不斷提高有直接關系。胰頭癌患者獲得長期生存的唯一機會是手術切除。近年來，隨著外科手術的不斷改進，胰頭癌的手術切除率已有所提高，手術死亡率也明顯下降。然而，胰頭癌長期生存率的提高仍不明顯，胰頭癌根治術后5年生存率僅為3.33% [4]。左朝暉等[5]報道48例胰頭癌根治術后1、2年生存率分別為59.2%和41.8%。本組31例胰頭癌患者術后中位生存時間11個月，1年累積生存率為38.7%，2年累積生存率為12.9%，這可能與樣本量多少有關。由于隨訪過程中中斷率較高，本組隨訪時間最長為30個月。胰頭癌預后差，患者生存時間短，病例回訪周期長及失訪率高等因素，目前，胰頭癌缺少大量遠期回顧性分析資料。
胰頭癌多為導管細胞腺癌，惡性程度高，生長快，早期即發生區域淋巴結轉移及胰腺外神經浸潤。鐘守先[6]報道，即使直徑小于2 cm的小胰腺癌，組織學上也有50%有淋巴結轉移。Massucco等[7]認為，淋巴結轉移是胰頭癌術后復發的主要原因。日本胰腺學會研究[8]也認為，影響胰頭癌術后生存時間的重要原因之一在于淋巴結轉移，他們發現無淋巴結轉移患者5年生存率顯著高于有淋巴結轉移患者。本研究結果顯示，無淋巴結轉移及遠處轉移患者的生存情況明顯好于有淋巴結轉移和遠處轉移患者。淋巴結轉移是影響預后的獨立相關因素。周江蛟等[9]報道，胰腺癌分化程度與淋巴結轉移密切相關，但未進一步區分胰頭癌及體尾癌。本組胰頭癌患者淋巴結轉移與TNM分期有關，而與分化程度無關。對近年來關于胰腺癌的外科治療進行回顧研究，有關胰頭癌手術淋巴結清掃對患者長期生存時間影響報道各異。手術切除是胰頭癌患者獲得長期生存的唯一機會，對外科醫生在胰頭癌手術中固然應該重視淋巴結的清掃，但應當在盡可能減少術后并發癥的前提下有選擇性清掃淋巴結。
本研究中，處于不同分化程度及TNM分期的病例其生存曲線差異有統計學意義。低分化組患者預后明顯差于中、高分化組患者。值得注意的是，術后約1年，中分化組患者風險度較高分化組卻明顯升高。筆者認為，對中、高分化患者術后約1年，更應該注意中分化患者的復查及隨訪。Di Giorgio等[10]研究發現，腫瘤直徑＜2 cm、T1期和T2期腫瘤患者生存期明顯延長。本研究結果顯示，TNM分期Ⅰ＋Ⅱ期患者生存情況明顯優于Ⅲ＋Ⅳ期患者，差異有統計學意義，同時，胰頭癌根治術后Ⅰ、Ⅱ期患者1年生存率均為75.0%，然而，Ⅲ、Ⅳ期患者盡管已行根治性切除術，但術后生存仍較差，其中位生存時間及1年累積生存率分別為9個月、6個月、18.2%、12.5%。提示，早發現、早治療仍然是影響胰頭癌預后的關鍵，其可顯著提高胰頭癌的手術切除率及術后生存率。鄭樹森等[11]報道，Ⅰ＋Ⅱ期胰腺癌的根治率為100%，1、3年生存率分別為73.3%及40%，這與本研究結果基本一致。筆者認為，根治性手術切除對于Ⅰ、Ⅱ期患者仍然是目前胰頭癌最為有效的治療方法，而是否適合Ⅲ、Ⅳ期患者則需要更多前瞻性研究給予答復。
本研究單因素分析結果表明，影響胰頭癌術后生存率的因素包括：性別、腫瘤大小、分化程度、TNM分期、遠處轉移及淋巴結轉移。遠處轉移與腫瘤大小及TNM分期之間有明顯相關性, 即臨床分期高、腫瘤直徑大的患者發生遠處轉移的幾率更高。淋巴結轉移與TNM分期關系密切，而與分化程度無明顯相關性。為了進一步探討臨床病理因素對胰頭癌手術預后影響的程度，本研究將統學上有統計學意義的因素進行Cox比例風險回歸模型多變量分析，結果顯示，TNM分期、分化程度、淋巴結轉移為影響胰頭癌手術預后的獨立因素，這與魏曉平等[12]報道基本一致。因此，綜合分析，TNM分期、分化程度、淋巴結轉移可能更準確評估胰頭癌預后。
胰頭癌是消化道腫瘤中預后最差的腫瘤之一，60%～80%的胰腺惡性腫瘤發生于胰頭[1]，其早期診斷困難，手術切除率低，文獻報道一般為15%，術后復發、轉移多見，遠期療效差[2]。雖然近年來胰頭癌的手術切除率已有所提高，手術死亡率明顯下降，但是胰頭癌的長期生存率提高仍不明顯，長期以來成為外科的難治疾病。目前，胰頭癌外科治療結果的評估更多的是治療方式的前瞻性研究范疇而缺少形態學的依據，對于胰頭癌根治術后患者其較全面的臨床病理資料與預后關系的文獻報道極少。本研究對2000年1月1日至2007年12月1日期間38例接受根治手術的原發性胰頭癌患者的臨床病理資料進行了回顧性分析，探討臨床病理因素與胰頭癌手術后預后的關系，為臨床治療及改善患者預后提供幫助。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集蘭州軍區烏魯木齊總醫院病理科2000年1月1日至2007年12月1日期間行胰腺癌根治術后存檔蠟塊中胰頭癌38例，均經組織病理學診斷為原發性胰腺導管腺癌。根據病歷記載的詳細住址及聯系方式，通過電話或信件等方式與患者或其親屬取得聯系，獲取患者生存或死亡信息及死亡日期。本組31例獲得隨訪，臨床及病理資料完整，總隨訪率為81.6%，隨訪時間為5～30個月。
1.2 納入和排除標準
納入標準：①術前未接受放、化療、任何生物治療及無其他腫瘤史；②病理確診為原發性胰腺導管腺癌；③癌旁組織位于腫瘤邊緣外2 cm，經病理證實無癌變。排除標準：胰腺體尾部癌，非原發于胰腺的轉移癌，多原發癌除外。
1.3 臨床病理資料
男25例，女13例，男女比例1.92∶1；年齡28～79歲，平均年齡61.9歲，中位年齡64歲。癌細胞分化程度根據WHO 1971年標準，高、中、低分化腺癌分別為17、12和9例。腫瘤大小以腫瘤最大徑為參數，瘤體直徑≤2 cm 1例，2～4 cm 27例，＞4 cm 10例。臨床分期根據UICC（1997年版本）制定的TNM分期標準，Ⅰ期4例，Ⅱ期10例，Ⅲ期16例，Ⅳ期8例。淋巴結有轉移23例，無轉移15例。有遠處轉移8例，無遠處轉移30例。
1.4 統計學方法
所有數據均通過SPSS 17.0統計軟件進行分析。率的比較使用χ2檢驗，相關性分析采用Spearman法，生存分析采用Kaplan-Meier法，組間生存比較用Log-rank檢驗。將統計學上有統計學意義的單因素進行多變量Cox比例風險回歸模型篩選影響患者生存的獨立預后因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 隨訪結果
采用電話等方式對38例患者進行了隨訪，隨訪時間為5～30個月，在此期間死于胰腺癌相關疾病者為完全數據，生存和失訪病例按截尾數據處理，生存時間按月計算，以手術日至末次隨訪所得的截尾時間為準，失訪7例，其中有2例術后3個月內意外死亡計入失訪，隨訪率81.6%。本組術后中位生存時間11個月，1年累積生存率為38.7%，2年累積生存率為12.9%。
2.2 影響胰頭癌患者預后的臨床病理單因素分析結果
單因素分析結果顯示，性別（P=0.045）、腫瘤大小（P=0.004）、分化程度（P=0.003）、TNM分期（P=0.000）、遠處轉移（P=0.002）及淋巴結轉移（P=0.001）與胰頭癌患者手術后預后有關，而患者年齡（P=0.657）與胰頭癌患者手術后預后無關，見表 1。
表1
影響胰頭癌患者預后的單因素分析結果
Table1.
Results of effect on prognosis of pancreatic head cancer by univariate analysis
2.3 影響胰頭癌患者預后的臨床病理因素Cox回歸多因素分析結果
應用Cox回歸模型多因素分析表明：TNM分期（P=0.001）、分化程度（P=0.003）及淋巴結轉移（P=0.007）為影響胰頭癌患者手術后的獨立預后因素，生存預測總方程建立合理（χ2=20.235，P=0.000），見表 2。
表2
Cox 模型多因素分析結果
Table2.
Analysis results of multivariate Cox model
2.4 臨床病理因素之間的相關性分析結果
Spearman相關性分析顯示，遠處轉移與腫瘤直徑（rs=0.421，P=0.008）及TNM分期（rs=0.746，P=0.000）有關；淋巴結轉移與TNM分期有關（rs=0.543，P=0.001）；腫瘤大小也與TNM分期有關（rs=0.475，P=0.003）。見表 3。
表3
臨床病理因素間的 Spearman 相關性分析
Table3.
Spearman correlation analysis of clinicopathologic characteristics
2.5 生存曲線比較
中、高分化患者預后明顯優于低分化患者（χ2=11.356，P=0.003）；Ⅰ＋Ⅱ患者的預后明顯好于Ⅲ＋Ⅳ患者（χ2=15.970，P=0.000）；無遠處轉移患者的預后明顯好于有遠處轉移患者（χ2=9.248，P=0.002）；無淋巴結轉移患者的的預后明顯好于有淋巴結轉移患者（χ2=10.144，P=0.001）。見圖 1。
圖1
胰頭癌根治術后組織分化程度、TNM分期、淋巴結轉移及遠處轉移對預后影響的生存曲線。1A：分化程度；1B：TNM分期；1C：淋巴結轉移；1D：遠處轉移
Figure1.
Survival curves of differentiation degree, TNM stage, lymph node metastasis, and distant metastasis on prognosis in pancreatic head cancer. 1A: Differentiation degree; 1B: TNM stage; 1C: Lymph node metastasis; 1D: Distant metastasis
3 討論
基于人群發病率和生存率的一項流行病學調查顯示，胰體尾癌發病率顯著上升，而胰頭癌發病率近年來基本保持穩定[3]，這可能與影像學技術的不斷提高有直接關系。胰頭癌患者獲得長期生存的唯一機會是手術切除。近年來，隨著外科手術的不斷改進，胰頭癌的手術切除率已有所提高，手術死亡率也明顯下降。然而，胰頭癌長期生存率的提高仍不明顯，胰頭癌根治術后5年生存率僅為3.33% [4]。左朝暉等[5]報道48例胰頭癌根治術后1、2年生存率分別為59.2%和41.8%。本組31例胰頭癌患者術后中位生存時間11個月，1年累積生存率為38.7%，2年累積生存率為12.9%，這可能與樣本量多少有關。由于隨訪過程中中斷率較高，本組隨訪時間最長為30個月。胰頭癌預后差，患者生存時間短，病例回訪周期長及失訪率高等因素，目前，胰頭癌缺少大量遠期回顧性分析資料。
胰頭癌多為導管細胞腺癌，惡性程度高，生長快，早期即發生區域淋巴結轉移及胰腺外神經浸潤。鐘守先[6]報道，即使直徑小于2 cm的小胰腺癌，組織學上也有50%有淋巴結轉移。Massucco等[7]認為，淋巴結轉移是胰頭癌術后復發的主要原因。日本胰腺學會研究[8]也認為，影響胰頭癌術后生存時間的重要原因之一在于淋巴結轉移，他們發現無淋巴結轉移患者5年生存率顯著高于有淋巴結轉移患者。本研究結果顯示，無淋巴結轉移及遠處轉移患者的生存情況明顯好于有淋巴結轉移和遠處轉移患者。淋巴結轉移是影響預后的獨立相關因素。周江蛟等[9]報道，胰腺癌分化程度與淋巴結轉移密切相關，但未進一步區分胰頭癌及體尾癌。本組胰頭癌患者淋巴結轉移與TNM分期有關，而與分化程度無關。對近年來關于胰腺癌的外科治療進行回顧研究，有關胰頭癌手術淋巴結清掃對患者長期生存時間影響報道各異。手術切除是胰頭癌患者獲得長期生存的唯一機會，對外科醫生在胰頭癌手術中固然應該重視淋巴結的清掃，但應當在盡可能減少術后并發癥的前提下有選擇性清掃淋巴結。
本研究中，處于不同分化程度及TNM分期的病例其生存曲線差異有統計學意義。低分化組患者預后明顯差于中、高分化組患者。值得注意的是，術后約1年，中分化組患者風險度較高分化組卻明顯升高。筆者認為，對中、高分化患者術后約1年，更應該注意中分化患者的復查及隨訪。Di Giorgio等[10]研究發現，腫瘤直徑＜2 cm、T1期和T2期腫瘤患者生存期明顯延長。本研究結果顯示，TNM分期Ⅰ＋Ⅱ期患者生存情況明顯優于Ⅲ＋Ⅳ期患者，差異有統計學意義，同時，胰頭癌根治術后Ⅰ、Ⅱ期患者1年生存率均為75.0%，然而，Ⅲ、Ⅳ期患者盡管已行根治性切除術，但術后生存仍較差，其中位生存時間及1年累積生存率分別為9個月、6個月、18.2%、12.5%。提示，早發現、早治療仍然是影響胰頭癌預后的關鍵，其可顯著提高胰頭癌的手術切除率及術后生存率。鄭樹森等[11]報道，Ⅰ＋Ⅱ期胰腺癌的根治率為100%，1、3年生存率分別為73.3%及40%，這與本研究結果基本一致。筆者認為，根治性手術切除對于Ⅰ、Ⅱ期患者仍然是目前胰頭癌最為有效的治療方法，而是否適合Ⅲ、Ⅳ期患者則需要更多前瞻性研究給予答復。
本研究單因素分析結果表明，影響胰頭癌術后生存率的因素包括：性別、腫瘤大小、分化程度、TNM分期、遠處轉移及淋巴結轉移。遠處轉移與腫瘤大小及TNM分期之間有明顯相關性, 即臨床分期高、腫瘤直徑大的患者發生遠處轉移的幾率更高。淋巴結轉移與TNM分期關系密切，而與分化程度無明顯相關性。為了進一步探討臨床病理因素對胰頭癌手術預后影響的程度，本研究將統學上有統計學意義的因素進行Cox比例風險回歸模型多變量分析，結果顯示，TNM分期、分化程度、淋巴結轉移為影響胰頭癌手術預后的獨立因素，這與魏曉平等[12]報道基本一致。因此，綜合分析，TNM分期、分化程度、淋巴結轉移可能更準確評估胰頭癌預后。
