引用本文： 蔣愷, 費伯健, 高其忠, 屠惠明. 內鏡黏膜下剝離術聯合腹腔鏡前哨淋巴結活檢術治療早期胃癌26例分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(7): 851-854. doi: 10.7507/1007-9424.20140201 復制
由于內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）能安全、有效地治療早期胃癌，并且很好地保留患者的生活質量，已逐漸成為治療早期胃癌的重要術式之一[1-3]。但早期胃癌仍有一定的淋巴結轉移率，對于這些患者需追加根治性手術。前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）示蹤技術在理論上能夠準確評估區域淋巴結微轉移的部位，ESD聯合腹腔鏡SLN活檢術或許能夠使得早期胃癌的治療真正實現安全、有效和微創[4-6]。筆者采用該項技術治療早期胃癌26例，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
2009年3月至2013年8月期間江南大學附屬醫院對26例早期胃癌患者施行了ESD聯合腹腔鏡SLN活檢術，男16例，女10例；年齡（56.8±7.2）歲（41～72歲）。本組病例是嚴格按照《消化道黏膜病變內鏡黏膜下剝離術治療專家共識》[7]進行篩選的。腫瘤分化程度：高分化18例，中分化6例，低分化2例；腫瘤直徑（1.7±0.6）cm（1.0～2.7 cm）；腫瘤侵犯深度：局限于黏膜層22例，局限于黏膜下第1層（SM1）4例；腫瘤位置：位于胃上1/3區1例，胃中1/3區6例，胃下1/3區19例。CT等檢查均無明顯遠處轉移灶，無腹部手術史。根據AJCC第7版胃癌TNM分期[8]進行病理分期：21例為PT1aN0M0，3例為PT1bN0M0，1例為pT1bN1M0，1例為pT1aN1M0。
1.2 手術方法
術前1 d經內鏡下在腫瘤周圍黏膜下層注射99Tcm標記的蛋白膠體2 mL。全麻下手術，建立氣腹，臍下建立10 mm觀察孔，氣腹壓力維持在12～14 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；左肋緣下腋前線置12 mm主操作孔，右側肋緣下鎖骨中線置5 mm輔助操作孔。內鏡下在腫瘤周圍黏膜下層分4點注射0.5%專利藍2 mL，可見藍色染劑沿淋巴管彌散向胃周，孤立藍染的淋巴結即可被發現，然后用超聲刀分離切取或沿藍染淋巴結切除周圍組織。再用伽馬射線探測器測量每個淋巴結的放射劑量，如放射劑量大于周圍組織10倍以上即認定為放射性淋巴結。藍染淋巴結和放射性淋巴結被認定為SLN，立即送快速冰凍病理學檢查和常規病理學檢查。如快速冰凍病理學檢查結果提示淋巴結有轉移，則行腹腔鏡下胃癌D2根治術；如快速冰凍病理學檢查結果提示淋巴結無轉移，則行ESD。腹腔鏡下胃癌D2根治術的操作：超聲刀離斷大網膜，剝離橫結腸系膜前葉，清掃No.4sb組和No.4d組淋巴結，裸化胃網膜右血管清掃No.6組淋巴結；沿十二指腸動脈向上分離，清掃N0.5組和No.12a組淋巴結；沿肝固有動脈自右向左清掃No.8a組、No.7組、No.11p組和No.9組淋巴結；沿胃小彎自上而下清掃No.1組和No.3組淋巴結；最后取上腹正中切口取出標本并行畢I式吻合[9-11]，術畢。ESD操作：沿病灶邊緣約0.5～1.0 cm電凝標記，于病灶邊緣標記點外行多點黏膜下注射，使病灶明顯抬起；沿標記緣切開黏膜，再根據病變部位選擇不同器械進行黏膜下剝離，最后創面止血[12-14]，術畢。切除病灶標本用大頭針固定四周，測量大小后立即送常規病理學檢查。
1.3 術后處理及隨訪
腹腔鏡下胃癌D2根治術患者術后行胃腸減壓、禁食3 d，第4天進流質飲食，無并發癥，術后第9天出院。ESD患者術后禁食1 d，術后第2天進流質，術后第7天出院，于出院前行消化內鏡檢查創面愈合情況。隨訪終點為患者死亡或最終隨訪日。期間患者每半年行CT或B超檢查。術后前2年，每3個月復查消化道腫瘤標志物（CEA、CA125及CA199）；之后則每半年復查1次。第1年每3個月復查胃鏡1次，第2年每半年復查胃鏡1次，后每年復查1次。
2 結果
本組26例患者共檢出SLN 95枚，（3.7±1.4）枚/例（1～6枚/例）。有2例患者的SLN有轉移，1例為位于胃竇部累及粘膜下第1層（SM1）的中分化腺癌，另1例為胃竇部累及黏膜層（M）的低分化腺癌，二者均行腹腔鏡輔助遠端胃癌D2根治術（畢I式吻合），手術時間分別為260 min和300 min；常規病理學檢查提示分別有2枚和1枚淋巴結轉移；TNM分期分別為pT1bN1M0和pT1aN1M0，術后均未出現并發癥。余24例快速冰凍病理學及常規病理學檢查結果SLN均陰性，故僅行ESD，手術時間為（189±25）min（160～270 min）；術后常規病理學檢查提示四周切緣及垂直切緣均陰性，術后均未出現并發癥。
本組患者術后均獲隨訪，隨訪時間5～46個月，中位隨訪時間22個月。其中1例患者于術后9個月腫瘤局部復發，遂行腹腔鏡下近端胃切除術，至今未見復發、轉移；1例患者術后21個月出現肝轉移，予卡培他濱口服化療，現已術后35個月，疾病無明顯進展（表 1）；余24例患者均無病生存。ESD術后無病生存率（DFS）為91.7%（22/24），局部復發率為4.2%（1/24）；總體DFS為96.2%（25/26）。
表1
2例腫瘤復發、轉移患者的臨床病理資料
Table1.
The clinical pathological data of 2 patients with metastasis and recurrence
3 討論
早期胃癌的手術目前日趨微創化，日本胃癌學會已經將腹腔鏡手術作為早期胃癌的標準術式之一[15-16]，但80%以上的早期胃癌患者無需常規行區域淋巴結清掃，而且腹腔鏡手術仍然有一定的手術創傷、術后并發癥、長期生存質量下降等問題。而近年來新興的ESD技術則有可能出現局部復發和區域淋巴結轉移的問題。近期的研究[12, 17]表明，腫瘤累及黏膜下層時淋巴結轉移率為10.9%，腫瘤直徑＞2 cm時轉移率為16.9%，同時腫瘤直徑＞2 cm也是引起淋巴結轉移的獨立危險因素。因此，對于行ESD的早期胃癌患者，識別出是否有區域淋巴結轉移對于提高患者的預后意義重大。
SLN示蹤技術最早應用于乳腺癌的和惡性黑色素瘤的手術中[18-20]，隨后應用到其他許多實體腫瘤。SLN的概念顛覆了既往惡性黑色素瘤和乳腺癌的手術徑路。使用這項技術，使得SLN陰性的患者避免了不必要的淋巴結清掃術以及之后可能的并發癥。近年來，諸多研究正在探索SLN示蹤技術在消化道腫瘤中的應用，目前腹腔鏡胃癌SLN活檢術正在逐漸被人們所重視，它能夠準確地評估早期胃癌區域淋巴結轉移狀況[21]。正因為如此，腹腔鏡早期胃癌SLN活檢能夠發現轉移的淋巴結，轉而行根治性手術，改善了患者的預后；而對于SLN陰性的患者，則避免了不必要的胃切除術和淋巴結清掃術，能夠明顯改善患者的術后生存質量。本組病例資料顯示，術中利用腹腔鏡的放大作用，能夠很快地找到藍染的淋巴結；此外，在腫瘤四周注射染料后，胃大彎側和小彎側均有染色，這可能是由于胃淋巴結通路較多，從而也導致胃癌淋巴結轉移的多向性和隨機性。胃癌存在跳躍性淋巴結轉移的特點，其發生率為1.3%～2.8% [12, 22]。故而很難用一種簡單的方式來描述或概括胃癌的轉移途徑。但是最近的研究[23-25]顯示，早期胃癌SLN示蹤術是可行的而且能夠準確評價淋巴結是否轉移。這也為早期胃癌SLN活檢術提供了理論依據。
本組早期胃癌患者的SLN為（3.7±1.4）枚/例，且SLN有轉移者為7.7%（2/26），與文獻[26]的報道結果類似。這也從側面印證了胃癌SLN的數目是多個而非1個。本組病例中有1例患者在ESD術后出現了肝轉移，同時也伴有腹腔淋巴結的腫大，筆者考慮這可能是由于腫瘤細胞已在術前轉移至胃周淋巴結，再經血行轉移至肝臟，也就是說本組病例中至少有1例（3.8%）患者的SLN是假陰性。2014年來自日本的一項研究[26]指出，在經過學習曲線后，早期胃癌的SLN假陰性率高達46.4%（13/28）；即使檢查額外的SLN石蠟切片后，其假陰性率仍達到14.3%（4/28）。但是稍早前的一項研究[27]指出，早期胃癌SLN的敏感性為100%，假陰性率為0。說明在SLN的采集技術方面沒有形成標準化的程序，病理診斷技術也沒有形成成熟、可靠的體系以及缺乏快速檢驗試劑。
本組病例資料結果提示，內鏡黏膜下剝術聯合腹腔鏡SLN活檢術治療早期胃癌是安全、有效的，但選擇病例時應盡量選擇高分化、僅侵犯黏膜層及腫瘤直徑＜2 cm的患者，以盡可能避免可能存在的跳躍性轉移者。由于本研究樣本較小，因此推廣本項技術尚需多中心、大樣本的更高級別的循證醫學證據。
由于內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）能安全、有效地治療早期胃癌，并且很好地保留患者的生活質量，已逐漸成為治療早期胃癌的重要術式之一[1-3]。但早期胃癌仍有一定的淋巴結轉移率，對于這些患者需追加根治性手術。前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）示蹤技術在理論上能夠準確評估區域淋巴結微轉移的部位，ESD聯合腹腔鏡SLN活檢術或許能夠使得早期胃癌的治療真正實現安全、有效和微創[4-6]。筆者采用該項技術治療早期胃癌26例，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
2009年3月至2013年8月期間江南大學附屬醫院對26例早期胃癌患者施行了ESD聯合腹腔鏡SLN活檢術，男16例，女10例；年齡（56.8±7.2）歲（41～72歲）。本組病例是嚴格按照《消化道黏膜病變內鏡黏膜下剝離術治療專家共識》[7]進行篩選的。腫瘤分化程度：高分化18例，中分化6例，低分化2例；腫瘤直徑（1.7±0.6）cm（1.0～2.7 cm）；腫瘤侵犯深度：局限于黏膜層22例，局限于黏膜下第1層（SM1）4例；腫瘤位置：位于胃上1/3區1例，胃中1/3區6例，胃下1/3區19例。CT等檢查均無明顯遠處轉移灶，無腹部手術史。根據AJCC第7版胃癌TNM分期[8]進行病理分期：21例為PT1aN0M0，3例為PT1bN0M0，1例為pT1bN1M0，1例為pT1aN1M0。
1.2 手術方法
術前1 d經內鏡下在腫瘤周圍黏膜下層注射99Tcm標記的蛋白膠體2 mL。全麻下手術，建立氣腹，臍下建立10 mm觀察孔，氣腹壓力維持在12～14 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；左肋緣下腋前線置12 mm主操作孔，右側肋緣下鎖骨中線置5 mm輔助操作孔。內鏡下在腫瘤周圍黏膜下層分4點注射0.5%專利藍2 mL，可見藍色染劑沿淋巴管彌散向胃周，孤立藍染的淋巴結即可被發現，然后用超聲刀分離切取或沿藍染淋巴結切除周圍組織。再用伽馬射線探測器測量每個淋巴結的放射劑量，如放射劑量大于周圍組織10倍以上即認定為放射性淋巴結。藍染淋巴結和放射性淋巴結被認定為SLN，立即送快速冰凍病理學檢查和常規病理學檢查。如快速冰凍病理學檢查結果提示淋巴結有轉移，則行腹腔鏡下胃癌D2根治術；如快速冰凍病理學檢查結果提示淋巴結無轉移，則行ESD。腹腔鏡下胃癌D2根治術的操作：超聲刀離斷大網膜，剝離橫結腸系膜前葉，清掃No.4sb組和No.4d組淋巴結，裸化胃網膜右血管清掃No.6組淋巴結；沿十二指腸動脈向上分離，清掃N0.5組和No.12a組淋巴結；沿肝固有動脈自右向左清掃No.8a組、No.7組、No.11p組和No.9組淋巴結；沿胃小彎自上而下清掃No.1組和No.3組淋巴結；最后取上腹正中切口取出標本并行畢I式吻合[9-11]，術畢。ESD操作：沿病灶邊緣約0.5～1.0 cm電凝標記，于病灶邊緣標記點外行多點黏膜下注射，使病灶明顯抬起；沿標記緣切開黏膜，再根據病變部位選擇不同器械進行黏膜下剝離，最后創面止血[12-14]，術畢。切除病灶標本用大頭針固定四周，測量大小后立即送常規病理學檢查。
1.3 術后處理及隨訪
腹腔鏡下胃癌D2根治術患者術后行胃腸減壓、禁食3 d，第4天進流質飲食，無并發癥，術后第9天出院。ESD患者術后禁食1 d，術后第2天進流質，術后第7天出院，于出院前行消化內鏡檢查創面愈合情況。隨訪終點為患者死亡或最終隨訪日。期間患者每半年行CT或B超檢查。術后前2年，每3個月復查消化道腫瘤標志物（CEA、CA125及CA199）；之后則每半年復查1次。第1年每3個月復查胃鏡1次，第2年每半年復查胃鏡1次，后每年復查1次。
2 結果
本組26例患者共檢出SLN 95枚，（3.7±1.4）枚/例（1～6枚/例）。有2例患者的SLN有轉移，1例為位于胃竇部累及粘膜下第1層（SM1）的中分化腺癌，另1例為胃竇部累及黏膜層（M）的低分化腺癌，二者均行腹腔鏡輔助遠端胃癌D2根治術（畢I式吻合），手術時間分別為260 min和300 min；常規病理學檢查提示分別有2枚和1枚淋巴結轉移；TNM分期分別為pT1bN1M0和pT1aN1M0，術后均未出現并發癥。余24例快速冰凍病理學及常規病理學檢查結果SLN均陰性，故僅行ESD，手術時間為（189±25）min（160～270 min）；術后常規病理學檢查提示四周切緣及垂直切緣均陰性，術后均未出現并發癥。
本組患者術后均獲隨訪，隨訪時間5～46個月，中位隨訪時間22個月。其中1例患者于術后9個月腫瘤局部復發，遂行腹腔鏡下近端胃切除術，至今未見復發、轉移；1例患者術后21個月出現肝轉移，予卡培他濱口服化療，現已術后35個月，疾病無明顯進展（表 1）；余24例患者均無病生存。ESD術后無病生存率（DFS）為91.7%（22/24），局部復發率為4.2%（1/24）；總體DFS為96.2%（25/26）。
表1
2例腫瘤復發、轉移患者的臨床病理資料
Table1.
The clinical pathological data of 2 patients with metastasis and recurrence
3 討論
早期胃癌的手術目前日趨微創化，日本胃癌學會已經將腹腔鏡手術作為早期胃癌的標準術式之一[15-16]，但80%以上的早期胃癌患者無需常規行區域淋巴結清掃，而且腹腔鏡手術仍然有一定的手術創傷、術后并發癥、長期生存質量下降等問題。而近年來新興的ESD技術則有可能出現局部復發和區域淋巴結轉移的問題。近期的研究[12, 17]表明，腫瘤累及黏膜下層時淋巴結轉移率為10.9%，腫瘤直徑＞2 cm時轉移率為16.9%，同時腫瘤直徑＞2 cm也是引起淋巴結轉移的獨立危險因素。因此，對于行ESD的早期胃癌患者，識別出是否有區域淋巴結轉移對于提高患者的預后意義重大。
SLN示蹤技術最早應用于乳腺癌的和惡性黑色素瘤的手術中[18-20]，隨后應用到其他許多實體腫瘤。SLN的概念顛覆了既往惡性黑色素瘤和乳腺癌的手術徑路。使用這項技術，使得SLN陰性的患者避免了不必要的淋巴結清掃術以及之后可能的并發癥。近年來，諸多研究正在探索SLN示蹤技術在消化道腫瘤中的應用，目前腹腔鏡胃癌SLN活檢術正在逐漸被人們所重視，它能夠準確地評估早期胃癌區域淋巴結轉移狀況[21]。正因為如此，腹腔鏡早期胃癌SLN活檢能夠發現轉移的淋巴結，轉而行根治性手術，改善了患者的預后；而對于SLN陰性的患者，則避免了不必要的胃切除術和淋巴結清掃術，能夠明顯改善患者的術后生存質量。本組病例資料顯示，術中利用腹腔鏡的放大作用，能夠很快地找到藍染的淋巴結；此外，在腫瘤四周注射染料后，胃大彎側和小彎側均有染色，這可能是由于胃淋巴結通路較多，從而也導致胃癌淋巴結轉移的多向性和隨機性。胃癌存在跳躍性淋巴結轉移的特點，其發生率為1.3%～2.8% [12, 22]。故而很難用一種簡單的方式來描述或概括胃癌的轉移途徑。但是最近的研究[23-25]顯示，早期胃癌SLN示蹤術是可行的而且能夠準確評價淋巴結是否轉移。這也為早期胃癌SLN活檢術提供了理論依據。
本組早期胃癌患者的SLN為（3.7±1.4）枚/例，且SLN有轉移者為7.7%（2/26），與文獻[26]的報道結果類似。這也從側面印證了胃癌SLN的數目是多個而非1個。本組病例中有1例患者在ESD術后出現了肝轉移，同時也伴有腹腔淋巴結的腫大，筆者考慮這可能是由于腫瘤細胞已在術前轉移至胃周淋巴結，再經血行轉移至肝臟，也就是說本組病例中至少有1例（3.8%）患者的SLN是假陰性。2014年來自日本的一項研究[26]指出，在經過學習曲線后，早期胃癌的SLN假陰性率高達46.4%（13/28）；即使檢查額外的SLN石蠟切片后，其假陰性率仍達到14.3%（4/28）。但是稍早前的一項研究[27]指出，早期胃癌SLN的敏感性為100%，假陰性率為0。說明在SLN的采集技術方面沒有形成標準化的程序，病理診斷技術也沒有形成成熟、可靠的體系以及缺乏快速檢驗試劑。
本組病例資料結果提示，內鏡黏膜下剝術聯合腹腔鏡SLN活檢術治療早期胃癌是安全、有效的，但選擇病例時應盡量選擇高分化、僅侵犯黏膜層及腫瘤直徑＜2 cm的患者，以盡可能避免可能存在的跳躍性轉移者。由于本研究樣本較小，因此推廣本項技術尚需多中心、大樣本的更高級別的循證醫學證據。
