引用本文： 王科, 汪濤. 腹腔感染時淋巴回流作用的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(6): 778-781. doi: 10.7507/1007-9424.20140186 復制
腹腔感染時，由于腸道中的細菌和內毒素進入全身循環，可導致全身炎癥反應綜合征（SIRS），嚴重腹腔感染進一步發展還能導致多臟器功能障礙綜合征（MODS）等嚴重后果。其臨床病死率高達5%～50% [1]，是外科臨床的一大難題。一直以來，門靜脈途徑被認為是腹腔感染時腸源性內毒素入侵機體的唯一途徑。但是，近些年發現淋巴回流同時扮演著重要角色，筆者現就腹腔感染時淋巴回流作用的研究進展作一綜述。
1 腹腔感染導致的腸道細菌易位
腸道是人體最大的細菌和內毒素庫，包括細菌、真菌、病毒等，其中最主要的是細菌，被稱為腸道菌群[2]。Wolochow等[3]于1966年首先提出細菌易位的概念，即指原定居于腸腔內的細菌和（或）腸腔內的內毒素在機體病理狀態下突破腸黏膜屏障進入腸系膜淋巴結或門靜脈系統，進一步到達遠離腸道的其他組織或器官[4]。在生理狀態下，腸道細菌與機體處于平衡狀態中，一旦受到感染、嚴重外傷、創傷等刺激，平衡被打破，可導致多種疾病的發生，甚至可引起多器官功能不全乃至多器官功能衰竭[5]。目前，人們已廣泛認識并接受腸黏膜屏障受損可導致細菌易位這一觀點。
1.1 腸黏膜屏障的功能
腸黏膜屏障功能（intestinal barrier function）是腸道具有的分隔腸腔內物質，同時防止致病性物質侵入的特定功能，包括機械屏障功能、微生物屏障功能、免疫屏障功能以及化學屏障功能[6]。近年來研究得比較深入的是機械屏障功能。機械屏障由腸道黏膜上皮細胞、細胞間連接等組成。黏膜上皮細胞包括潘氏細胞、杯狀細胞等；細胞間連接由緊密連接、橋粒連接等組成，其中以緊密連接最重要。在生理情況下，緊密連接選擇性轉運物質，同時阻止腸腔內細菌、內毒素等的轉運，維持腸道屏障功能的完整性[7]。
1.2 引起腸道機械屏障功能受損的原因及機理
Deitch [8]提出的二次打擊學說解釋了腸道機械屏障功能受損的原因。即在嚴重創傷、腹腔感染等應激狀態下，全身血液重新分布，腸道血流量明顯減少，導致低灌注，此為第1次打擊；腸道缺血再灌注后，大量的中性粒細胞進入腸道微循環，腸上皮細胞和腸淋巴細胞釋放大量炎癥因子，激活白細胞等效應細胞，引發瀑布效應，使炎癥不斷放大，此為第2次打擊。上述過程引起腸上皮細胞因氧化還原功能障礙而壞死，細胞間緊密連接打開，機械屏障功能不全，最終導致腸道細菌和內毒素易位。
1.3 腸黏膜屏障受損導致細菌易位的疑問——是否經過淋巴回流？
自提出腸道細菌易位的概念以來，其一直存在爭議。因患者早期腸道易位的細菌和內毒素是否經血液循環播散一直沒有得到證實，有學者[9]未在除腸系膜淋巴結外的門靜脈或外周血液循環中尋找到腸源性的細菌和內毒素。Hassoun等[10]在嚴重腹部創傷早期患者的門靜脈血液中尋找腸源性的細菌或內毒素，未有陽性結果。此外，在各種嚴重創傷的情況下，人體器官中首先發生病變的系統通常是呼吸系統[11]。上述種種現象難以使用腸道細菌及內毒素經血流播散導致全身感染這一學說來解釋。因此，有學者[11]提出，腸道易位的細菌和內毒素早期可能和腸道產生的炎癥介質一起通過淋巴系統進入乳糜池及胸導管后，再播散至全身。這樣也能夠解釋腹部創傷導致的全身感染患者其早期門靜脈或體循環中無易位的細菌及內毒素這一現象；同時，易位的細菌和內毒素通過胸導管最先影響呼吸系統，這也能夠解釋為什么呼吸系統常常最先受到打擊[12]。為證實淋巴回流途徑，Olofsson等[13]比較了腹膜炎小鼠早期胸導管內淋巴液、門靜脈及外周股動脈血液中的內毒素含量，發現胸導管中淋巴液內毒素的含量遠遠高于門靜脈和股動脈中的血液。此實驗能夠證明腸黏膜屏障功能損害后淋巴通道所起的轉移內毒素的作用。同時，對重癥急性胰腺炎（SAP）大鼠胸導管中淋巴液的研究[14]發現，淋巴液可以損傷甚至導致內皮細胞凋亡，在增加內皮細胞通透性的同時能夠加重肺損傷；如果結扎SAP大鼠的胸導管，可以發現大鼠的肺損傷明顯減輕。上述臨床研究及實驗結果從不同的角度提示了淋巴回流可能為腸道細菌易位的早期途徑，且在腸道細菌易位中發揮著重要的作用。
2 腹腔感染的經腹膜淋巴孔吸收途徑
2.1 腹膜淋巴孔
Tsilibary等[15]首先在電鏡下證實了小鼠腹膜淋巴孔的存在。后來有學者[16]在人類的腹膜、肝臟鐮狀韌帶、卵巢表面等上均發現了腹膜淋巴孔。研究[16]發現，腹膜淋巴孔具有主動的物質吸收和免疫調節功能。腹膜淋巴孔與各種生理病理過程如微生物在腹腔的轉移、腹腔內的腫瘤轉移、腹水的轉歸等臨床過程均密切相關[17]。
2.2 腹膜淋巴孔的超微結構
腹膜淋巴孔由腹膜間皮細胞伸出的胞質突起與相鄰細胞的胞質突起相互連接而成，直徑為2.12～8.53 μm，與腹膜下小管連通[18]。腹膜下小管由淋巴陷窩內皮細胞及腹膜間皮細胞組成的結締組織通道構成，腹膜淋巴孔通過該小管和淋巴陷窩相連[19]。在腹膜淋巴孔中存在淋巴引流單位（LDU），它是由淋巴陷窩、腹膜淋巴孔和淋巴陷窩之間的結締組織、淋巴陷窩內皮細胞和腹膜間皮細胞構成[20]。通過鋨酸-二甲基亞砜-鋨酸冷凍斷裂技術對LDU進行觀察，可以在腹膜下小管內發現瓣膜狀結構，這種結構由腹膜淋巴孔和淋巴陷窩之間結締組織中的成纖維細胞及淋巴陷窩內皮細胞發出的胞質突起構成。該瓣膜狀結構在維持淋巴從腹腔向毛細淋巴管的單向流動中發揮著重要作用，能夠調節淋巴孔的吸收作用[21]。在LDU中，腹膜淋巴孔和淋巴陷窩之間的結締組織的作用最為重要，它能夠保證LDU的穩定性，同時能夠保證在各種情況下LDU不向腹腔膨出，且腹膜淋巴孔通過這層結構與淋巴陷窩相通[22]。淋巴陷窩存在于腹膜間皮細胞下的結締組織中。有學者[23]提出，腹膜淋巴孔、膜膜下小管、LDU以及淋巴陷窩形成了一個從腹腔到淋巴管的通道，即腹腔淋巴引流系統。腹腔內物質的吸收路徑為：從腹膜淋巴孔吸收，經腹膜下小管和LDU的調控進人淋巴陷窩，最后經過中心腱和肌性部的淋巴管網回流到機體脈管系統[24]。
2.3 腹膜淋巴孔的吸收功能
腹膜淋巴孔對腹腔內物質具有主動吸收功能，這是其最主要的功能。Marco等[25]將印度墨水及李斯特菌注射到大鼠腹腔后發現，腹膜能夠通過腹膜淋巴孔迅速吸收墨水，墨水進入毛細淋巴管后使腹膜下小管染色，同時在肺部的胸導管中能夠看見墨水，而且在胸導管附近的淋巴結中可以檢測出注射入腹腔的細菌。Leak等[18]發現，注入家兔腹腔的藥物及細菌能夠通過腹膜淋巴孔吸收。Li [26]同樣發現，注入大鼠腹腔內的臺盼藍和紅細胞能迅速通過腹膜淋巴孔而被毛細淋巴管吸收。在腹腔癌癥的微轉移中，腹膜淋巴孔也起著一定的作用[27]。以上實驗說明，淋巴系統能夠通過腹膜淋巴孔吸收腹腔內的液體、感染性微生物、細胞等物質，然后播散至全身[28]。有學者[29]認為，不論是在正常狀態下還是在病理狀態下，腹膜淋巴孔是腹腔內細胞和液體轉歸的最主要的途徑。
2.4 腹膜淋巴孔的免疫功能
乳斑（milky spots）是由腹膜淋巴孔附近大量的巨噬細胞聚集而形成的圓形或者橢圓形結構，是腹腔內的第1道免疫屏障，能夠產生大量游離的巨噬細胞[30]。Takemori等[31]總結乳斑具有以下功能：①是腹腔主要的免疫結構；②產生腹腔游離細胞，如巨噬細胞和淋巴細胞；③是循環血中的白細胞（中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞）經網膜脈管系統進入腹腔的通道[32]；④其在清除腹腔致病性抗原中起重要作用。Li等[33]發現，乳斑是由腹膜淋巴孔中的巨噬細胞進入腹腔而形成的。Shimotsuma等[34]將活性炭懸液注入到大鼠腹腔后發現，乳斑被大量的碳顆粒染色，說明了碳顆粒被乳斑所吸收，表明乳斑具有強烈的非特異性免疫功能。此外，向大鼠腹腔內注射滅活的鏈球菌（OK-432）后發現，4 h后腹膜淋巴孔處巨噬細胞數量增加，提示乳斑內和腹膜下淋巴管內的巨噬細胞通過腹膜淋巴孔進入腹腔，這說明乳斑是腹腔內的第1道免疫屏障，在腹腔炎癥的局限化中起著重要作用[34]。
3 現階段針對腹腔感染全身播散的治療措施
現階段針對腹腔感染全身播散的治療措施包括：①積極復蘇與臟器功能支持；②積極處理檢查出的感染源；③合理使用抗感染藥物；④在長期治療過程中，防止營養代謝并發癥以及免疫抑制的發生；⑤增加腸道血流灌注及供氧[35]；⑥給予選擇性的腸道脫污染處理；⑦加強營養；⑧應用微生態制劑[36]。目前的治療措施主要為對感染病灶以及患者全身情況的處理，而針對腹腔感染淋巴回流途徑的干預治療措施，目前在臨床上應用得較少。
綜上所述，腸道細菌易位的淋巴免疫通道和腹膜淋巴孔途徑是腸道細菌和內毒素門靜脈播散理論的有力補充，淋巴途徑和門靜脈途徑的結合能較好地解釋腹腔感染性全身感染，越來越多的學者聚焦于腹膜淋巴孔途徑的研究中。對于腹膜淋巴孔形態學和生理學的研究，可以進一步說明病理情況下腹腔內物質的淋巴轉歸情況。在臨床上，可以采用對腹膜淋巴孔具有調控作用的藥物，以減少細菌、內毒素及炎癥介質的吸收；此外，還可以應用能夠提高腹腔免疫水平的免疫激活劑，使腹腔炎癥局限化，從而抑制感染性物質的擴散。這將是一項具有一定前景的研究方向。
腹腔感染時，由于腸道中的細菌和內毒素進入全身循環，可導致全身炎癥反應綜合征（SIRS），嚴重腹腔感染進一步發展還能導致多臟器功能障礙綜合征（MODS）等嚴重后果。其臨床病死率高達5%～50% [1]，是外科臨床的一大難題。一直以來，門靜脈途徑被認為是腹腔感染時腸源性內毒素入侵機體的唯一途徑。但是，近些年發現淋巴回流同時扮演著重要角色，筆者現就腹腔感染時淋巴回流作用的研究進展作一綜述。
1 腹腔感染導致的腸道細菌易位
腸道是人體最大的細菌和內毒素庫，包括細菌、真菌、病毒等，其中最主要的是細菌，被稱為腸道菌群[2]。Wolochow等[3]于1966年首先提出細菌易位的概念，即指原定居于腸腔內的細菌和（或）腸腔內的內毒素在機體病理狀態下突破腸黏膜屏障進入腸系膜淋巴結或門靜脈系統，進一步到達遠離腸道的其他組織或器官[4]。在生理狀態下，腸道細菌與機體處于平衡狀態中，一旦受到感染、嚴重外傷、創傷等刺激，平衡被打破，可導致多種疾病的發生，甚至可引起多器官功能不全乃至多器官功能衰竭[5]。目前，人們已廣泛認識并接受腸黏膜屏障受損可導致細菌易位這一觀點。
1.1 腸黏膜屏障的功能
腸黏膜屏障功能（intestinal barrier function）是腸道具有的分隔腸腔內物質，同時防止致病性物質侵入的特定功能，包括機械屏障功能、微生物屏障功能、免疫屏障功能以及化學屏障功能[6]。近年來研究得比較深入的是機械屏障功能。機械屏障由腸道黏膜上皮細胞、細胞間連接等組成。黏膜上皮細胞包括潘氏細胞、杯狀細胞等；細胞間連接由緊密連接、橋粒連接等組成，其中以緊密連接最重要。在生理情況下，緊密連接選擇性轉運物質，同時阻止腸腔內細菌、內毒素等的轉運，維持腸道屏障功能的完整性[7]。
1.2 引起腸道機械屏障功能受損的原因及機理
Deitch [8]提出的二次打擊學說解釋了腸道機械屏障功能受損的原因。即在嚴重創傷、腹腔感染等應激狀態下，全身血液重新分布，腸道血流量明顯減少，導致低灌注，此為第1次打擊；腸道缺血再灌注后，大量的中性粒細胞進入腸道微循環，腸上皮細胞和腸淋巴細胞釋放大量炎癥因子，激活白細胞等效應細胞，引發瀑布效應，使炎癥不斷放大，此為第2次打擊。上述過程引起腸上皮細胞因氧化還原功能障礙而壞死，細胞間緊密連接打開，機械屏障功能不全，最終導致腸道細菌和內毒素易位。
1.3 腸黏膜屏障受損導致細菌易位的疑問——是否經過淋巴回流？
自提出腸道細菌易位的概念以來，其一直存在爭議。因患者早期腸道易位的細菌和內毒素是否經血液循環播散一直沒有得到證實，有學者[9]未在除腸系膜淋巴結外的門靜脈或外周血液循環中尋找到腸源性的細菌和內毒素。Hassoun等[10]在嚴重腹部創傷早期患者的門靜脈血液中尋找腸源性的細菌或內毒素，未有陽性結果。此外，在各種嚴重創傷的情況下，人體器官中首先發生病變的系統通常是呼吸系統[11]。上述種種現象難以使用腸道細菌及內毒素經血流播散導致全身感染這一學說來解釋。因此，有學者[11]提出，腸道易位的細菌和內毒素早期可能和腸道產生的炎癥介質一起通過淋巴系統進入乳糜池及胸導管后，再播散至全身。這樣也能夠解釋腹部創傷導致的全身感染患者其早期門靜脈或體循環中無易位的細菌及內毒素這一現象；同時，易位的細菌和內毒素通過胸導管最先影響呼吸系統，這也能夠解釋為什么呼吸系統常常最先受到打擊[12]。為證實淋巴回流途徑，Olofsson等[13]比較了腹膜炎小鼠早期胸導管內淋巴液、門靜脈及外周股動脈血液中的內毒素含量，發現胸導管中淋巴液內毒素的含量遠遠高于門靜脈和股動脈中的血液。此實驗能夠證明腸黏膜屏障功能損害后淋巴通道所起的轉移內毒素的作用。同時，對重癥急性胰腺炎（SAP）大鼠胸導管中淋巴液的研究[14]發現，淋巴液可以損傷甚至導致內皮細胞凋亡，在增加內皮細胞通透性的同時能夠加重肺損傷；如果結扎SAP大鼠的胸導管，可以發現大鼠的肺損傷明顯減輕。上述臨床研究及實驗結果從不同的角度提示了淋巴回流可能為腸道細菌易位的早期途徑，且在腸道細菌易位中發揮著重要的作用。
2 腹腔感染的經腹膜淋巴孔吸收途徑
2.1 腹膜淋巴孔
Tsilibary等[15]首先在電鏡下證實了小鼠腹膜淋巴孔的存在。后來有學者[16]在人類的腹膜、肝臟鐮狀韌帶、卵巢表面等上均發現了腹膜淋巴孔。研究[16]發現，腹膜淋巴孔具有主動的物質吸收和免疫調節功能。腹膜淋巴孔與各種生理病理過程如微生物在腹腔的轉移、腹腔內的腫瘤轉移、腹水的轉歸等臨床過程均密切相關[17]。
2.2 腹膜淋巴孔的超微結構
腹膜淋巴孔由腹膜間皮細胞伸出的胞質突起與相鄰細胞的胞質突起相互連接而成，直徑為2.12～8.53 μm，與腹膜下小管連通[18]。腹膜下小管由淋巴陷窩內皮細胞及腹膜間皮細胞組成的結締組織通道構成，腹膜淋巴孔通過該小管和淋巴陷窩相連[19]。在腹膜淋巴孔中存在淋巴引流單位（LDU），它是由淋巴陷窩、腹膜淋巴孔和淋巴陷窩之間的結締組織、淋巴陷窩內皮細胞和腹膜間皮細胞構成[20]。通過鋨酸-二甲基亞砜-鋨酸冷凍斷裂技術對LDU進行觀察，可以在腹膜下小管內發現瓣膜狀結構，這種結構由腹膜淋巴孔和淋巴陷窩之間結締組織中的成纖維細胞及淋巴陷窩內皮細胞發出的胞質突起構成。該瓣膜狀結構在維持淋巴從腹腔向毛細淋巴管的單向流動中發揮著重要作用，能夠調節淋巴孔的吸收作用[21]。在LDU中，腹膜淋巴孔和淋巴陷窩之間的結締組織的作用最為重要，它能夠保證LDU的穩定性，同時能夠保證在各種情況下LDU不向腹腔膨出，且腹膜淋巴孔通過這層結構與淋巴陷窩相通[22]。淋巴陷窩存在于腹膜間皮細胞下的結締組織中。有學者[23]提出，腹膜淋巴孔、膜膜下小管、LDU以及淋巴陷窩形成了一個從腹腔到淋巴管的通道，即腹腔淋巴引流系統。腹腔內物質的吸收路徑為：從腹膜淋巴孔吸收，經腹膜下小管和LDU的調控進人淋巴陷窩，最后經過中心腱和肌性部的淋巴管網回流到機體脈管系統[24]。
2.3 腹膜淋巴孔的吸收功能
腹膜淋巴孔對腹腔內物質具有主動吸收功能，這是其最主要的功能。Marco等[25]將印度墨水及李斯特菌注射到大鼠腹腔后發現，腹膜能夠通過腹膜淋巴孔迅速吸收墨水，墨水進入毛細淋巴管后使腹膜下小管染色，同時在肺部的胸導管中能夠看見墨水，而且在胸導管附近的淋巴結中可以檢測出注射入腹腔的細菌。Leak等[18]發現，注入家兔腹腔的藥物及細菌能夠通過腹膜淋巴孔吸收。Li [26]同樣發現，注入大鼠腹腔內的臺盼藍和紅細胞能迅速通過腹膜淋巴孔而被毛細淋巴管吸收。在腹腔癌癥的微轉移中，腹膜淋巴孔也起著一定的作用[27]。以上實驗說明，淋巴系統能夠通過腹膜淋巴孔吸收腹腔內的液體、感染性微生物、細胞等物質，然后播散至全身[28]。有學者[29]認為，不論是在正常狀態下還是在病理狀態下，腹膜淋巴孔是腹腔內細胞和液體轉歸的最主要的途徑。
2.4 腹膜淋巴孔的免疫功能
乳斑（milky spots）是由腹膜淋巴孔附近大量的巨噬細胞聚集而形成的圓形或者橢圓形結構，是腹腔內的第1道免疫屏障，能夠產生大量游離的巨噬細胞[30]。Takemori等[31]總結乳斑具有以下功能：①是腹腔主要的免疫結構；②產生腹腔游離細胞，如巨噬細胞和淋巴細胞；③是循環血中的白細胞（中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞）經網膜脈管系統進入腹腔的通道[32]；④其在清除腹腔致病性抗原中起重要作用。Li等[33]發現，乳斑是由腹膜淋巴孔中的巨噬細胞進入腹腔而形成的。Shimotsuma等[34]將活性炭懸液注入到大鼠腹腔后發現，乳斑被大量的碳顆粒染色，說明了碳顆粒被乳斑所吸收，表明乳斑具有強烈的非特異性免疫功能。此外，向大鼠腹腔內注射滅活的鏈球菌（OK-432）后發現，4 h后腹膜淋巴孔處巨噬細胞數量增加，提示乳斑內和腹膜下淋巴管內的巨噬細胞通過腹膜淋巴孔進入腹腔，這說明乳斑是腹腔內的第1道免疫屏障，在腹腔炎癥的局限化中起著重要作用[34]。
3 現階段針對腹腔感染全身播散的治療措施
現階段針對腹腔感染全身播散的治療措施包括：①積極復蘇與臟器功能支持；②積極處理檢查出的感染源；③合理使用抗感染藥物；④在長期治療過程中，防止營養代謝并發癥以及免疫抑制的發生；⑤增加腸道血流灌注及供氧[35]；⑥給予選擇性的腸道脫污染處理；⑦加強營養；⑧應用微生態制劑[36]。目前的治療措施主要為對感染病灶以及患者全身情況的處理，而針對腹腔感染淋巴回流途徑的干預治療措施，目前在臨床上應用得較少。
綜上所述，腸道細菌易位的淋巴免疫通道和腹膜淋巴孔途徑是腸道細菌和內毒素門靜脈播散理論的有力補充，淋巴途徑和門靜脈途徑的結合能較好地解釋腹腔感染性全身感染，越來越多的學者聚焦于腹膜淋巴孔途徑的研究中。對于腹膜淋巴孔形態學和生理學的研究，可以進一步說明病理情況下腹腔內物質的淋巴轉歸情況。在臨床上，可以采用對腹膜淋巴孔具有調控作用的藥物，以減少細菌、內毒素及炎癥介質的吸收；此外，還可以應用能夠提高腹腔免疫水平的免疫激活劑，使腹腔炎癥局限化，從而抑制感染性物質的擴散。這將是一項具有一定前景的研究方向。