引用本文： 田君, 姚學權, 曹勤洪, 陳徹, 朱旭升, 許哲, 李為蘇, 劉福坤. 低位局部進展期直腸癌新輔助放化療后完全緩解的后續手術治療效果. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(6): 754-756. doi: 10.7507/1007-9424.20140179 復制
越來越多的臨床研究已驗證了直腸癌治療過程中，新輔助放化療在縮小腫瘤體積、減少淋巴結轉移、降低腫瘤病理分期等方面的優勢[1]，其具有更好的病理降期率、生存率、局部復發率及遠處轉移率[2]。因此，新輔助放化療越來越廣泛地被用于低位直腸癌的綜合治療中，接受新輔助放化療后初步判斷達到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）的病例也隨之增加，而對于直腸癌pCR病例進一步治療方案的選擇，目前仍無明確的標準。因此，筆者分析了此類病例的臨床資料，以探討新輔助放化療后直腸癌pCR病例的治療方案。
1 臨床資料
1.1 一般資料
江蘇省中醫院腫瘤外科2008年1月至2010年5月期間收治了低位局部進展期直腸癌患者152例，其中有103例接受新輔助放化療，14例于新輔助放化療后初步判斷達到pCR（腸鏡復查組織學檢查未發現癌細胞，復查CT檢查等示無淋巴結轉移）。其中男9例，女5例；年齡22～76歲，平均56歲；放化療前查腸鏡提示腫瘤下緣距肛緣2～8 cm，平均5.2 cm；腫瘤分期：T2N0M0期3例，T3N0M0期6例，T3N1M0期5例；病理組織學類型：高分化腺癌2例，中分化腺癌5例，低分化腺癌4例，黏液腺癌3例。所有患者均經電子纖維結腸鏡活檢和病理學檢查明確診斷，pCR后接受進一步治療前均查癌胚抗原（CEA）值。
1.2 放化療方案和后續手術治療
根據病情選用FOLFOX方案或XELOX方案化療1個療程，化療結束后2周進行放療。放療方案：儀器采用西門子M6740直線加速器，采用盆腔前、后二野對穿照射和等中心劑量，5次/周，2 Gy/次，共20～25次，總放射劑量為40～50 Gy。14例pCR病例中，10例接受了手術治療，手術均遵循全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME） 原則，手術切緣均超過腫瘤下緣2.0 cm。其中行Miles術3例，行Hartmann術3例，行Dixon術4例。術后未接受化療者4例；接受化療者6例，其中行XELOX方案1例，行口服希羅達方案1例，行FOLFOX4方案3例，行FOLFOX4方案3個療程后改為FOLFIRI方案1例。未行手術治療的4例根據患者意愿繼續行化療或者僅進行隨訪觀察，其中1例隨訪，1例行FOLFOX4方案化療，2例行口服希羅達方案化療。患者術后或輔助化療結束后的前2年內，每3個月來院復查1次，復查內容主要包括直腸指檢、血常規、血生化、腫瘤標志物檢測、胸部X線平片及腹部CT掃描；每年復查1次電子纖維結腸鏡。本組患者的隨訪截止日期為2013年11月15日。
1.3 結果
1.3.1 未行手術患者的隨訪結果
未接受手術的4例病例中有3例患者接受了輔助化療，到隨訪截止時間為止（該4例患者的隨訪時間分別為45、31、68及34個月），1例患者于新輔助放化療后發生肝臟單發轉移，肝動脈栓塞后再行手術切除，于45個月時死亡。1例于新輔助放化療后9個月復發伴肝轉移，以FOLFOX4方案化療后行直腸癌Miles術+肝轉移癌切除術，術后行XELOX方案化療，于68個月時死亡。1例于新輔助放化療后6個月復發伴肝轉移，行γ刀治療及FOLFOX4方案化療；于12個月后出現肺轉移，再行γ刀治療；30個月后肺轉移又復發，行西妥昔單抗治療，至隨訪截止時已存活34個月，為帶瘤生存。1例至隨訪截止時已無瘤存活31個月。
1.3.2 行手術切除患者的隨訪結果
接受手術的10例患者中，僅有5例真正達到了pCR，有1例病理分期較術前無降期，3例病理降期，1例出現遠處轉移。術后發生切口感染1例，切口出血1例，無腸瘺發生，無手術相關死亡，6例術后接受輔助化療。該10例患者的隨訪時間為6～69個月，中位數為29.5個月。隨訪期間，1例于術后36個月出現腫瘤復發，行FOLFIRI方案化療后拒絕再治療，于術后69個月死亡；1例于術后39個月發生肝臟多發轉移，行FOLFIRI方案化療后，至隨訪截止時已無瘤存活65個月；其余患者至隨訪截止時均無瘤存活（術后接受化療者均無瘤存活）。
1.3.3 CEA與pCR及復發的粗略關系
未行手術病例中CEA水平正常者（<5 μg/L）2例，其中1例無瘤存活，1例發生肝臟單發轉移；升高者2例，其中1例復發伴肝轉移，治療后死亡，1例發生肝、肺轉移。手術病例中CEA水平正常者6例，均無瘤生存；CEA升高者4例，2例復發或轉移，2例無瘤生存。手術病例中CEA升高者僅1例達到真正的pCR，而CEA正常的6例中有4例達到真正的pCR。復發或轉移的5例患者中有4例CEA水平升高。
2 討論
自1997年瑞典的一項隨機對照試驗[3]第1次證明了新輔助放療有助于提高生存率以來，新輔助放療在治療直腸癌中的優勢已被多項研究[4-6]證實，而放化療相結合的治療模式被證實可降低腫瘤分期，提高根治性切除率和保肛率，降低局部復發率，且相較于術后治療其毒性更低[2, 7]。新輔助放化療逐漸成為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌的標準治療方法。
新輔助放化療的療效已十分明確。在近期療效方面，隨著接受新輔助放化療病例的逐漸增多，放化療后初步判斷達到pCR的病例數亦逐漸升高。在這些病例的后續治療方案選擇方面，Habr-Gama等[8]經過嚴密隨訪發現，不接受手術與接受手術的pCR病例在無瘤存活率上的差異無統計學意義，甚至不接受手術者的5年生存率優于接受手術者，因此認為，對獲得pCR的病例不必再實施外科手術治療。此外，有研究者[9]還認為，對于這類病例施行手術不僅不能改善預后，反而會增加并發癥發生率及手術相關死亡率，因此建議對這些患者可以密切觀察或者采用微創的局部切除治療。但有研究者[10]建議行根治性手術。筆者傾向于對此類患者行新輔助放化療后再行TME手術。因為目前仍缺乏很好的方法來判斷患者是否確實達到了pCR，特別是對直腸系膜內淋巴結的轉移情況因術后活檢取材有限而無法準確判定，故并不一定代表真正達到pCR。雖然目前有臨床研究[11]已經證明新輔助放化療可以降低腫瘤分期，但其并不能影響放療時已經存在的轉移或微轉移。另外，直腸內鏡超聲和MRI檢查亦無法準確區分局部組織的纖維化和腫瘤侵犯，這亦使得pCR的判斷不準確。因此尚沒有合適的手段來判斷新輔助放化療后是否真正達到pCR。本組10例行手術治療的pCR患者中，有6例術后行化療，術后未出現復發和轉移，而術后病理學檢查提示僅5例達到了真正意義上的pCR，且有2例患者病理未降期。可見，新輔助放化療總體上降低了病理分期，顯現了局部治療的作用，但其對控制腫瘤遠處轉移的作用不大，新輔助放療不能阻斷已轉移癌細胞的擴散步伐。1982年Heald等[12]提出了規范的TME手術，亦稱直腸周圍系膜全切除術（complete circumferential mesorectal excision，CCME），其是目前直腸癌的標準切除術式[13]。它在直視下完整地銳性切除直腸及其系膜，并保證切除了盆腔筋膜臟層包裹的全部直腸系膜，以達到切緣陰性，從而能夠完整地切除直腸原發腫瘤及所有的區域性播散。經過近20年的臨床實踐證明，TME可以有效降低局部復發率（至3%～7%） [14]，提高長期生存率，且新輔助放化療與TME的結合可明顯提高腫瘤的pCR率[15]。因此，對“完全緩解”的患者，能達到最確實根治的治療方法只有TME，對此類患者僅密切觀察或局部切除，這一觀點尚缺乏足夠的理論依據及臨床證據。
另外，本組資料結果還顯示，術前CEA水平升高的病例真正達到pCR的比例低，且術后容易復發。Park等[16]的研究結果表明，治療前血清CEA水平升高者的病理降期比例較低。其他研究者[17-18]亦發現，接受新輔助放化療前的直腸癌患者其CEA水平與腫瘤的退縮、降期及pCR均有顯著的相關性，可作為預測腫瘤病理反應程度的最重要的臨床因素，并可應用于病例篩選和個體化治療方案的選擇中。本組資料結果顯示，手術病例術前血清CEA水平正常的患者有4例達到真正的pCR，而CEA升高者僅有1例達到真正的pCR；復發或轉移的5例患者中，有4例CEA水平高于正常。該結果提示，若pCR病例的CEA水平較高，更應接受TME手術，但本組病例數較少，其具體相關性還有待更進一步的研究。
綜上所述，對于接受新輔助放化療后達到pCR的病例，在目前醫療檢測手段無法充分證明確實達到pCR的條件下，應接受規范的TME手術以達到根治的目的。現階段直腸癌的治療應以綜合治療為指導原則，以外科手術為中心，以術前和術后放化療為輔助，才能實現低位局部進展期直腸癌的最佳治療效果。
越來越多的臨床研究已驗證了直腸癌治療過程中，新輔助放化療在縮小腫瘤體積、減少淋巴結轉移、降低腫瘤病理分期等方面的優勢[1]，其具有更好的病理降期率、生存率、局部復發率及遠處轉移率[2]。因此，新輔助放化療越來越廣泛地被用于低位直腸癌的綜合治療中，接受新輔助放化療后初步判斷達到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）的病例也隨之增加，而對于直腸癌pCR病例進一步治療方案的選擇，目前仍無明確的標準。因此，筆者分析了此類病例的臨床資料，以探討新輔助放化療后直腸癌pCR病例的治療方案。
1 臨床資料
1.1 一般資料
江蘇省中醫院腫瘤外科2008年1月至2010年5月期間收治了低位局部進展期直腸癌患者152例，其中有103例接受新輔助放化療，14例于新輔助放化療后初步判斷達到pCR（腸鏡復查組織學檢查未發現癌細胞，復查CT檢查等示無淋巴結轉移）。其中男9例，女5例；年齡22～76歲，平均56歲；放化療前查腸鏡提示腫瘤下緣距肛緣2～8 cm，平均5.2 cm；腫瘤分期：T2N0M0期3例，T3N0M0期6例，T3N1M0期5例；病理組織學類型：高分化腺癌2例，中分化腺癌5例，低分化腺癌4例，黏液腺癌3例。所有患者均經電子纖維結腸鏡活檢和病理學檢查明確診斷，pCR后接受進一步治療前均查癌胚抗原（CEA）值。
1.2 放化療方案和后續手術治療
根據病情選用FOLFOX方案或XELOX方案化療1個療程，化療結束后2周進行放療。放療方案：儀器采用西門子M6740直線加速器，采用盆腔前、后二野對穿照射和等中心劑量，5次/周，2 Gy/次，共20～25次，總放射劑量為40～50 Gy。14例pCR病例中，10例接受了手術治療，手術均遵循全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME） 原則，手術切緣均超過腫瘤下緣2.0 cm。其中行Miles術3例，行Hartmann術3例，行Dixon術4例。術后未接受化療者4例；接受化療者6例，其中行XELOX方案1例，行口服希羅達方案1例，行FOLFOX4方案3例，行FOLFOX4方案3個療程后改為FOLFIRI方案1例。未行手術治療的4例根據患者意愿繼續行化療或者僅進行隨訪觀察，其中1例隨訪，1例行FOLFOX4方案化療，2例行口服希羅達方案化療。患者術后或輔助化療結束后的前2年內，每3個月來院復查1次，復查內容主要包括直腸指檢、血常規、血生化、腫瘤標志物檢測、胸部X線平片及腹部CT掃描；每年復查1次電子纖維結腸鏡。本組患者的隨訪截止日期為2013年11月15日。
1.3 結果
1.3.1 未行手術患者的隨訪結果
未接受手術的4例病例中有3例患者接受了輔助化療，到隨訪截止時間為止（該4例患者的隨訪時間分別為45、31、68及34個月），1例患者于新輔助放化療后發生肝臟單發轉移，肝動脈栓塞后再行手術切除，于45個月時死亡。1例于新輔助放化療后9個月復發伴肝轉移，以FOLFOX4方案化療后行直腸癌Miles術+肝轉移癌切除術，術后行XELOX方案化療，于68個月時死亡。1例于新輔助放化療后6個月復發伴肝轉移，行γ刀治療及FOLFOX4方案化療；于12個月后出現肺轉移，再行γ刀治療；30個月后肺轉移又復發，行西妥昔單抗治療，至隨訪截止時已存活34個月，為帶瘤生存。1例至隨訪截止時已無瘤存活31個月。
1.3.2 行手術切除患者的隨訪結果
接受手術的10例患者中，僅有5例真正達到了pCR，有1例病理分期較術前無降期，3例病理降期，1例出現遠處轉移。術后發生切口感染1例，切口出血1例，無腸瘺發生，無手術相關死亡，6例術后接受輔助化療。該10例患者的隨訪時間為6～69個月，中位數為29.5個月。隨訪期間，1例于術后36個月出現腫瘤復發，行FOLFIRI方案化療后拒絕再治療，于術后69個月死亡；1例于術后39個月發生肝臟多發轉移，行FOLFIRI方案化療后，至隨訪截止時已無瘤存活65個月；其余患者至隨訪截止時均無瘤存活（術后接受化療者均無瘤存活）。
1.3.3 CEA與pCR及復發的粗略關系
未行手術病例中CEA水平正常者（<5 μg/L）2例，其中1例無瘤存活，1例發生肝臟單發轉移；升高者2例，其中1例復發伴肝轉移，治療后死亡，1例發生肝、肺轉移。手術病例中CEA水平正常者6例，均無瘤生存；CEA升高者4例，2例復發或轉移，2例無瘤生存。手術病例中CEA升高者僅1例達到真正的pCR，而CEA正常的6例中有4例達到真正的pCR。復發或轉移的5例患者中有4例CEA水平升高。
2 討論
自1997年瑞典的一項隨機對照試驗[3]第1次證明了新輔助放療有助于提高生存率以來，新輔助放療在治療直腸癌中的優勢已被多項研究[4-6]證實，而放化療相結合的治療模式被證實可降低腫瘤分期，提高根治性切除率和保肛率，降低局部復發率，且相較于術后治療其毒性更低[2, 7]。新輔助放化療逐漸成為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌的標準治療方法。
新輔助放化療的療效已十分明確。在近期療效方面，隨著接受新輔助放化療病例的逐漸增多，放化療后初步判斷達到pCR的病例數亦逐漸升高。在這些病例的后續治療方案選擇方面，Habr-Gama等[8]經過嚴密隨訪發現，不接受手術與接受手術的pCR病例在無瘤存活率上的差異無統計學意義，甚至不接受手術者的5年生存率優于接受手術者，因此認為，對獲得pCR的病例不必再實施外科手術治療。此外，有研究者[9]還認為，對于這類病例施行手術不僅不能改善預后，反而會增加并發癥發生率及手術相關死亡率，因此建議對這些患者可以密切觀察或者采用微創的局部切除治療。但有研究者[10]建議行根治性手術。筆者傾向于對此類患者行新輔助放化療后再行TME手術。因為目前仍缺乏很好的方法來判斷患者是否確實達到了pCR，特別是對直腸系膜內淋巴結的轉移情況因術后活檢取材有限而無法準確判定，故并不一定代表真正達到pCR。雖然目前有臨床研究[11]已經證明新輔助放化療可以降低腫瘤分期，但其并不能影響放療時已經存在的轉移或微轉移。另外，直腸內鏡超聲和MRI檢查亦無法準確區分局部組織的纖維化和腫瘤侵犯，這亦使得pCR的判斷不準確。因此尚沒有合適的手段來判斷新輔助放化療后是否真正達到pCR。本組10例行手術治療的pCR患者中，有6例術后行化療，術后未出現復發和轉移，而術后病理學檢查提示僅5例達到了真正意義上的pCR，且有2例患者病理未降期。可見，新輔助放化療總體上降低了病理分期，顯現了局部治療的作用，但其對控制腫瘤遠處轉移的作用不大，新輔助放療不能阻斷已轉移癌細胞的擴散步伐。1982年Heald等[12]提出了規范的TME手術，亦稱直腸周圍系膜全切除術（complete circumferential mesorectal excision，CCME），其是目前直腸癌的標準切除術式[13]。它在直視下完整地銳性切除直腸及其系膜，并保證切除了盆腔筋膜臟層包裹的全部直腸系膜，以達到切緣陰性，從而能夠完整地切除直腸原發腫瘤及所有的區域性播散。經過近20年的臨床實踐證明，TME可以有效降低局部復發率（至3%～7%） [14]，提高長期生存率，且新輔助放化療與TME的結合可明顯提高腫瘤的pCR率[15]。因此，對“完全緩解”的患者，能達到最確實根治的治療方法只有TME，對此類患者僅密切觀察或局部切除，這一觀點尚缺乏足夠的理論依據及臨床證據。
另外，本組資料結果還顯示，術前CEA水平升高的病例真正達到pCR的比例低，且術后容易復發。Park等[16]的研究結果表明，治療前血清CEA水平升高者的病理降期比例較低。其他研究者[17-18]亦發現，接受新輔助放化療前的直腸癌患者其CEA水平與腫瘤的退縮、降期及pCR均有顯著的相關性，可作為預測腫瘤病理反應程度的最重要的臨床因素，并可應用于病例篩選和個體化治療方案的選擇中。本組資料結果顯示，手術病例術前血清CEA水平正常的患者有4例達到真正的pCR，而CEA升高者僅有1例達到真正的pCR；復發或轉移的5例患者中，有4例CEA水平高于正常。該結果提示，若pCR病例的CEA水平較高，更應接受TME手術，但本組病例數較少，其具體相關性還有待更進一步的研究。
綜上所述，對于接受新輔助放化療后達到pCR的病例，在目前醫療檢測手段無法充分證明確實達到pCR的條件下，應接受規范的TME手術以達到根治的目的。現階段直腸癌的治療應以綜合治療為指導原則，以外科手術為中心，以術前和術后放化療為輔助，才能實現低位局部進展期直腸癌的最佳治療效果。