引用本文： 阿迪力江·買買提明, 郭瑞, 地力木拉提·艾斯木吐拉, 欒梅香. 唑來膦酸預防乳腺癌骨轉移的療效研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(6): 698-701. doi: 10.7507/1007-9424.20140167 復制
乳腺癌是女性較常見的惡性腫瘤之一，近年來其發生率已位居女性惡性腫瘤的第1位[1]，嚴重危害婦女的健康。死于乳腺癌的患者中有70%的患者伴有骨轉移[2]。骨骼是乳腺癌最常見的轉移部位，也是最早受到轉移影響的器官之一[3]，骨轉移發生率為65%～75%，其中以骨轉移為首發癥狀者占27%～50% [4]。乳腺癌術后5年內是骨轉移的高發期，并以術后3年內多發[5]。一旦患者被確診為骨轉移，其中位生存期約為2年[6]，5年生存率約為20% [7-8]。乳腺癌骨轉移造成的溶骨性骨痛、骨損傷、病理性骨折、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、高鈣血癥等骨相關疾病給患者帶來了極大的痛苦，嚴重影響患者的生存質量。唑來膦酸是目前最強的破骨細胞功能抑制劑[9-10]，對骨吸收具有強大的抑制作用。我國女性乳腺癌患病年齡較國外偏小，而且這種年輕化日趨明顯[11]。國際衛生組織[12]的統計數據顯示，我國乳腺癌患者的死亡率在55歲以后呈明顯上升趨勢，且隨著年齡的增加，患者伴隨的其他系統基礎疾病亦可導致死亡率明顯升高。為了控制患者的基本情況，提高研究結果的準確性，本研究只納入了相對較年輕、無其他嚴重基礎疾病的患者。現將唑來膦酸對乳腺癌骨轉移的預防效果報道如下。
1 資料和方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準：術后常規病理學檢查提示腋窩淋巴結陰性或陽性淋巴結<3個、無遠處轉移灶者；無其他部位惡性腫瘤或病史者；無心肺及其他基礎疾病者；術后完成完整周期化療者；美國東部腫瘤協作組（ECOG） 評分為0～1分，預計無瘤生存期≥1年者；行血常規、血生化及放射性核素骨掃描（ECT）檢查證實無骨轉移者；選擇自愿參加入組、依從性好及能配合治療者。排除標準：晚期乳腺癌，伴有多處遠處轉移者；未完成完整周期化療或未行化療者；乳腺原位癌患者。
1.2 臨床資料
回顧性收集新疆醫科大學第一附屬醫院2006年1月至2009年12月期間確診的浸潤性乳腺導管癌患者418例，均行乳腺癌改良根治術，手術由同一科室的2組醫生完成。術后根據患者用藥的情況將其分為2組：預防組216例，化療后均接受唑來膦酸預防治療；對照組202例，未接受唑來膦酸預防治療。所有患者均為女性，年齡34～48歲，平均年齡為39.1歲；均經病理學檢查證實，且術后均完成常規化療；乳腺癌分型嚴格按照2011年“St Gallen乳腺癌專家共識” [13]：luminal A型102例，luminal B型123例，Her-2型102例，三陰型（TNBC） 91例。2組患者的年齡、民族構成、分型、腫瘤直徑、月經情況、雌激素受體（ER）表達、孕激素受體（PR）表達、Her-2表達及Ki-67指數比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1。
表1
2組患者的臨床病理特征比較
Table1.
The comparison of clinicopathological features of patients in 2 groups
1.3 方法
2組患者術后均以“紫杉醇+表阿霉素”方案常規化療6個周期。為防止偏倚，術后均給予他莫昔芬輔助治療（10 mg口服，2次/d），且Her-2型患者均未行赫賽汀靶向治療。預防組患者于化療結束3個月后開始給予4 mg唑來膦酸治療（以100 mL生理鹽水稀釋，靜脈滴注30 min，每6個月1次），連續使用3年、病情進展或不能耐受時停藥，一般至少用藥3個周期，治療期間常規給予補充口服鈣劑及含有維生素D的多種維生素。對照組患者均未接受唑來膦酸預防治療。2組患者均在化療后每3個月定期來院隨訪，檢查項目包括內分泌指標、乳腺相關腫瘤標志物、血生化全項、ECT （每年1次）、胸部X線平片、乳腺區域及腹部超聲、對側乳腺鉬靶（每年1次）、頭顱MRI掃描等。對于可疑骨轉移或其他部位轉移的患者，建議進一步行增強CT掃描或正電子計算機斷層掃描（PET-CT）檢查以確診，直至病情進展[14]。
1.4 骨轉移的診斷標準
符合下列3項及以上條件者診斷為骨轉移：①有明確的乳腺癌病史并排除其他部位惡性腫瘤疾病；②臨床懷疑骨轉移，癥狀明顯，如局部骨骼疼痛、惡病質及血清堿性磷酸酶升高；③ECT骨顯像示有多發病灶；④X線平片檢查和（或）MRI檢查診斷為骨轉移。
1.5 統計學方法
采用SPSS 19.0統計學軟件對2組患者的數據資料進行統計學分析。計量資料分析采用t檢驗，計數資料分析采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
本組患者的隨訪截止時間為2012年6月30日，所有患者獲訪2～5年，平均3.5年。其中預防組患者獲訪3～5年，平均3.8年；對照組患者獲訪2～5年，平均3.2年。因醫生在患者入院檢查時及入院前2次通知患者復查時間，故所有患者的依從性良好，無一例失訪。至隨訪截止時，預防組患者發生骨轉移37例（17.13%），肺轉移7例（3.24%），肝轉移4例（1.85%），其他部位轉移3例（1.39%），多臟器轉移2例（0.93%）；對照組發生骨轉移73例（36.14%），肺轉移12例（5.94%），肝轉移7例（3.47%），其他部位轉移4例（1.98%），多臟器轉移3例（1.49%）。2組患者總轉移率比較差異有統計學意義（χ2=26.87，P<0.05），對照組較高。除了2組患者的骨轉移發生率比較差異有統計學意義外（χ2=19.45，P<0.05），肺轉移（χ2=1.75，P>0.05）、肝轉移（χ2=1.06，P>0.05）、其他部位轉移（χ2=0.18，P>0.05）及多臟器轉移發生率（χ2=0.01，P>0.05）的差異均無統計學意義。不同分子分型乳腺癌患者中，均是預防組的骨轉移發生率低于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05），見表 2。隨訪期間，預防組有59例患者復發（27.31%），對照組有73例復發（36.14%），2組患者的復發率比較差異無統計學意義（χ2=3.76，P>0.05）。復發患者經個體化治療后（局部手術、局部放療或全身綜合治療），均無死亡。
表2
2組不同分型乳腺癌患者骨轉移的發生情況 〔例（%）〕
Table2.
The bone metastases of different types of breast cancer in cases of 2 groups〔case（%）〕
3 討論
乳腺癌行根治性術后如何防治骨轉移是近年來研究的熱點[15]。關于腫瘤轉移的分子機理，19世紀時英國Paget [16]提出的“土壤和種子”學說已得到廣泛認可，其認為靶器官內適宜血液中播散的腫瘤細胞生存的微環境是腫瘤轉移的必要條件。目前，研究[17-18]結果表明，腫瘤骨轉移取決于骨微環境提供的生長支持情況和癌細胞對這一環境的適應能力。
唑來膦酸是新一代的特異性作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收，是目前公認的治療腫瘤骨轉移最有效的藥物之一。近年來開展了多項大型、多中心臨床試驗，以研究唑來膦酸預防骨轉移的效果。ABCSG-12試驗[19]對絕經前的Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌患者輔助應用唑來膦酸治療（4 mg，每6個月1次），結果顯示：唑來膦酸組患者骨轉移的發生風險顯著降低了32%，而且其能夠減少局部復發、遠處轉移及對側乳腺癌的發生，并降低死亡風險，提示雙膦酸鹽可能同時具有抗腫瘤作用。ZO-FAST試驗[20]結果顯示：預防應用唑來膦酸組和發生骨病變后再給予治療組相比，唑來膦酸組的無瘤生存率提高了34%，絕對獲益提高了3.6%，其局部和遠處復發、轉移等均減少。而AZURE研究[21]發現，在輔助治療期間給予唑來膦酸靜脈注射的患者，與不使用唑來膦酸的患者相比，其無瘤生存期和總生存期的差異沒有統計學意義。其確切效果還需進一步研究。
據統計，大部分發生骨轉移的腫瘤患者的年齡小于40歲[22]。因此本組納入的患者相對年輕，年齡在48歲以下，其中有68.90%的患者未絕經或閉經后化療而再次恢復月經。本組資料結果顯示：術后化療后及時應用唑來膦酸預防骨轉移能收到明顯的臨床獲益；不同分子分型乳腺癌患者中，均是預防組的骨轉移發生率低于對照組。此外，應用唑來膦酸患者總轉移發生率較對照組低，這可能與唑來膦酸的抗腫瘤作用有關[23]，尚待進一步的研究證實。
總之，對于浸潤性乳腺癌患者，術后化療后應用唑來膦酸預防骨轉移可不同程度地降低骨轉移的總體發生率，具有明顯的臨床獲益，其不但降低患者骨不良事件的發生率，同時亦可能減少其他部位轉移的風險，從而改善患者的預后及生活質量。
乳腺癌是女性較常見的惡性腫瘤之一，近年來其發生率已位居女性惡性腫瘤的第1位[1]，嚴重危害婦女的健康。死于乳腺癌的患者中有70%的患者伴有骨轉移[2]。骨骼是乳腺癌最常見的轉移部位，也是最早受到轉移影響的器官之一[3]，骨轉移發生率為65%～75%，其中以骨轉移為首發癥狀者占27%～50% [4]。乳腺癌術后5年內是骨轉移的高發期，并以術后3年內多發[5]。一旦患者被確診為骨轉移，其中位生存期約為2年[6]，5年生存率約為20% [7-8]。乳腺癌骨轉移造成的溶骨性骨痛、骨損傷、病理性骨折、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、高鈣血癥等骨相關疾病給患者帶來了極大的痛苦，嚴重影響患者的生存質量。唑來膦酸是目前最強的破骨細胞功能抑制劑[9-10]，對骨吸收具有強大的抑制作用。我國女性乳腺癌患病年齡較國外偏小，而且這種年輕化日趨明顯[11]。國際衛生組織[12]的統計數據顯示，我國乳腺癌患者的死亡率在55歲以后呈明顯上升趨勢，且隨著年齡的增加，患者伴隨的其他系統基礎疾病亦可導致死亡率明顯升高。為了控制患者的基本情況，提高研究結果的準確性，本研究只納入了相對較年輕、無其他嚴重基礎疾病的患者。現將唑來膦酸對乳腺癌骨轉移的預防效果報道如下。
1 資料和方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準：術后常規病理學檢查提示腋窩淋巴結陰性或陽性淋巴結<3個、無遠處轉移灶者；無其他部位惡性腫瘤或病史者；無心肺及其他基礎疾病者；術后完成完整周期化療者；美國東部腫瘤協作組（ECOG） 評分為0～1分，預計無瘤生存期≥1年者；行血常規、血生化及放射性核素骨掃描（ECT）檢查證實無骨轉移者；選擇自愿參加入組、依從性好及能配合治療者。排除標準：晚期乳腺癌，伴有多處遠處轉移者；未完成完整周期化療或未行化療者；乳腺原位癌患者。
1.2 臨床資料
回顧性收集新疆醫科大學第一附屬醫院2006年1月至2009年12月期間確診的浸潤性乳腺導管癌患者418例，均行乳腺癌改良根治術，手術由同一科室的2組醫生完成。術后根據患者用藥的情況將其分為2組：預防組216例，化療后均接受唑來膦酸預防治療；對照組202例，未接受唑來膦酸預防治療。所有患者均為女性，年齡34～48歲，平均年齡為39.1歲；均經病理學檢查證實，且術后均完成常規化療；乳腺癌分型嚴格按照2011年“St Gallen乳腺癌專家共識” [13]：luminal A型102例，luminal B型123例，Her-2型102例，三陰型（TNBC） 91例。2組患者的年齡、民族構成、分型、腫瘤直徑、月經情況、雌激素受體（ER）表達、孕激素受體（PR）表達、Her-2表達及Ki-67指數比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1。
表1
2組患者的臨床病理特征比較
Table1.
The comparison of clinicopathological features of patients in 2 groups
1.3 方法
2組患者術后均以“紫杉醇+表阿霉素”方案常規化療6個周期。為防止偏倚，術后均給予他莫昔芬輔助治療（10 mg口服，2次/d），且Her-2型患者均未行赫賽汀靶向治療。預防組患者于化療結束3個月后開始給予4 mg唑來膦酸治療（以100 mL生理鹽水稀釋，靜脈滴注30 min，每6個月1次），連續使用3年、病情進展或不能耐受時停藥，一般至少用藥3個周期，治療期間常規給予補充口服鈣劑及含有維生素D的多種維生素。對照組患者均未接受唑來膦酸預防治療。2組患者均在化療后每3個月定期來院隨訪，檢查項目包括內分泌指標、乳腺相關腫瘤標志物、血生化全項、ECT （每年1次）、胸部X線平片、乳腺區域及腹部超聲、對側乳腺鉬靶（每年1次）、頭顱MRI掃描等。對于可疑骨轉移或其他部位轉移的患者，建議進一步行增強CT掃描或正電子計算機斷層掃描（PET-CT）檢查以確診，直至病情進展[14]。
1.4 骨轉移的診斷標準
符合下列3項及以上條件者診斷為骨轉移：①有明確的乳腺癌病史并排除其他部位惡性腫瘤疾病；②臨床懷疑骨轉移，癥狀明顯，如局部骨骼疼痛、惡病質及血清堿性磷酸酶升高；③ECT骨顯像示有多發病灶；④X線平片檢查和（或）MRI檢查診斷為骨轉移。
1.5 統計學方法
采用SPSS 19.0統計學軟件對2組患者的數據資料進行統計學分析。計量資料分析采用t檢驗，計數資料分析采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
本組患者的隨訪截止時間為2012年6月30日，所有患者獲訪2～5年，平均3.5年。其中預防組患者獲訪3～5年，平均3.8年；對照組患者獲訪2～5年，平均3.2年。因醫生在患者入院檢查時及入院前2次通知患者復查時間，故所有患者的依從性良好，無一例失訪。至隨訪截止時，預防組患者發生骨轉移37例（17.13%），肺轉移7例（3.24%），肝轉移4例（1.85%），其他部位轉移3例（1.39%），多臟器轉移2例（0.93%）；對照組發生骨轉移73例（36.14%），肺轉移12例（5.94%），肝轉移7例（3.47%），其他部位轉移4例（1.98%），多臟器轉移3例（1.49%）。2組患者總轉移率比較差異有統計學意義（χ2=26.87，P<0.05），對照組較高。除了2組患者的骨轉移發生率比較差異有統計學意義外（χ2=19.45，P<0.05），肺轉移（χ2=1.75，P>0.05）、肝轉移（χ2=1.06，P>0.05）、其他部位轉移（χ2=0.18，P>0.05）及多臟器轉移發生率（χ2=0.01，P>0.05）的差異均無統計學意義。不同分子分型乳腺癌患者中，均是預防組的骨轉移發生率低于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05），見表 2。隨訪期間，預防組有59例患者復發（27.31%），對照組有73例復發（36.14%），2組患者的復發率比較差異無統計學意義（χ2=3.76，P>0.05）。復發患者經個體化治療后（局部手術、局部放療或全身綜合治療），均無死亡。
表2
2組不同分型乳腺癌患者骨轉移的發生情況 〔例（%）〕
Table2.
The bone metastases of different types of breast cancer in cases of 2 groups〔case（%）〕
3 討論
乳腺癌行根治性術后如何防治骨轉移是近年來研究的熱點[15]。關于腫瘤轉移的分子機理，19世紀時英國Paget [16]提出的“土壤和種子”學說已得到廣泛認可，其認為靶器官內適宜血液中播散的腫瘤細胞生存的微環境是腫瘤轉移的必要條件。目前，研究[17-18]結果表明，腫瘤骨轉移取決于骨微環境提供的生長支持情況和癌細胞對這一環境的適應能力。
唑來膦酸是新一代的特異性作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收，是目前公認的治療腫瘤骨轉移最有效的藥物之一。近年來開展了多項大型、多中心臨床試驗，以研究唑來膦酸預防骨轉移的效果。ABCSG-12試驗[19]對絕經前的Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌患者輔助應用唑來膦酸治療（4 mg，每6個月1次），結果顯示：唑來膦酸組患者骨轉移的發生風險顯著降低了32%，而且其能夠減少局部復發、遠處轉移及對側乳腺癌的發生，并降低死亡風險，提示雙膦酸鹽可能同時具有抗腫瘤作用。ZO-FAST試驗[20]結果顯示：預防應用唑來膦酸組和發生骨病變后再給予治療組相比，唑來膦酸組的無瘤生存率提高了34%，絕對獲益提高了3.6%，其局部和遠處復發、轉移等均減少。而AZURE研究[21]發現，在輔助治療期間給予唑來膦酸靜脈注射的患者，與不使用唑來膦酸的患者相比，其無瘤生存期和總生存期的差異沒有統計學意義。其確切效果還需進一步研究。
據統計，大部分發生骨轉移的腫瘤患者的年齡小于40歲[22]。因此本組納入的患者相對年輕，年齡在48歲以下，其中有68.90%的患者未絕經或閉經后化療而再次恢復月經。本組資料結果顯示：術后化療后及時應用唑來膦酸預防骨轉移能收到明顯的臨床獲益；不同分子分型乳腺癌患者中，均是預防組的骨轉移發生率低于對照組。此外，應用唑來膦酸患者總轉移發生率較對照組低，這可能與唑來膦酸的抗腫瘤作用有關[23]，尚待進一步的研究證實。
總之，對于浸潤性乳腺癌患者，術后化療后應用唑來膦酸預防骨轉移可不同程度地降低骨轉移的總體發生率，具有明顯的臨床獲益，其不但降低患者骨不良事件的發生率，同時亦可能減少其他部位轉移的風險，從而改善患者的預后及生活質量。
