引用本文： 李賽男, 耿翠芝. 乳腺癌分子分型與腋窩淋巴結外科處理. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(5): 589-591. doi: 10.7507/1007-9424.20140141 復制
2011年St.Gallen國際乳腺癌會議[1]根據基因分析和腫瘤生物學特性，將乳腺癌分成5種亞型：①luminal A型：ER和（或）PR陽性，HER-2陰性，Ki-67＜14%。②luminal B型：luminal B1型（HER-2陰性型），ER和（或）PR陽性，HER-2陰性，Ki-67≥14%；luminal B2型（HER-2陽性型），ER和（或）PR陽性，HER-2過表達。③HER-2陽性型：ER和PR陰性，HER-2過表達。④三陰型：ER和PR陰性，HER-2陰性。⑤其他特殊類型。該會議[1]給出了原則性的治療建議，標志著乳腺癌的治療已逐步進入了在綜合治療的基礎上進一步倡導個體化治療的時代。有研究[2-4]結果顯示，乳腺癌分子分型對患者系統治療和預后有著顯著影響。但是，乳腺癌分子分型對腋窩淋巴結的處理是否存在影響?乳腺癌分子分型與前哨淋巴結探查的關系如何?現對上述問題做一綜述。
1 前哨淋巴結陽性患者是否行常規腋窩淋巴結清掃術？
近年來，圍繞乳腺癌腋窩淋巴結的外科處理正經歷著一場里程碑式的革命。前哨淋巴結活檢術使早期、無腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者避免了常規腋窩淋巴結清掃術，在保障生存期的基礎上降低了患肢疼痛、水腫、運動和感覺功能障礙的發生率，提高了乳腺癌患者的生活質量。因此，2009年St.Gallen專家共識會支持除炎性乳腺癌以外的所有臨床腋窩淋巴結陰性乳腺癌作為前哨淋巴結活檢術的適應證，2010年將其寫入了乳腺癌NCCN指南。
2010年NCCN指南[5]指出，前哨淋巴結活檢是腋窩淋巴結分期的首選方法，前哨淋巴結陽性時需要進行腋窩淋巴結清掃術。但是許多回顧性研究發現，在某些特定條件下，前哨淋巴結陽性的患者不進行腋窩淋巴結清掃，其預后并不比清掃組差。Zakaria等[6]回顧性分析了1998～2004年間在Mayo Clinic診治的507例前哨淋巴結陽性患者，其中421例常規行腋窩淋巴結清掃術，對于86例腫瘤體積小（2.0 cm比2.6 cm，P=0.000 7）、年齡偏大（61歲比57歲，P=0.007）、單個前哨淋巴結陽性（92%比77%，P=0.002）的患者未行腋窩淋巴結清掃，經中位時間30個月的隨訪，均未發現腋窩淋巴結復發，結果提示，對于年齡＞60歲、腫瘤直徑＜2 cm或單個前哨淋巴結陽性患者可免行腋窩淋巴結清掃。Hwang等[7]分析了1993～2005年196例前哨淋巴結陽性未行腋窩淋巴結清掃的病例，患者中位年齡為56歲，腫瘤體積較小，多為T1或T2（95.4%），中位隨訪29.5個月，無腋窩淋巴結復發。Takei等[8]報道1 670例乳腺癌前哨淋巴結活檢患者中127例前哨淋巴結陽性未行腋窩淋巴結清掃（107例患者術中前哨淋巴結檢測假陰性；18例患者因加入前哨淋巴結陽性并術中腋窩放療的臨床試驗，未行腋窩淋巴結清掃術；2例未檢出前哨淋巴結），其中91%的患者腫瘤體積較小，為T1或T2，98%的患者1～3枚前哨淋巴結轉移，平均年齡54.8歲，隨訪34個月未發現腋窩淋巴結轉移。ACOSOG Z0011試驗[9]是一項對前哨淋巴結活檢陽性的臨床T1～2N0M0期乳腺癌患者進一步比較接受腋窩淋巴結清掃與不做進一步外科處理的隨機分組臨床試驗，中位隨訪6.3年的結果顯示，腋窩淋巴結清掃組（420例）和前哨淋巴結活檢組（436例）的腫瘤局部復發率分別為1.8%和3.6%（P=0.11），局部或區域復發率（0.5%和0.9%）、無病生存率（97.2%和95.9%）和總生存率（92.5%和91.8%）比較差異均無統計學意義，結果提示，對于接受保乳手術和全乳照射的1～2個前哨淋巴結陽性（含微轉移）患者，單獨前哨淋巴結活檢術組的生存不劣于腋窩淋巴結清掃術組。
2011年St.Gallen共識會[1]討論時，71.4%的學者表示前哨淋巴結陽性免行腋窩淋巴結清掃僅限于ACOSOG Z0011試驗入組標準的患者。2012版NCCN指南[10]也指出，對于臨床分期Ⅰ～ⅢA期（僅T3N1M0）的乳腺癌患者，若腋窩淋巴結未被證實轉移，均可進行前哨淋巴結活檢術，并指出，當前哨淋巴結陽性時，若同時符合以下條件，可以避免腋窩淋巴結清掃術：①腫瘤大小為T1或T2；②1～2個前哨淋巴結陽性；③保乳術；④計劃行放療；⑤未行新輔助化療。然而，除了上述臨床指標外，乳腺癌患者內在生物學特性是否會影響腋窩淋巴結的轉移狀態，其分子分型能否決定乳腺癌患者的腋窩外科處理呢?
2 乳腺癌內在生物學特性與前哨淋巴結及非前哨淋巴結的關系
除前哨淋巴結外，乳腺癌患者還有大量非前哨淋巴結，這是乳腺癌術后區域淋巴結復發的重要因素。在早期乳腺癌中，即使前哨淋巴結陽性，還有許多患者非前哨淋巴結陰性。NSABP B-32試驗[11]中，前哨淋巴結陽性患者的腋窩非前哨淋巴結轉移率僅為38.6%。有許多研究[12-13]結果顯示，分子分型影響著腋窩淋巴結的狀態，與乳腺癌患者腋窩非前哨淋巴結轉移率相關。Moghaddam等[14]的研究認為，原發腫瘤大小、陽性前哨淋巴結大小、淋巴結浸潤狀況、前哨淋巴結陽性率是非前哨淋巴結有否轉移的高危因素。然而，Reyal等[15]對2 654例腫瘤直徑＜3 cm早期乳腺癌保乳術患者行前哨淋巴結活檢術發現，與其他類型乳腺癌如ER（－）/ HER-2（+）、ER（+）/ HER-2（－）、ER（+）/ HER-2（+）相比，ER（－）/ HER-2（－）乳腺癌患者前哨淋巴結陽性率最低，約為20%左右，但其遠處轉移率高，侵襲性強，預后差；研究結果還顯示，ER（－）/ HER-2（－）是影響腋窩淋巴結轉移率的獨立指標，不受腫瘤大小、腫瘤生長速度、脈管瘤栓浸潤程度等因素的影響；相反，ER（+）/ HER-2（+）乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移率與腫瘤大小呈線性相關關系。Reyal等[16]依照腫瘤免疫組織化學結果將656例僅1枚前哨淋巴結陽性的早期乳腺癌患者分成ER（－）/ HER-2（+）、ER（+）/ HER-2（－）、ER（+）/ HER-2（+）、ER（－）/HER-2（－）4組，結果發現，ER及HER-2狀態與非前哨淋巴結陽性率密切相關，4組之間的非前哨淋巴結陽性率顯著不同，ER（－）/ HER-2（+）為39%，ER（+）/ HER-2（－）為34%，ER（+）/ HER-2（+）為41%，ER（－）/ HER-2（－）為9%，其中ER（－）/HER-2（－）患者非前哨淋巴結陽性率最低。遺憾的是，研究者只是對ER、HER-2兩個指標進行分組分析，并未對PR、Ki-67等其他生物學指標進行分組進一步研究。然而對上述結果，有學者持不同意見，認為若不考慮腫瘤體積大小等影響因素，與其他類型相比，三陰型乳腺癌患者往往有著較高的腋窩淋巴結轉移率[8]。
3 乳腺癌分子分型與腋窩淋巴結轉移的關系
Zhou等[17]對乳腺癌分子分型與非前哨淋巴結的關系進行了更加深入的研究，對408例乳腺癌患者進行了前哨淋巴結活檢術，其中130例結果陽性并行腋窩淋巴結清掃術，并未強調行乳腺癌保乳術；單因素分析結果顯示，在分子分型中，luminal B型非前哨淋巴結陽性率明顯要高于其他類型（luminal A型、HER-2陽性型、三陰型）（80.95%比53.13%）；多因素分析證實，腫瘤大小、陽性前哨淋巴結大小、腫瘤組織學分級與非前哨淋巴結的轉移狀況顯著相關，與Moghaddam等[14]的研究結果一致。值得注意的是，luminal A型與luminal B型中非前哨淋巴結陽性率要高于三陰型，而HER-2過表達型與三陰型之間差異無統計學意義，結果提示，與其他類型相比，雖然三陰型乳腺癌具有較高的侵襲性，但其腋窩的非前哨淋巴結轉移率較低[17]。Madsen等[18]的研究證實了這一點，他們對1 418例T1～2N0期乳腺癌患者行前哨淋巴結活檢術，根據激素受體狀態分為ER（+）/ PR（+）和HER-2（－），HER-2（+），ER（－）、PR（－）、HER-2（－）三種，結果顯示，原發腫瘤體積較大、非三陰型乳腺癌、發病年齡低具有較高的腋窩淋巴結陽性率，三陰型乳腺癌腋窩淋巴結陽性率最低，腫瘤大小與局部淋巴結轉移呈線性關系。遺憾的是，研究者也未將Ki-67指標考慮在影響因素內。Mazouni等[19]對1 194例Ⅰ～ⅢA期乳腺癌患者進行回顧性研究發現，luminal B型和HER-2過表達型往往具有較高的腋窩淋巴結陽性率，前哨淋巴結活檢陽性率較高；對于luminal B型乳腺癌，即使前哨淋巴結活檢陰性，其局部復發率可達到3.4%，研究結果提示，對luminal B型及HER-2過表達型乳腺癌患者實施前哨淋巴結活檢術需要嚴密而慎重。
4 小結
綜上所述，臨床腋窩淋巴結陰性的乳腺癌患者應行前哨淋巴結活檢術，而前哨淋巴結陽性是否均行腋窩淋巴結清掃術，一些臨床指標和分子分型是需要被考慮的問題。三陰型乳腺癌患者的前哨淋巴結與非前哨淋巴結陽性率均較低，因此當腫瘤直徑＜2 cm、年齡＞55歲，特別是行保乳手術的患者，即使有1～2枚前哨淋巴結轉移，仍可考慮免行腋窩淋巴結清掃術；而luminal B型和HER-2過表達型患者的腋窩淋巴結轉移率較高，尤其是luminal B型乳腺癌患者，其前哨淋巴結陽性率、非前哨淋巴結陽性率均較其他分子分型高，若同時合并患者年齡偏小，腫瘤較大，即使前哨淋巴結陰性，非前哨淋巴結陽性的可能性仍然較大，行腋窩淋巴結清掃術可能會使這部分患者受益。但其他分子分型乳腺癌（luminal A型、HER-2陽性型）與腋窩淋巴結轉移之間是否存在關聯，目前尚不明確。
2011年St.Gallen國際乳腺癌會議[1]根據基因分析和腫瘤生物學特性，將乳腺癌分成5種亞型：①luminal A型：ER和（或）PR陽性，HER-2陰性，Ki-67＜14%。②luminal B型：luminal B1型（HER-2陰性型），ER和（或）PR陽性，HER-2陰性，Ki-67≥14%；luminal B2型（HER-2陽性型），ER和（或）PR陽性，HER-2過表達。③HER-2陽性型：ER和PR陰性，HER-2過表達。④三陰型：ER和PR陰性，HER-2陰性。⑤其他特殊類型。該會議[1]給出了原則性的治療建議，標志著乳腺癌的治療已逐步進入了在綜合治療的基礎上進一步倡導個體化治療的時代。有研究[2-4]結果顯示，乳腺癌分子分型對患者系統治療和預后有著顯著影響。但是，乳腺癌分子分型對腋窩淋巴結的處理是否存在影響?乳腺癌分子分型與前哨淋巴結探查的關系如何?現對上述問題做一綜述。
1 前哨淋巴結陽性患者是否行常規腋窩淋巴結清掃術？
近年來，圍繞乳腺癌腋窩淋巴結的外科處理正經歷著一場里程碑式的革命。前哨淋巴結活檢術使早期、無腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者避免了常規腋窩淋巴結清掃術，在保障生存期的基礎上降低了患肢疼痛、水腫、運動和感覺功能障礙的發生率，提高了乳腺癌患者的生活質量。因此，2009年St.Gallen專家共識會支持除炎性乳腺癌以外的所有臨床腋窩淋巴結陰性乳腺癌作為前哨淋巴結活檢術的適應證，2010年將其寫入了乳腺癌NCCN指南。
2010年NCCN指南[5]指出，前哨淋巴結活檢是腋窩淋巴結分期的首選方法，前哨淋巴結陽性時需要進行腋窩淋巴結清掃術。但是許多回顧性研究發現，在某些特定條件下，前哨淋巴結陽性的患者不進行腋窩淋巴結清掃，其預后并不比清掃組差。Zakaria等[6]回顧性分析了1998～2004年間在Mayo Clinic診治的507例前哨淋巴結陽性患者，其中421例常規行腋窩淋巴結清掃術，對于86例腫瘤體積小（2.0 cm比2.6 cm，P=0.000 7）、年齡偏大（61歲比57歲，P=0.007）、單個前哨淋巴結陽性（92%比77%，P=0.002）的患者未行腋窩淋巴結清掃，經中位時間30個月的隨訪，均未發現腋窩淋巴結復發，結果提示，對于年齡＞60歲、腫瘤直徑＜2 cm或單個前哨淋巴結陽性患者可免行腋窩淋巴結清掃。Hwang等[7]分析了1993～2005年196例前哨淋巴結陽性未行腋窩淋巴結清掃的病例，患者中位年齡為56歲，腫瘤體積較小，多為T1或T2（95.4%），中位隨訪29.5個月，無腋窩淋巴結復發。Takei等[8]報道1 670例乳腺癌前哨淋巴結活檢患者中127例前哨淋巴結陽性未行腋窩淋巴結清掃（107例患者術中前哨淋巴結檢測假陰性；18例患者因加入前哨淋巴結陽性并術中腋窩放療的臨床試驗，未行腋窩淋巴結清掃術；2例未檢出前哨淋巴結），其中91%的患者腫瘤體積較小，為T1或T2，98%的患者1～3枚前哨淋巴結轉移，平均年齡54.8歲，隨訪34個月未發現腋窩淋巴結轉移。ACOSOG Z0011試驗[9]是一項對前哨淋巴結活檢陽性的臨床T1～2N0M0期乳腺癌患者進一步比較接受腋窩淋巴結清掃與不做進一步外科處理的隨機分組臨床試驗，中位隨訪6.3年的結果顯示，腋窩淋巴結清掃組（420例）和前哨淋巴結活檢組（436例）的腫瘤局部復發率分別為1.8%和3.6%（P=0.11），局部或區域復發率（0.5%和0.9%）、無病生存率（97.2%和95.9%）和總生存率（92.5%和91.8%）比較差異均無統計學意義，結果提示，對于接受保乳手術和全乳照射的1～2個前哨淋巴結陽性（含微轉移）患者，單獨前哨淋巴結活檢術組的生存不劣于腋窩淋巴結清掃術組。
2011年St.Gallen共識會[1]討論時，71.4%的學者表示前哨淋巴結陽性免行腋窩淋巴結清掃僅限于ACOSOG Z0011試驗入組標準的患者。2012版NCCN指南[10]也指出，對于臨床分期Ⅰ～ⅢA期（僅T3N1M0）的乳腺癌患者，若腋窩淋巴結未被證實轉移，均可進行前哨淋巴結活檢術，并指出，當前哨淋巴結陽性時，若同時符合以下條件，可以避免腋窩淋巴結清掃術：①腫瘤大小為T1或T2；②1～2個前哨淋巴結陽性；③保乳術；④計劃行放療；⑤未行新輔助化療。然而，除了上述臨床指標外，乳腺癌患者內在生物學特性是否會影響腋窩淋巴結的轉移狀態，其分子分型能否決定乳腺癌患者的腋窩外科處理呢?
2 乳腺癌內在生物學特性與前哨淋巴結及非前哨淋巴結的關系
除前哨淋巴結外，乳腺癌患者還有大量非前哨淋巴結，這是乳腺癌術后區域淋巴結復發的重要因素。在早期乳腺癌中，即使前哨淋巴結陽性，還有許多患者非前哨淋巴結陰性。NSABP B-32試驗[11]中，前哨淋巴結陽性患者的腋窩非前哨淋巴結轉移率僅為38.6%。有許多研究[12-13]結果顯示，分子分型影響著腋窩淋巴結的狀態，與乳腺癌患者腋窩非前哨淋巴結轉移率相關。Moghaddam等[14]的研究認為，原發腫瘤大小、陽性前哨淋巴結大小、淋巴結浸潤狀況、前哨淋巴結陽性率是非前哨淋巴結有否轉移的高危因素。然而，Reyal等[15]對2 654例腫瘤直徑＜3 cm早期乳腺癌保乳術患者行前哨淋巴結活檢術發現，與其他類型乳腺癌如ER（－）/ HER-2（+）、ER（+）/ HER-2（－）、ER（+）/ HER-2（+）相比，ER（－）/ HER-2（－）乳腺癌患者前哨淋巴結陽性率最低，約為20%左右，但其遠處轉移率高，侵襲性強，預后差；研究結果還顯示，ER（－）/ HER-2（－）是影響腋窩淋巴結轉移率的獨立指標，不受腫瘤大小、腫瘤生長速度、脈管瘤栓浸潤程度等因素的影響；相反，ER（+）/ HER-2（+）乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移率與腫瘤大小呈線性相關關系。Reyal等[16]依照腫瘤免疫組織化學結果將656例僅1枚前哨淋巴結陽性的早期乳腺癌患者分成ER（－）/ HER-2（+）、ER（+）/ HER-2（－）、ER（+）/ HER-2（+）、ER（－）/HER-2（－）4組，結果發現，ER及HER-2狀態與非前哨淋巴結陽性率密切相關，4組之間的非前哨淋巴結陽性率顯著不同，ER（－）/ HER-2（+）為39%，ER（+）/ HER-2（－）為34%，ER（+）/ HER-2（+）為41%，ER（－）/ HER-2（－）為9%，其中ER（－）/HER-2（－）患者非前哨淋巴結陽性率最低。遺憾的是，研究者只是對ER、HER-2兩個指標進行分組分析，并未對PR、Ki-67等其他生物學指標進行分組進一步研究。然而對上述結果，有學者持不同意見，認為若不考慮腫瘤體積大小等影響因素，與其他類型相比，三陰型乳腺癌患者往往有著較高的腋窩淋巴結轉移率[8]。
3 乳腺癌分子分型與腋窩淋巴結轉移的關系
Zhou等[17]對乳腺癌分子分型與非前哨淋巴結的關系進行了更加深入的研究，對408例乳腺癌患者進行了前哨淋巴結活檢術，其中130例結果陽性并行腋窩淋巴結清掃術，并未強調行乳腺癌保乳術；單因素分析結果顯示，在分子分型中，luminal B型非前哨淋巴結陽性率明顯要高于其他類型（luminal A型、HER-2陽性型、三陰型）（80.95%比53.13%）；多因素分析證實，腫瘤大小、陽性前哨淋巴結大小、腫瘤組織學分級與非前哨淋巴結的轉移狀況顯著相關，與Moghaddam等[14]的研究結果一致。值得注意的是，luminal A型與luminal B型中非前哨淋巴結陽性率要高于三陰型，而HER-2過表達型與三陰型之間差異無統計學意義，結果提示，與其他類型相比，雖然三陰型乳腺癌具有較高的侵襲性，但其腋窩的非前哨淋巴結轉移率較低[17]。Madsen等[18]的研究證實了這一點，他們對1 418例T1～2N0期乳腺癌患者行前哨淋巴結活檢術，根據激素受體狀態分為ER（+）/ PR（+）和HER-2（－），HER-2（+），ER（－）、PR（－）、HER-2（－）三種，結果顯示，原發腫瘤體積較大、非三陰型乳腺癌、發病年齡低具有較高的腋窩淋巴結陽性率，三陰型乳腺癌腋窩淋巴結陽性率最低，腫瘤大小與局部淋巴結轉移呈線性關系。遺憾的是，研究者也未將Ki-67指標考慮在影響因素內。Mazouni等[19]對1 194例Ⅰ～ⅢA期乳腺癌患者進行回顧性研究發現，luminal B型和HER-2過表達型往往具有較高的腋窩淋巴結陽性率，前哨淋巴結活檢陽性率較高；對于luminal B型乳腺癌，即使前哨淋巴結活檢陰性，其局部復發率可達到3.4%，研究結果提示，對luminal B型及HER-2過表達型乳腺癌患者實施前哨淋巴結活檢術需要嚴密而慎重。
4 小結
綜上所述，臨床腋窩淋巴結陰性的乳腺癌患者應行前哨淋巴結活檢術，而前哨淋巴結陽性是否均行腋窩淋巴結清掃術，一些臨床指標和分子分型是需要被考慮的問題。三陰型乳腺癌患者的前哨淋巴結與非前哨淋巴結陽性率均較低，因此當腫瘤直徑＜2 cm、年齡＞55歲，特別是行保乳手術的患者，即使有1～2枚前哨淋巴結轉移，仍可考慮免行腋窩淋巴結清掃術；而luminal B型和HER-2過表達型患者的腋窩淋巴結轉移率較高，尤其是luminal B型乳腺癌患者，其前哨淋巴結陽性率、非前哨淋巴結陽性率均較其他分子分型高，若同時合并患者年齡偏小，腫瘤較大，即使前哨淋巴結陰性，非前哨淋巴結陽性的可能性仍然較大，行腋窩淋巴結清掃術可能會使這部分患者受益。但其他分子分型乳腺癌（luminal A型、HER-2陽性型）與腋窩淋巴結轉移之間是否存在關聯，目前尚不明確。