引用本文： 馬宏民, 胡玲玉, 王樹森. 隱匿性乳腺癌的診斷與治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(5): 544-548. doi: 10.7507/1007-9424.20140132 復制
以腋窩淋巴結轉移癌為首發癥狀的乳腺癌被稱為隱匿性乳腺癌。現代影像學技術的發展讓乳腺中微小的原發病灶愈加難以遁形。但為何這小小病灶可以發揮巨大能量，在腋窩淋巴結處蓬勃發展，讓我們來揭開它的神秘面紗，一探究竟。
1 隱匿性乳腺癌的歷史演變
1907年，Halsted [1]首次報道了以腋窩淋巴結轉移為首發表現的一組奇怪的惡性腫瘤——隱匿性乳腺癌，他報道了經外科處理的3例腋窩淋巴結轉移癌患者，經過仔細檢查也未能在同側乳腺找到任何可疑的病灶，其中1例患者在術后2年半腋窩病灶再次復發，此次依然未能在乳腺中找到任何病灶，此后經過隨訪，這3例患者均出現了乳腺病灶。1909年，Cameron [2]建議，對于未能找到乳腺原發病灶的腋窩淋巴結轉移性癌患者行同側全乳切除術。此后，這成為標準治療方案，由于在被切下乳腺標本中發現癌灶而使隱匿性乳腺癌的診斷得以成立[3]。
1980年，Rosen [4]給出了一系列原因來解釋這種在腋窩淋巴結發現轉移病灶而在乳腺中未發現病灶或僅發現原位癌的現象：①即使病理切片已非常仔細，仍不可避免可能錯過小灶的浸潤性癌；②可能存在即使顯微鏡也不能發現的浸潤；③轉移灶也許來自對側乳腺；④來源于異位乳腺組織的癌存在于腋窩淋巴結中；⑤浸潤性癌也許存在于腋窩脂肪組織中未被發現；⑥淋巴結內的異位腺體被誤認為癌。
隱匿性乳腺癌發病率低，至今尚難以開展大規模臨床試驗對其進行研究，從零散的病例報道中我們試圖尋找到一些關于這種特殊疾病的規律。2010年，Pentheroudakis等[5]綜合回顧了1975～2006年24個中心報道的689例以腋窩淋巴結轉移癌為首發癥狀、無法找到原發病灶的患者，這些研究都是回顧性的；從這些研究中得出的隱匿性乳腺癌發生率占所有乳腺癌的0.12%～0.67%，其中有惡性腫瘤家族史的患者占23.4%；在446例實施了同側全乳切除術的患者中，321例（72%）患者找到了隱匿性的乳腺原發惡性病灶，其中87%的病灶直徑小于2 cm，5%～10%為導管內癌或小葉原位癌。然而隱匿性乳腺癌實際的發病率應該更低，因為隨著現代影像學技術的發展，許多過去無法發現病灶的隱匿性乳腺癌患者得以在乳腺中找到原發病灶。我們可以推測，隨著未來影像學技術的進一步發展，也許不再有真正的隱匿性乳腺癌病例了，又或者隱匿性乳腺癌可以代表一類特殊的疾病，在乳腺中的原發病灶生長緩慢甚至不生長，而在乳腺外的淋巴結或其他器官中腫瘤細胞卻生長迅速。
2 隱匿性乳腺癌的診斷
發現原發病灶且在單側的孤立淋巴結中發現腺癌或低分化惡性腫瘤，對患者和醫生來說都是巨大的挑戰。為找到原發病灶并分期，應該從仔細的體格檢查、詳細的詢問病史開始。必要的標準診斷步驟包括雙乳X射線檢查，乳腺超聲，胸部、腹部或盆腔CT，根據癥狀或體征補充相關的影像學檢查或內鏡檢查。轉移至腋窩淋巴結的惡性腫瘤，原發灶可能位于肺、乳腺、卵巢、甲狀腺、胰腺、消化道。但女性患者最可能的來源還是乳腺[6-7]，需要對乳腺做最完整全面的檢查。光鏡下HE染色及包括雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）免疫組織化學表達情況對準確的診斷都有巨大貢獻。然而，至今為止，對這些患者的影像學檢查順序、免疫組織化學項目以及治療策略尚無共識。
2.1 影像學檢查
隱匿性乳腺癌被稱為隱匿，本來就包含了難以被影像學檢查發現的意思。在Pentheroudakis等[5]的回顧性分析中，6項研究中84例患者使用了乳腺超聲檢查，僅在4%的患者中發現了異常，并且超聲僅對分辨腫物的囊性和實性有作用。乳腺X射線可以發現10%～20%無法觸及的乳腺癌病灶，由于原發病灶小，或被致密的纖維腺體組織所掩蓋，許多無法觸及的隱匿性乳腺癌還是難以被發現[8-9]。如此低的診斷率，不禁讓人懷疑乳腺病灶是否真的存在。2004年，Blanchard等[10]回顧性研究了Mayo中心1975～1998年就診的所有隱匿性乳腺癌患者，在16例最開始未行全乳切除術的患者中，有9例最終在同側乳腺長出了可探及的病灶，這9例患者從發現腋窩病灶到出現乳腺病灶的平均時間為32個月。也許隱匿性乳腺癌的患者原本就存在著未能被體格檢查、乳腺X射線和超聲探及的病灶。因此，一些更為敏感的方法，如MRI或核醫學檢查都被用來定位原發病灶[11-14]。
乳腺MRI檢查的出現揭下了許多隱匿性乳腺癌的隱身衣。既往的研究[15-18]中顯示，對于乳腺X射線或臨床體檢中未能發現的乳腺隱匿性病灶，MRI的檢出率達到43%～86%。而2010年Pentheroudakis等[5]回顧性分析689例隱匿性乳腺癌患者，其中162例行乳腺MRI檢查，96例（59%）發現了原發病灶，其高靈敏度進一步說明乳腺MRI檢查將在隱匿性乳腺癌的診斷中占據重要的一席之地。PET同樣也被試驗性地用來檢測乳腺疾病，但效果有限，同時相關數據也很少[19]。腋窩惡性轉移病灶的一個可能來源是腋尾部乳腺癌，通常可以通過標準檢查探及；還可以來源于腋窩的異位乳腺組織甚至是異位于淋巴結的乳腺組織[20]，但后者往往很難發現，因為腫瘤生長通常在早期就破壞了腺體結構[21]。MRI發現了乳腺癌的原發病灶，使患者有機會保留乳房，避免了全乳切除術。但是乳腺MRI檢查的假陽性率高（29%），因此建議對可疑病灶進行活檢[18]。
2.2 免疫組織化學檢測
對于影像學檢查未能發現原發病灶的患者，是否能從腋窩淋巴結轉移病灶中找到原發病灶位于乳腺的證據呢？免疫組織化學指標對于區別乳腺癌轉移灶與其他部位原發病灶有較大意義。腋窩淋巴結ER和PR陽性強烈提示乳腺癌轉移。Kauf-mann等[22]的研究報道，ER表達對乳腺癌診斷的敏感性和特異性分別為0.63和0.95，而PR表達的作用似乎沒有那么有價值，大囊腫液體蛋白-15（GCDFP-15，也稱BRST-2）作為頂漿分泌的標志物，其表達與傾向于轉移的乳腺癌相關，在診斷中有重要作用，其敏感性和特異性分別達0.98和0.62。聯合GCDFP-15和ER對乳腺癌診斷的敏感性和特異性則分別可達0.83和0.93。Han等[23]報道，淋巴結中乳腺珠蛋白的表達是轉移性乳腺癌的一個重要標志物，敏感性和特異性分別達到0.84和0.85。
3 隱匿性乳腺癌的治療
3.1 局部治療
隱匿性乳腺癌傳統的局部治療方法與伴腋窩淋巴結轉移的普通乳腺癌相同。因無法找到原發病灶，標準的手術方式是全乳切除術+腋窩淋巴結清掃術，術后通過切片仔細檢查發現乳房原發病灶的位置。
Pentheroudakis等[5]的回顧性分析中發現，全乳切除術后72%的乳腺標本中可找到原發腫瘤病灶，其中5.8%為導管內癌，提示隱匿性乳腺癌和早期乳腺癌在生物學上并無明顯差異；但是在僅對乳腺進行觀察處理的患者中，在后續隨訪的1～2年，60%沒有出現局部區域病灶的進展，42%的患者乳腺原發病灶出現進一步進展，其進展時間為4～64個月。提示隱匿性乳腺癌的原發病灶較普通乳腺癌病灶生長緩慢。
曾有部分研究者[24-25]認為，對隱匿性乳腺癌患者來說，當腋窩淋巴結清掃可以達到局部控制、分期以及分析預后的作用時，沒有必要行全乳切除術，對乳腺局部不需要行進一步的局部治療，僅密切觀察即可。一些小型研究[26-28]結果顯示，不管是否處理乳腺，生存率無明顯差異，但這些研究樣本量小，限制了生存率差異的體現。事實上，在大樣本量的研究中，全乳切除術或乳腺放療后的患者生存率較僅僅觀察的患者有明顯優勢。Pentheroudakis等[5]的回顧性分析中，觀察的患者中有42%出現了局部復發，由于隨訪時間僅2～3年，這個比率可能還被低估了。即使考慮隱匿性乳腺癌的病灶進展緩慢，復發后還有機會進行后續處理，但也可能由于時間的關系，腫瘤進展或分化為更為惡性的類型，甚至播散至遠處部位[29]。盡管所有的研究都是回顧性的，并且在對比即刻處理原發病灶和延遲處理原發病灶在生存率方面差異沒有統計學意義，但在部分研究[10, 27, 29-32]中，生存率差異的趨勢已有所表現。因此，對乳腺局部觀察處理的方式并不被推薦。
隨著影像學的進步，數字化乳腺X射線和MRI的應用，使許多原來的隱匿性原發病灶得以在手術前被發現[33]，對這些患者采用保乳手術成為可能。但是對于影像學檢查不能發現原發病灶的患者，是否也可以使用保乳手術呢?文獻[34-35]報道，接近一半的隱匿性乳腺癌原發病灶位于乳腺外上象限，20%位于外下象限，也就是說乳腺的外象限是原發病灶最可能存在的部位。1976年，Feigenberg等[36]推薦乳腺外上象限的區段切除術作為隱匿性乳腺癌的治療方案，但其生存率與僅觀察相比，并未顯示出任何優勢。
1982年由Vilcoq等[37]首先提出全乳放療，其作用被后續數據進一步證實。1989年，Campana等[38]報道31例采用全乳放療的隱匿性乳腺癌患者，5年和10年生存率分別為76%和71%。2002年，Shannon等[39]比較了16例全乳放療和13例觀察的患者，全乳放療的患者具有更好的無復發生存率（HR 0.31，P=0.04），但在總生存率方面無明顯優勢（HR 1.04，95% CI為0.2～5.0）。2001年，Vlastos等[25]回顧性分析了45例隱匿性乳腺癌患者，采用全乳切除術的患者與采用保乳手術+全乳放療的患者在局部復發、遠處轉移和10年生存率方面差異均無統計學意義。以上研究表明，在無法找到乳腺原發病灶的情況下，全乳放療+腋窩淋巴結清掃術是可行而且有效的治療方式，可獲得滿意的局部控制率和生存率。
近年來，越來越多的文獻[26, 40-41]報道，隱匿性乳腺癌患者接受保乳手術+全乳放療對于局部復發率或生存率并無負面影響。在He等[42]的研究中也發現，對隱匿性乳腺癌患者，乳腺放療+腋窩淋巴結清掃的局部無復發生存率、無復發或轉移生存率和乳腺癌相關生存率都與全乳切除術+腋窩淋巴結清掃術相似。因此，對隱匿性乳腺癌患者，全乳放療+腋窩淋巴結清掃是一種可以接受的替代全乳切除術+腋窩淋巴結清掃術的治療方案。值得注意的是，放療+腋窩淋巴結清掃組的局部無復發生存率較之前同一家醫療機構報道的保乳手術組低[43]，這種不一致表明隱匿性乳腺癌患者較切除原發病灶的保乳手術后患者腫瘤負荷更大。
全乳放療是全乳切除術的替代方案，然而，全乳切除術依然是唯一明確的能清除病灶的治療方式。2000年，Foroudi等[30]報道，局部復發率在僅僅觀察組為100%，乳腺放療組為30%，全乳切除組為0。
在隱匿性乳腺癌的治療方面，腋窩淋巴結清掃是必不可少的步驟，不僅可以提供分期和預后的信息，同時可以局部控制病情[44]。對于普通乳腺癌，如腋窩淋巴結轉移多，在全乳切除術后仍需加用放療，而隱匿性乳腺癌中尚無對全乳切除+放療治療效果的評估。多數研究中認為全乳切除術已能很好地達到局部控制的作用。
3.2 系統性輔助治療
隱匿性乳腺癌的系統性輔助治療通常根據淋巴結陽性乳腺癌臨床治療指南執行。Pentheroudakis等[5]回顧性研究發現，1990年以后報道的600余例患者，239例（40%）患者采用了化療；71例（12%）患者接受了內分泌治療，幾乎都是使用他莫西芬；57例（10%）患者聯合使用化療和內分泌治療，化療以蒽環類為主者21%（132/600），蒽環-紫杉聯合者1%（5/600），烷化劑類者18%（102/600）。
由于隱匿性乳腺癌的研究均是回顧性的，關于系統性輔助治療的樣本量更少，無法準確評估系統性輔助治療的作用。Ellerbroek等[31]的研究中采用輔助化療的患者生存率有優勢（5年總生存率為92%比67%，P=0.15）。Merson等[26]的數據也有相似結果（5年總生存率為87%比79%，P=0.2）。但Shannon等[39]的研究中結果沒有差異（5年總生存率為88%比86%，P=0.4）。Blanchard等[10]的研究中發現，僅在行全乳切除術后的患者中輔助化療才表現出對生存率的積極影響（3年總生存率為97%比75%，P > 0.05）。
目前尚沒有研究提供關于對隱匿性乳腺癌患者使用新輔助化療的資料，多數患者在淋巴結細針穿刺或切除活檢確診后馬上進行了淋巴結清掃術。其他不能切除淋巴結的患者則進行了腋窩放療，對這類患者采用新輔助化療后淋巴結清掃術應該也是一個可行的選擇。
4 隱匿性乳腺癌的預后
隱匿性乳腺癌微小的難以察覺的原發病灶卻出現了明顯的轉移病灶，是否代表隱匿性乳腺癌的腫瘤細胞惡性程度高、侵襲能力強、預后差呢？至今，病理學家尚未辨別出哪一種特殊類型的乳腺癌更容易發展成為隱匿性乳腺癌。根據其生物學表現，我們似乎可以推測，腫瘤細胞分化差者更傾向于隱匿性乳腺癌，預后也更差；然而事實恰好相反，多數隱匿性乳腺癌的預后研究[10, 29, 45-48]表明，隱匿性乳腺癌的生存率較同期腋窩淋巴結陽性的普通乳腺癌的生存率稍高，在中位隨訪時間為62個月時，隱匿性乳腺癌患者的5年生存率為59.4%～88%，較Ⅱ期或Ⅲ期普通乳腺癌患者好。Pentheroudakis等[5]綜合14項研究發現，隱匿性乳腺癌患者平均5年生存率為72%，預后較腋窩淋巴結陽性的普通乳腺癌患者好。相反，Svastics等[49]和Jackson等[32]卻發現隱匿性乳腺癌患者的預后較Ⅱ期普通乳腺癌患者差，但在這兩項研究中，多數患者僅觀察或盲目的象限切除術，沒有有效處理同側乳腺，可能是其預后差的原因。
對于非隱匿性乳腺癌患者，腋窩淋巴結狀態是判斷預后的獨立危險因素[45]。同樣，腋窩淋巴結狀態對于隱匿性乳腺癌患者的預后也很重要。腋窩淋巴結受累越多，預后越差[26-27, 37, 40]。腋窩淋巴結受累的個數提供了有價值的預后信息，與普通乳腺癌一樣，腫瘤組織的免疫組織化學狀態同樣是影響預后的重要因素。在最近的一項研究中，Walker等[40]報道ER陰性是一項獨立的負性預后因素。Montagna等[50]則發現，三陰型隱匿性乳腺癌患者復發和死亡的風險更高。而在He等[42]的研究中使用單變量分析發現，ER陰性狀態與乳腺癌相關生存率呈負相關，與無復發或轉移生存率無關，而PR和HER-2狀態則與生存率無關，但多變量分析并未進一步證實ER狀態對預后的影響。
隱匿性乳腺癌患者預后更好的具體原因尚不明確。一個假說是一種有效的免疫反應抑制了原發病灶的發展，而更具侵襲性的腫瘤細胞在腋窩淋巴結中生長[26]。在Galimberti等[51]的研究中則發現，普通乳腺癌平均淋巴結清掃數目為23枚，而隱匿性乳腺癌中為28枚，似乎也暗示隱匿性乳腺癌的免疫反應更為活躍。對隱匿性乳腺癌中腫瘤血管生成的研究[52]中顯示，腋窩中腫瘤血管生成程序被啟動，而乳腺病灶中的血管生成卻沒有啟動。更好的生存數據似乎說明對于隱匿性乳腺癌患者的治療不應太激進，可以更趨于保守，尤其是在全乳放療的效果已被證實的情況下，同側乳腺的全乳切除術更不應作為標準[38]。
必須承認的是，目前所有對隱匿性乳腺癌的研究均有其局限之處，這些研究中的病例數非常有限，所做的都是回顧性分析。隨機的前瞻性對比研究非常必要，雖然隱匿性乳腺癌發病率低，收集病例時間長，但進一步了解隱匿性乳腺癌的發病機制及特點，明確該類患者原發病灶生長緩慢的免疫學因素，不僅可以進行針對性的治療，甚至有可能對普通乳腺癌的治療產生積極的影響。
以腋窩淋巴結轉移癌為首發癥狀的乳腺癌被稱為隱匿性乳腺癌。現代影像學技術的發展讓乳腺中微小的原發病灶愈加難以遁形。但為何這小小病灶可以發揮巨大能量，在腋窩淋巴結處蓬勃發展，讓我們來揭開它的神秘面紗，一探究竟。
1 隱匿性乳腺癌的歷史演變
1907年，Halsted [1]首次報道了以腋窩淋巴結轉移為首發表現的一組奇怪的惡性腫瘤——隱匿性乳腺癌，他報道了經外科處理的3例腋窩淋巴結轉移癌患者，經過仔細檢查也未能在同側乳腺找到任何可疑的病灶，其中1例患者在術后2年半腋窩病灶再次復發，此次依然未能在乳腺中找到任何病灶，此后經過隨訪，這3例患者均出現了乳腺病灶。1909年，Cameron [2]建議，對于未能找到乳腺原發病灶的腋窩淋巴結轉移性癌患者行同側全乳切除術。此后，這成為標準治療方案，由于在被切下乳腺標本中發現癌灶而使隱匿性乳腺癌的診斷得以成立[3]。
1980年，Rosen [4]給出了一系列原因來解釋這種在腋窩淋巴結發現轉移病灶而在乳腺中未發現病灶或僅發現原位癌的現象：①即使病理切片已非常仔細，仍不可避免可能錯過小灶的浸潤性癌；②可能存在即使顯微鏡也不能發現的浸潤；③轉移灶也許來自對側乳腺；④來源于異位乳腺組織的癌存在于腋窩淋巴結中；⑤浸潤性癌也許存在于腋窩脂肪組織中未被發現；⑥淋巴結內的異位腺體被誤認為癌。
隱匿性乳腺癌發病率低，至今尚難以開展大規模臨床試驗對其進行研究，從零散的病例報道中我們試圖尋找到一些關于這種特殊疾病的規律。2010年，Pentheroudakis等[5]綜合回顧了1975～2006年24個中心報道的689例以腋窩淋巴結轉移癌為首發癥狀、無法找到原發病灶的患者，這些研究都是回顧性的；從這些研究中得出的隱匿性乳腺癌發生率占所有乳腺癌的0.12%～0.67%，其中有惡性腫瘤家族史的患者占23.4%；在446例實施了同側全乳切除術的患者中，321例（72%）患者找到了隱匿性的乳腺原發惡性病灶，其中87%的病灶直徑小于2 cm，5%～10%為導管內癌或小葉原位癌。然而隱匿性乳腺癌實際的發病率應該更低，因為隨著現代影像學技術的發展，許多過去無法發現病灶的隱匿性乳腺癌患者得以在乳腺中找到原發病灶。我們可以推測，隨著未來影像學技術的進一步發展，也許不再有真正的隱匿性乳腺癌病例了，又或者隱匿性乳腺癌可以代表一類特殊的疾病，在乳腺中的原發病灶生長緩慢甚至不生長，而在乳腺外的淋巴結或其他器官中腫瘤細胞卻生長迅速。
2 隱匿性乳腺癌的診斷
發現原發病灶且在單側的孤立淋巴結中發現腺癌或低分化惡性腫瘤，對患者和醫生來說都是巨大的挑戰。為找到原發病灶并分期，應該從仔細的體格檢查、詳細的詢問病史開始。必要的標準診斷步驟包括雙乳X射線檢查，乳腺超聲，胸部、腹部或盆腔CT，根據癥狀或體征補充相關的影像學檢查或內鏡檢查。轉移至腋窩淋巴結的惡性腫瘤，原發灶可能位于肺、乳腺、卵巢、甲狀腺、胰腺、消化道。但女性患者最可能的來源還是乳腺[6-7]，需要對乳腺做最完整全面的檢查。光鏡下HE染色及包括雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）免疫組織化學表達情況對準確的診斷都有巨大貢獻。然而，至今為止，對這些患者的影像學檢查順序、免疫組織化學項目以及治療策略尚無共識。
2.1 影像學檢查
隱匿性乳腺癌被稱為隱匿，本來就包含了難以被影像學檢查發現的意思。在Pentheroudakis等[5]的回顧性分析中，6項研究中84例患者使用了乳腺超聲檢查，僅在4%的患者中發現了異常，并且超聲僅對分辨腫物的囊性和實性有作用。乳腺X射線可以發現10%～20%無法觸及的乳腺癌病灶，由于原發病灶小，或被致密的纖維腺體組織所掩蓋，許多無法觸及的隱匿性乳腺癌還是難以被發現[8-9]。如此低的診斷率，不禁讓人懷疑乳腺病灶是否真的存在。2004年，Blanchard等[10]回顧性研究了Mayo中心1975～1998年就診的所有隱匿性乳腺癌患者，在16例最開始未行全乳切除術的患者中，有9例最終在同側乳腺長出了可探及的病灶，這9例患者從發現腋窩病灶到出現乳腺病灶的平均時間為32個月。也許隱匿性乳腺癌的患者原本就存在著未能被體格檢查、乳腺X射線和超聲探及的病灶。因此，一些更為敏感的方法，如MRI或核醫學檢查都被用來定位原發病灶[11-14]。
乳腺MRI檢查的出現揭下了許多隱匿性乳腺癌的隱身衣。既往的研究[15-18]中顯示，對于乳腺X射線或臨床體檢中未能發現的乳腺隱匿性病灶，MRI的檢出率達到43%～86%。而2010年Pentheroudakis等[5]回顧性分析689例隱匿性乳腺癌患者，其中162例行乳腺MRI檢查，96例（59%）發現了原發病灶，其高靈敏度進一步說明乳腺MRI檢查將在隱匿性乳腺癌的診斷中占據重要的一席之地。PET同樣也被試驗性地用來檢測乳腺疾病，但效果有限，同時相關數據也很少[19]。腋窩惡性轉移病灶的一個可能來源是腋尾部乳腺癌，通常可以通過標準檢查探及；還可以來源于腋窩的異位乳腺組織甚至是異位于淋巴結的乳腺組織[20]，但后者往往很難發現，因為腫瘤生長通常在早期就破壞了腺體結構[21]。MRI發現了乳腺癌的原發病灶，使患者有機會保留乳房，避免了全乳切除術。但是乳腺MRI檢查的假陽性率高（29%），因此建議對可疑病灶進行活檢[18]。
2.2 免疫組織化學檢測
對于影像學檢查未能發現原發病灶的患者，是否能從腋窩淋巴結轉移病灶中找到原發病灶位于乳腺的證據呢？免疫組織化學指標對于區別乳腺癌轉移灶與其他部位原發病灶有較大意義。腋窩淋巴結ER和PR陽性強烈提示乳腺癌轉移。Kauf-mann等[22]的研究報道，ER表達對乳腺癌診斷的敏感性和特異性分別為0.63和0.95，而PR表達的作用似乎沒有那么有價值，大囊腫液體蛋白-15（GCDFP-15，也稱BRST-2）作為頂漿分泌的標志物，其表達與傾向于轉移的乳腺癌相關，在診斷中有重要作用，其敏感性和特異性分別達0.98和0.62。聯合GCDFP-15和ER對乳腺癌診斷的敏感性和特異性則分別可達0.83和0.93。Han等[23]報道，淋巴結中乳腺珠蛋白的表達是轉移性乳腺癌的一個重要標志物，敏感性和特異性分別達到0.84和0.85。
3 隱匿性乳腺癌的治療
3.1 局部治療
隱匿性乳腺癌傳統的局部治療方法與伴腋窩淋巴結轉移的普通乳腺癌相同。因無法找到原發病灶，標準的手術方式是全乳切除術+腋窩淋巴結清掃術，術后通過切片仔細檢查發現乳房原發病灶的位置。
Pentheroudakis等[5]的回顧性分析中發現，全乳切除術后72%的乳腺標本中可找到原發腫瘤病灶，其中5.8%為導管內癌，提示隱匿性乳腺癌和早期乳腺癌在生物學上并無明顯差異；但是在僅對乳腺進行觀察處理的患者中，在后續隨訪的1～2年，60%沒有出現局部區域病灶的進展，42%的患者乳腺原發病灶出現進一步進展，其進展時間為4～64個月。提示隱匿性乳腺癌的原發病灶較普通乳腺癌病灶生長緩慢。
曾有部分研究者[24-25]認為，對隱匿性乳腺癌患者來說，當腋窩淋巴結清掃可以達到局部控制、分期以及分析預后的作用時，沒有必要行全乳切除術，對乳腺局部不需要行進一步的局部治療，僅密切觀察即可。一些小型研究[26-28]結果顯示，不管是否處理乳腺，生存率無明顯差異，但這些研究樣本量小，限制了生存率差異的體現。事實上，在大樣本量的研究中，全乳切除術或乳腺放療后的患者生存率較僅僅觀察的患者有明顯優勢。Pentheroudakis等[5]的回顧性分析中，觀察的患者中有42%出現了局部復發，由于隨訪時間僅2～3年，這個比率可能還被低估了。即使考慮隱匿性乳腺癌的病灶進展緩慢，復發后還有機會進行后續處理，但也可能由于時間的關系，腫瘤進展或分化為更為惡性的類型，甚至播散至遠處部位[29]。盡管所有的研究都是回顧性的，并且在對比即刻處理原發病灶和延遲處理原發病灶在生存率方面差異沒有統計學意義，但在部分研究[10, 27, 29-32]中，生存率差異的趨勢已有所表現。因此，對乳腺局部觀察處理的方式并不被推薦。
隨著影像學的進步，數字化乳腺X射線和MRI的應用，使許多原來的隱匿性原發病灶得以在手術前被發現[33]，對這些患者采用保乳手術成為可能。但是對于影像學檢查不能發現原發病灶的患者，是否也可以使用保乳手術呢?文獻[34-35]報道，接近一半的隱匿性乳腺癌原發病灶位于乳腺外上象限，20%位于外下象限，也就是說乳腺的外象限是原發病灶最可能存在的部位。1976年，Feigenberg等[36]推薦乳腺外上象限的區段切除術作為隱匿性乳腺癌的治療方案，但其生存率與僅觀察相比，并未顯示出任何優勢。
1982年由Vilcoq等[37]首先提出全乳放療，其作用被后續數據進一步證實。1989年，Campana等[38]報道31例采用全乳放療的隱匿性乳腺癌患者，5年和10年生存率分別為76%和71%。2002年，Shannon等[39]比較了16例全乳放療和13例觀察的患者，全乳放療的患者具有更好的無復發生存率（HR 0.31，P=0.04），但在總生存率方面無明顯優勢（HR 1.04，95% CI為0.2～5.0）。2001年，Vlastos等[25]回顧性分析了45例隱匿性乳腺癌患者，采用全乳切除術的患者與采用保乳手術+全乳放療的患者在局部復發、遠處轉移和10年生存率方面差異均無統計學意義。以上研究表明，在無法找到乳腺原發病灶的情況下，全乳放療+腋窩淋巴結清掃術是可行而且有效的治療方式，可獲得滿意的局部控制率和生存率。
近年來，越來越多的文獻[26, 40-41]報道，隱匿性乳腺癌患者接受保乳手術+全乳放療對于局部復發率或生存率并無負面影響。在He等[42]的研究中也發現，對隱匿性乳腺癌患者，乳腺放療+腋窩淋巴結清掃的局部無復發生存率、無復發或轉移生存率和乳腺癌相關生存率都與全乳切除術+腋窩淋巴結清掃術相似。因此，對隱匿性乳腺癌患者，全乳放療+腋窩淋巴結清掃是一種可以接受的替代全乳切除術+腋窩淋巴結清掃術的治療方案。值得注意的是，放療+腋窩淋巴結清掃組的局部無復發生存率較之前同一家醫療機構報道的保乳手術組低[43]，這種不一致表明隱匿性乳腺癌患者較切除原發病灶的保乳手術后患者腫瘤負荷更大。
全乳放療是全乳切除術的替代方案，然而，全乳切除術依然是唯一明確的能清除病灶的治療方式。2000年，Foroudi等[30]報道，局部復發率在僅僅觀察組為100%，乳腺放療組為30%，全乳切除組為0。
在隱匿性乳腺癌的治療方面，腋窩淋巴結清掃是必不可少的步驟，不僅可以提供分期和預后的信息，同時可以局部控制病情[44]。對于普通乳腺癌，如腋窩淋巴結轉移多，在全乳切除術后仍需加用放療，而隱匿性乳腺癌中尚無對全乳切除+放療治療效果的評估。多數研究中認為全乳切除術已能很好地達到局部控制的作用。
3.2 系統性輔助治療
隱匿性乳腺癌的系統性輔助治療通常根據淋巴結陽性乳腺癌臨床治療指南執行。Pentheroudakis等[5]回顧性研究發現，1990年以后報道的600余例患者，239例（40%）患者采用了化療；71例（12%）患者接受了內分泌治療，幾乎都是使用他莫西芬；57例（10%）患者聯合使用化療和內分泌治療，化療以蒽環類為主者21%（132/600），蒽環-紫杉聯合者1%（5/600），烷化劑類者18%（102/600）。
由于隱匿性乳腺癌的研究均是回顧性的，關于系統性輔助治療的樣本量更少，無法準確評估系統性輔助治療的作用。Ellerbroek等[31]的研究中采用輔助化療的患者生存率有優勢（5年總生存率為92%比67%，P=0.15）。Merson等[26]的數據也有相似結果（5年總生存率為87%比79%，P=0.2）。但Shannon等[39]的研究中結果沒有差異（5年總生存率為88%比86%，P=0.4）。Blanchard等[10]的研究中發現，僅在行全乳切除術后的患者中輔助化療才表現出對生存率的積極影響（3年總生存率為97%比75%，P > 0.05）。
目前尚沒有研究提供關于對隱匿性乳腺癌患者使用新輔助化療的資料，多數患者在淋巴結細針穿刺或切除活檢確診后馬上進行了淋巴結清掃術。其他不能切除淋巴結的患者則進行了腋窩放療，對這類患者采用新輔助化療后淋巴結清掃術應該也是一個可行的選擇。
4 隱匿性乳腺癌的預后
隱匿性乳腺癌微小的難以察覺的原發病灶卻出現了明顯的轉移病灶，是否代表隱匿性乳腺癌的腫瘤細胞惡性程度高、侵襲能力強、預后差呢？至今，病理學家尚未辨別出哪一種特殊類型的乳腺癌更容易發展成為隱匿性乳腺癌。根據其生物學表現，我們似乎可以推測，腫瘤細胞分化差者更傾向于隱匿性乳腺癌，預后也更差；然而事實恰好相反，多數隱匿性乳腺癌的預后研究[10, 29, 45-48]表明，隱匿性乳腺癌的生存率較同期腋窩淋巴結陽性的普通乳腺癌的生存率稍高，在中位隨訪時間為62個月時，隱匿性乳腺癌患者的5年生存率為59.4%～88%，較Ⅱ期或Ⅲ期普通乳腺癌患者好。Pentheroudakis等[5]綜合14項研究發現，隱匿性乳腺癌患者平均5年生存率為72%，預后較腋窩淋巴結陽性的普通乳腺癌患者好。相反，Svastics等[49]和Jackson等[32]卻發現隱匿性乳腺癌患者的預后較Ⅱ期普通乳腺癌患者差，但在這兩項研究中，多數患者僅觀察或盲目的象限切除術，沒有有效處理同側乳腺，可能是其預后差的原因。
對于非隱匿性乳腺癌患者，腋窩淋巴結狀態是判斷預后的獨立危險因素[45]。同樣，腋窩淋巴結狀態對于隱匿性乳腺癌患者的預后也很重要。腋窩淋巴結受累越多，預后越差[26-27, 37, 40]。腋窩淋巴結受累的個數提供了有價值的預后信息，與普通乳腺癌一樣，腫瘤組織的免疫組織化學狀態同樣是影響預后的重要因素。在最近的一項研究中，Walker等[40]報道ER陰性是一項獨立的負性預后因素。Montagna等[50]則發現，三陰型隱匿性乳腺癌患者復發和死亡的風險更高。而在He等[42]的研究中使用單變量分析發現，ER陰性狀態與乳腺癌相關生存率呈負相關，與無復發或轉移生存率無關，而PR和HER-2狀態則與生存率無關，但多變量分析并未進一步證實ER狀態對預后的影響。
隱匿性乳腺癌患者預后更好的具體原因尚不明確。一個假說是一種有效的免疫反應抑制了原發病灶的發展，而更具侵襲性的腫瘤細胞在腋窩淋巴結中生長[26]。在Galimberti等[51]的研究中則發現，普通乳腺癌平均淋巴結清掃數目為23枚，而隱匿性乳腺癌中為28枚，似乎也暗示隱匿性乳腺癌的免疫反應更為活躍。對隱匿性乳腺癌中腫瘤血管生成的研究[52]中顯示，腋窩中腫瘤血管生成程序被啟動，而乳腺病灶中的血管生成卻沒有啟動。更好的生存數據似乎說明對于隱匿性乳腺癌患者的治療不應太激進，可以更趨于保守，尤其是在全乳放療的效果已被證實的情況下，同側乳腺的全乳切除術更不應作為標準[38]。
必須承認的是，目前所有對隱匿性乳腺癌的研究均有其局限之處，這些研究中的病例數非常有限，所做的都是回顧性分析。隨機的前瞻性對比研究非常必要，雖然隱匿性乳腺癌發病率低，收集病例時間長，但進一步了解隱匿性乳腺癌的發病機制及特點，明確該類患者原發病灶生長緩慢的免疫學因素，不僅可以進行針對性的治療，甚至有可能對普通乳腺癌的治療產生積極的影響。