引用本文： 李波, 華彬, 陳悅. 年齡小于35歲的年輕乳腺癌患者個體化治療的思考. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(5): 539-543. doi: 10.7507/1007-9424.20140131 復制
雖然年輕人的乳腺癌發病率較低，但是因為年輕患者涉及很多復雜議題值得特別關注。對于“年輕”的界定還存在爭論，目前有不少研究證實，年齡＜35歲是乳腺癌獨立的預后因素[1-3]，因此，我們將年輕乳腺癌患者定義為年齡＜35歲的患者。年輕乳腺癌患者比較特殊，有其獨特的生理和病理特點，其綜合治療在治療疾病的同時，還會對年輕患者的生理健康和心理健康產生影響，因此，現重點闡述年輕乳腺癌患者的特點以及應該給予特別關注的一些議題。
1 年輕乳腺癌患者的流行病學特點
年輕乳腺癌患者的發病率存在人種的差異。歐美國家乳腺癌發病高峰年齡在60歲左右，年輕乳腺癌患者所占比例約為4%，其中非裔美國年輕女性的乳腺癌發病率明顯增高，約為高加索女性的2倍[1]；亞洲乳腺癌的發病高峰年齡在40～50歲，年輕乳腺癌患者所占比例相對較高，約達9% [4]。
年輕乳腺癌患者的危險因素有其自身特點。①生育時間、次數及激素改變。有研究[5-6]表明，對于年輕乳腺癌患者，早生育或生育次數增多可能是一個危險因素，因為生育后2～7年是乳腺癌的高發階段；口服避孕藥物會改變體內激素水平，是早發性乳腺癌尤其是雌激素受體（ER）陰性乳腺癌的危險因素。②家族史。有研究[5]已經發現，可能存在多種家族性癌癥綜合征。年輕乳腺癌患者更可能因為攜帶家族性突變基因而致病，如遺傳了胚系BRCA1基因突變[7]。對于有明顯家族腫瘤史的年輕乳腺癌患者，約50%攜帶了BRCA1、BRCA2或TP53突變，Cowden綜合征的患者也有患早發性乳腺癌的傾向[8]。③生活環境和習慣。現代生活節奏加快，工作負荷加重，養成了年輕人久坐，運動減少，熬夜，高熱量飲食等不良生活習慣，致使超重、肥胖的比例增加，這些也是乳腺癌早發的危險因素[9]。④腺體因素。影像學檢查顯示乳腺密度增高或腺體體積增加也是各年齡段乳腺癌發病的危險因素之一[10]。
2 年輕乳腺癌患者的影像學檢查
35歲以下的年輕女性基本未被常規列入乳腺癌篩查，除非有發生乳腺癌的高危因素，因此，年輕乳腺癌患者通常有臨床可見的主訴[11]。年輕女性一般腺體較為致密，鉬靶攝片在顯示病灶時經常受到限制，因此，鉬靶檢查對年輕、有乳腺相關主訴的患者一般不作為首選影像學檢查方案推薦。當患者臨床高度懷疑乳腺癌診斷時，建議聯合鉬靶攝片以便幫助發現伴有鈣化的惡性病灶[12]。超聲檢查對年輕女性乳腺疾病篩查是一項經濟實用的檢查手段，有經驗的超聲醫師對乳腺囊實性腫物的鑒別已經非常準確，可以為臨床醫師提供較為準確的影像學資料[13]。MRI檢查對發現乳腺惡性病灶有高度的敏感性，但是特異性較差，因此可能會增加不必要的活檢切除率，但是MRI檢查可能使乳腺癌高危人群獲益。美國癌癥協會推薦對高危年輕乳腺癌患者進行MRI篩查，包括具有家族性癌癥綜合征的高危人群以及霍奇金淋巴瘤進行胸部放療的患者[14]。
3 年輕乳腺癌患者的臨床病理特點及預后
幾十年來，對不同年齡分組的乳腺癌臨床病理特點及預后分析一直未曾間斷[15-16]。相較年長的乳腺癌患者，年輕乳腺癌患者在診斷時腫瘤更大，淋巴結轉移更多，脈管被腫瘤侵犯更多，組織學分級更高；免疫組織化學檢查發現ER、孕激素受體（PR）陽性率低，而且年輕患者中三陰型乳腺癌更多[17-18]。預后分析發現，年輕乳腺癌患者的預后更差，死亡風險較年長乳腺癌患者高39%，而這種顯著的差異主要出現在早期乳腺癌，Ⅰ期患者死亡風險增加了44%，Ⅱ期患者死亡風險增加了9%，中晚期患者死亡風險增加并不明顯[19]。雖然具有上述諸多乳腺癌預后不良因素，經過多因素分析發現，年齡小于35歲仍是早發性乳腺癌患者影響臨床結局的獨立預后因素[1]。
4 年輕乳腺癌患者的基因篩查
家族性遺傳性乳腺癌有早發的傾向，因此在對年輕乳腺癌患者進行綜合治療評估時經常提醒我們是否應該進行基因篩查。雖然基因篩查在我國尚難廣泛開展，但是隨著技術的進步，篩查的成本會逐漸下降，選擇合適的患者進行基因篩查，給予恰當的預防措施，會顯著減少再發乳腺癌和卵巢癌的幾率，同時可以給患者的一級親屬提供合理的風險干預建議。目前研究認為，與乳腺癌發病風險相關的基因包括BRCA1、BRCA2、P53（與Li Fraumeni綜合征相關）以及PTEN（與Cowden綜合征相關），其中以BRCA1/BRCA2研究最多。攜帶BRCA1和BRCA2突變的人群在有生之年發生乳腺癌的風險分別為47%～66%和40%～57%，而普通人群乳腺癌的發病風險為12.5%，而且BRCA1突變攜帶者發生雙側乳腺癌和卵巢癌的幾率也很高[20]。年輕乳腺癌患者約9.4%攜帶BRCA1/BRCA2突變，遠高于普通人群的0.2%；有明確早發性乳腺癌家族史的年輕患者，BRCA1/BRCA2突變率更高[21]。不管是否伴有家族史，年輕的、三陰型、組織級別高的乳腺癌患者BRCA1/BRCA2突變率接近30% [22-23]。因此目前對于上述類型的年輕乳腺癌患者可以建議進行基因篩查，以便對患者提出更合理的治療方案。
5 年輕乳腺癌患者的治療
一般來說，年輕乳腺癌患者的治療原則與其他乳腺癌患者相同，但是由于其具有一些獨特的臨床病理特點，在制定治療原則時仍應給予特殊考慮，如年輕乳腺癌患者的外形、生活質量等因素，如果可行，保乳手術似乎是一種非常合理的選擇。但是很多研究[24-25]發現，年齡＜35歲是保乳術后局部復發的獨立危險因素，局部復發率是60歲女性患者的9倍，而進行乳腺切除的患者局部復發率與老年患者接近。因此，對于有條件的年輕乳腺癌患者，采用乳腺切除，Ⅰ期或Ⅱ期乳房成形手術可能是一種更合理的外科治療方式。
如前所述，年齡＜35歲是乳腺癌獨立的預后因素，對于年齡＜30歲，未進行化療的年輕乳腺癌患者，無病生存率很低[26]。年輕乳腺癌患者中根據臨床病理研究劃分為低危組且沒有進行輔助化療的患者死亡率顯著升高，即使是早期乳腺癌患者，輔助化療也可以降低37%的復發風險及27%的死亡風險[27]。因此，輔助化療、內分泌治療、靶向治療及必要的放療均應認真考慮，必要時進行合理的聯合治療。輔助化療以含有蒽環類藥物的聯合治療方案療效更好，如環磷酰胺＋表阿霉素＋5-氟尿嘧啶（CEF）方案5年無病生存率和總生存率分別為63%和77%，均優于環磷酰胺＋氨甲喋呤＋5-氟尿嘧啶（CMF）方案（分別為53%和70%）[28]。與阿霉素＋環磷酰胺（AC）×4相比，AC×4序貫紫杉醇×4療程也可顯著降低復發風險和死亡風險，多西他賽序貫治療對腋窩1～3個淋巴結轉移的患者也有顯著的療效[29-30]。
年輕乳腺癌患者的內分泌治療以他莫昔芬為基礎。Atlas研究[31]結果表明，在5年他莫昔芬治療的基礎上繼續延長治療滿10年，可以使ER陽性患者進一步獲益，尤其在診斷后第2個10年，可以使乳腺癌患者的死亡率減半。但是關于他莫昔芬聯合卵巢功能抑制以及芳香化酶抑制劑聯合卵巢功能抑制的必要性還有待于SOFT和TEXT結果的進一步驗證[32-33]。
合理的放療是控制乳腺癌局部事件的重要方法。臨床研究[34]證實，大分割、短程放療與傳統放療相比效果類似，但是可以節約患者的治療時間，降低治療費用，為患者提供方便。目前在特定人群中針對乳腺局部放療安全性和有效性的研究也很多，一些問題還有待澄清。ASTRO [35]和ESTRO [36]根據患者的年齡，BRCA1/2表達情況、腫瘤大小、手術切緣、ER狀態、組織學、淋巴結轉移狀態以及是否進行新輔助化療制定了相關放療指南，但是針對年輕乳腺癌患者，放療的長期療效以及放療對對側乳腺癌發病的影響還需一些大規模的隨機臨床研究提供最終的研究結果。
6 對年輕乳腺癌患者的生育功能保護
隨著生活方式的轉變，現在年輕人生育延遲現象較為普遍，年輕乳腺癌患者當中有相當一部分仍未生育。我國關于年輕乳腺癌患者生育能力保護應對措施還非常薄弱，部分腫瘤科醫師對此了解并不充分，因此，需要對此做出強調，避免給年輕乳腺癌患者帶來終身遺憾。年齡是影響生育能力的最重要因素，正常情況下，40歲女性的生育能力較30歲女性降低了50%，而且自然流產的幾率增加了3倍[37]。化療對年輕女性生育能力的影響既受到化療藥物本身的影響，又受到年齡因素的影響。20～34歲年輕乳腺癌患者中因為化療誘發的停經不足5%，這一比例在39歲以上的乳腺癌患者中高達40% [38]。目前，乳腺癌化療常用的藥物中AC或AC序貫紫杉醇治療后月經更容易恢復，AC序貫多西他賽或CMF停經時間更長，月經恢復的幾率更小[39]。靶向治療藥物曲妥珠單抗對卵巢功能未見明顯毒性[40]。他莫昔芬對卵巢功能的影響尚沒有定論，但在治療過程中發現卵泡刺激素增高及抗米勒管激素降低；另外，他莫昔芬治療周期長，通常要求5年，目前的研究顯示繼續延長治療年限對患者臨床結局有益，這必然造成患者的年齡增加影響到患者的生育能力[41]。
促性腺激素釋放激素類似物與垂體促黃體激素釋放激素受體結合，使受體下調，導致促黃體激素降低，雌激素水平降低，這種藥物誘導的低雌激素環境理論上可以保護化療引起的性腺毒性。目前發表的關于促性腺激素釋放激素類似物前瞻、隨機臨床研究病例數量較少，尚缺乏有力的數據結果，至關重要的是乳腺癌患者進行生育的人數較少，因此無法從根本上證實生育能力保護效果[42]。
卵巢組織凍存自體移植技術在過去幾年中效果喜人，大量的原始卵泡得以保存，不需要激素刺激治療，組織獲取技術簡單，但是也有一些局限性，如要求患者年齡較小（38歲以下）。盡管在乳腺癌患者中非常罕見，但仍可能發生腫瘤種植的問題，且該技術是一種有創技術，使一部分患者產生顧慮[43]。
激素刺激卵母細胞冷凍技術也可以幫助患者保留生育功能，但是因為在收獲卵母細胞的過程中激素水平升高可能對乳腺癌患者產生不良影響。目前有學者[44]研究聯合低劑量卵泡刺激素和來曲唑或他莫昔芬刺激卵細胞的效果，證明卵泡刺激素聯合來曲唑既可以產生高質量的卵子，雌激素水平又較低，患者臨床結局與未接受激素刺激的患者類似。
目前研究者們仍在研究其他卵子體外成熟保存的方法，期望既能保存患者的生育功能，又不影響患者體內的激素水平及化療[45-46]。
7 臨床結局
在美國，年輕乳腺癌患者的生存率要低于中老年乳腺癌患者，5年總生存率約為72%～76%，而且自1975年以來，年輕乳腺癌患者生存狀況的改善也遠不如中老年乳腺癌患者明顯[47]。非裔美國年輕乳腺癌患者，即使接受了標準化的治療，Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌患者的死亡率也明顯高于其他種族的年輕患者；之后依次為非西班牙裔、印第安人和亞裔美國人[48]，這提示年輕乳腺癌患者的臨床結局與種族有明顯的相關性。亞洲年輕乳腺癌患者盡管在診斷時晚期腫瘤和分化較差的腫瘤較多，但是預后并不比老年乳腺癌差[49]，這提示環境在預后中的重要作用。年輕乳腺癌患者治療后第二原發癌發生率比老年乳腺癌患者明顯增高，如骨、卵巢、甲狀腺、腎、肺等惡性腫瘤，皮膚癌（一般為非黑色素瘤），白血病，淋巴瘤等。另外，年輕乳腺癌患者10年累積對側乳腺癌發病風險高達13%，在行保乳手術聯合放療的患者中對側乳腺癌發病風險也增高，在家族遺傳性乳腺癌患者中這一風險更高[50]。此外，化療對對側乳腺癌發病風險在5年內有一個很好的控制，但是5年之后這種保護作用就消失了，因此，對于年輕乳腺癌患者應根據具體情況制定綜合治療及隨訪方案[51]。
8 結語
盡管年輕乳腺癌患者所占比例較低，但是由于其特殊的生理和病理特性，目前可以將其作為一類特殊的患者群體來考量。在制定治療方案時必須考慮其特殊的病理特點和生理、心理功能需求，如生育問題，基因診斷，手術和放療對局部病變的控制以及對長期預后的影響，外形美觀的保持，長期生活質量的提高等。因此，在對年輕乳腺癌患者根據目前通用的方案進行治療的同時，也應著重考慮其特殊性，研究更適宜年輕乳腺癌患者的治療方案，以期改善其臨床結局。
雖然年輕人的乳腺癌發病率較低，但是因為年輕患者涉及很多復雜議題值得特別關注。對于“年輕”的界定還存在爭論，目前有不少研究證實，年齡＜35歲是乳腺癌獨立的預后因素[1-3]，因此，我們將年輕乳腺癌患者定義為年齡＜35歲的患者。年輕乳腺癌患者比較特殊，有其獨特的生理和病理特點，其綜合治療在治療疾病的同時，還會對年輕患者的生理健康和心理健康產生影響，因此，現重點闡述年輕乳腺癌患者的特點以及應該給予特別關注的一些議題。
1 年輕乳腺癌患者的流行病學特點
年輕乳腺癌患者的發病率存在人種的差異。歐美國家乳腺癌發病高峰年齡在60歲左右，年輕乳腺癌患者所占比例約為4%，其中非裔美國年輕女性的乳腺癌發病率明顯增高，約為高加索女性的2倍[1]；亞洲乳腺癌的發病高峰年齡在40～50歲，年輕乳腺癌患者所占比例相對較高，約達9% [4]。
年輕乳腺癌患者的危險因素有其自身特點。①生育時間、次數及激素改變。有研究[5-6]表明，對于年輕乳腺癌患者，早生育或生育次數增多可能是一個危險因素，因為生育后2～7年是乳腺癌的高發階段；口服避孕藥物會改變體內激素水平，是早發性乳腺癌尤其是雌激素受體（ER）陰性乳腺癌的危險因素。②家族史。有研究[5]已經發現，可能存在多種家族性癌癥綜合征。年輕乳腺癌患者更可能因為攜帶家族性突變基因而致病，如遺傳了胚系BRCA1基因突變[7]。對于有明顯家族腫瘤史的年輕乳腺癌患者，約50%攜帶了BRCA1、BRCA2或TP53突變，Cowden綜合征的患者也有患早發性乳腺癌的傾向[8]。③生活環境和習慣。現代生活節奏加快，工作負荷加重，養成了年輕人久坐，運動減少，熬夜，高熱量飲食等不良生活習慣，致使超重、肥胖的比例增加，這些也是乳腺癌早發的危險因素[9]。④腺體因素。影像學檢查顯示乳腺密度增高或腺體體積增加也是各年齡段乳腺癌發病的危險因素之一[10]。
2 年輕乳腺癌患者的影像學檢查
35歲以下的年輕女性基本未被常規列入乳腺癌篩查，除非有發生乳腺癌的高危因素，因此，年輕乳腺癌患者通常有臨床可見的主訴[11]。年輕女性一般腺體較為致密，鉬靶攝片在顯示病灶時經常受到限制，因此，鉬靶檢查對年輕、有乳腺相關主訴的患者一般不作為首選影像學檢查方案推薦。當患者臨床高度懷疑乳腺癌診斷時，建議聯合鉬靶攝片以便幫助發現伴有鈣化的惡性病灶[12]。超聲檢查對年輕女性乳腺疾病篩查是一項經濟實用的檢查手段，有經驗的超聲醫師對乳腺囊實性腫物的鑒別已經非常準確，可以為臨床醫師提供較為準確的影像學資料[13]。MRI檢查對發現乳腺惡性病灶有高度的敏感性，但是特異性較差，因此可能會增加不必要的活檢切除率，但是MRI檢查可能使乳腺癌高危人群獲益。美國癌癥協會推薦對高危年輕乳腺癌患者進行MRI篩查，包括具有家族性癌癥綜合征的高危人群以及霍奇金淋巴瘤進行胸部放療的患者[14]。
3 年輕乳腺癌患者的臨床病理特點及預后
幾十年來，對不同年齡分組的乳腺癌臨床病理特點及預后分析一直未曾間斷[15-16]。相較年長的乳腺癌患者，年輕乳腺癌患者在診斷時腫瘤更大，淋巴結轉移更多，脈管被腫瘤侵犯更多，組織學分級更高；免疫組織化學檢查發現ER、孕激素受體（PR）陽性率低，而且年輕患者中三陰型乳腺癌更多[17-18]。預后分析發現，年輕乳腺癌患者的預后更差，死亡風險較年長乳腺癌患者高39%，而這種顯著的差異主要出現在早期乳腺癌，Ⅰ期患者死亡風險增加了44%，Ⅱ期患者死亡風險增加了9%，中晚期患者死亡風險增加并不明顯[19]。雖然具有上述諸多乳腺癌預后不良因素，經過多因素分析發現，年齡小于35歲仍是早發性乳腺癌患者影響臨床結局的獨立預后因素[1]。
4 年輕乳腺癌患者的基因篩查
家族性遺傳性乳腺癌有早發的傾向，因此在對年輕乳腺癌患者進行綜合治療評估時經常提醒我們是否應該進行基因篩查。雖然基因篩查在我國尚難廣泛開展，但是隨著技術的進步，篩查的成本會逐漸下降，選擇合適的患者進行基因篩查，給予恰當的預防措施，會顯著減少再發乳腺癌和卵巢癌的幾率，同時可以給患者的一級親屬提供合理的風險干預建議。目前研究認為，與乳腺癌發病風險相關的基因包括BRCA1、BRCA2、P53（與Li Fraumeni綜合征相關）以及PTEN（與Cowden綜合征相關），其中以BRCA1/BRCA2研究最多。攜帶BRCA1和BRCA2突變的人群在有生之年發生乳腺癌的風險分別為47%～66%和40%～57%，而普通人群乳腺癌的發病風險為12.5%，而且BRCA1突變攜帶者發生雙側乳腺癌和卵巢癌的幾率也很高[20]。年輕乳腺癌患者約9.4%攜帶BRCA1/BRCA2突變，遠高于普通人群的0.2%；有明確早發性乳腺癌家族史的年輕患者，BRCA1/BRCA2突變率更高[21]。不管是否伴有家族史，年輕的、三陰型、組織級別高的乳腺癌患者BRCA1/BRCA2突變率接近30% [22-23]。因此目前對于上述類型的年輕乳腺癌患者可以建議進行基因篩查，以便對患者提出更合理的治療方案。
5 年輕乳腺癌患者的治療
一般來說，年輕乳腺癌患者的治療原則與其他乳腺癌患者相同，但是由于其具有一些獨特的臨床病理特點，在制定治療原則時仍應給予特殊考慮，如年輕乳腺癌患者的外形、生活質量等因素，如果可行，保乳手術似乎是一種非常合理的選擇。但是很多研究[24-25]發現，年齡＜35歲是保乳術后局部復發的獨立危險因素，局部復發率是60歲女性患者的9倍，而進行乳腺切除的患者局部復發率與老年患者接近。因此，對于有條件的年輕乳腺癌患者，采用乳腺切除，Ⅰ期或Ⅱ期乳房成形手術可能是一種更合理的外科治療方式。
如前所述，年齡＜35歲是乳腺癌獨立的預后因素，對于年齡＜30歲，未進行化療的年輕乳腺癌患者，無病生存率很低[26]。年輕乳腺癌患者中根據臨床病理研究劃分為低危組且沒有進行輔助化療的患者死亡率顯著升高，即使是早期乳腺癌患者，輔助化療也可以降低37%的復發風險及27%的死亡風險[27]。因此，輔助化療、內分泌治療、靶向治療及必要的放療均應認真考慮，必要時進行合理的聯合治療。輔助化療以含有蒽環類藥物的聯合治療方案療效更好，如環磷酰胺＋表阿霉素＋5-氟尿嘧啶（CEF）方案5年無病生存率和總生存率分別為63%和77%，均優于環磷酰胺＋氨甲喋呤＋5-氟尿嘧啶（CMF）方案（分別為53%和70%）[28]。與阿霉素＋環磷酰胺（AC）×4相比，AC×4序貫紫杉醇×4療程也可顯著降低復發風險和死亡風險，多西他賽序貫治療對腋窩1～3個淋巴結轉移的患者也有顯著的療效[29-30]。
年輕乳腺癌患者的內分泌治療以他莫昔芬為基礎。Atlas研究[31]結果表明，在5年他莫昔芬治療的基礎上繼續延長治療滿10年，可以使ER陽性患者進一步獲益，尤其在診斷后第2個10年，可以使乳腺癌患者的死亡率減半。但是關于他莫昔芬聯合卵巢功能抑制以及芳香化酶抑制劑聯合卵巢功能抑制的必要性還有待于SOFT和TEXT結果的進一步驗證[32-33]。
合理的放療是控制乳腺癌局部事件的重要方法。臨床研究[34]證實，大分割、短程放療與傳統放療相比效果類似，但是可以節約患者的治療時間，降低治療費用，為患者提供方便。目前在特定人群中針對乳腺局部放療安全性和有效性的研究也很多，一些問題還有待澄清。ASTRO [35]和ESTRO [36]根據患者的年齡，BRCA1/2表達情況、腫瘤大小、手術切緣、ER狀態、組織學、淋巴結轉移狀態以及是否進行新輔助化療制定了相關放療指南，但是針對年輕乳腺癌患者，放療的長期療效以及放療對對側乳腺癌發病的影響還需一些大規模的隨機臨床研究提供最終的研究結果。
6 對年輕乳腺癌患者的生育功能保護
隨著生活方式的轉變，現在年輕人生育延遲現象較為普遍，年輕乳腺癌患者當中有相當一部分仍未生育。我國關于年輕乳腺癌患者生育能力保護應對措施還非常薄弱，部分腫瘤科醫師對此了解并不充分，因此，需要對此做出強調，避免給年輕乳腺癌患者帶來終身遺憾。年齡是影響生育能力的最重要因素，正常情況下，40歲女性的生育能力較30歲女性降低了50%，而且自然流產的幾率增加了3倍[37]。化療對年輕女性生育能力的影響既受到化療藥物本身的影響，又受到年齡因素的影響。20～34歲年輕乳腺癌患者中因為化療誘發的停經不足5%，這一比例在39歲以上的乳腺癌患者中高達40% [38]。目前，乳腺癌化療常用的藥物中AC或AC序貫紫杉醇治療后月經更容易恢復，AC序貫多西他賽或CMF停經時間更長，月經恢復的幾率更小[39]。靶向治療藥物曲妥珠單抗對卵巢功能未見明顯毒性[40]。他莫昔芬對卵巢功能的影響尚沒有定論，但在治療過程中發現卵泡刺激素增高及抗米勒管激素降低；另外，他莫昔芬治療周期長，通常要求5年，目前的研究顯示繼續延長治療年限對患者臨床結局有益，這必然造成患者的年齡增加影響到患者的生育能力[41]。
促性腺激素釋放激素類似物與垂體促黃體激素釋放激素受體結合，使受體下調，導致促黃體激素降低，雌激素水平降低，這種藥物誘導的低雌激素環境理論上可以保護化療引起的性腺毒性。目前發表的關于促性腺激素釋放激素類似物前瞻、隨機臨床研究病例數量較少，尚缺乏有力的數據結果，至關重要的是乳腺癌患者進行生育的人數較少，因此無法從根本上證實生育能力保護效果[42]。
卵巢組織凍存自體移植技術在過去幾年中效果喜人，大量的原始卵泡得以保存，不需要激素刺激治療，組織獲取技術簡單，但是也有一些局限性，如要求患者年齡較小（38歲以下）。盡管在乳腺癌患者中非常罕見，但仍可能發生腫瘤種植的問題，且該技術是一種有創技術，使一部分患者產生顧慮[43]。
激素刺激卵母細胞冷凍技術也可以幫助患者保留生育功能，但是因為在收獲卵母細胞的過程中激素水平升高可能對乳腺癌患者產生不良影響。目前有學者[44]研究聯合低劑量卵泡刺激素和來曲唑或他莫昔芬刺激卵細胞的效果，證明卵泡刺激素聯合來曲唑既可以產生高質量的卵子，雌激素水平又較低，患者臨床結局與未接受激素刺激的患者類似。
目前研究者們仍在研究其他卵子體外成熟保存的方法，期望既能保存患者的生育功能，又不影響患者體內的激素水平及化療[45-46]。
7 臨床結局
在美國，年輕乳腺癌患者的生存率要低于中老年乳腺癌患者，5年總生存率約為72%～76%，而且自1975年以來，年輕乳腺癌患者生存狀況的改善也遠不如中老年乳腺癌患者明顯[47]。非裔美國年輕乳腺癌患者，即使接受了標準化的治療，Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌患者的死亡率也明顯高于其他種族的年輕患者；之后依次為非西班牙裔、印第安人和亞裔美國人[48]，這提示年輕乳腺癌患者的臨床結局與種族有明顯的相關性。亞洲年輕乳腺癌患者盡管在診斷時晚期腫瘤和分化較差的腫瘤較多，但是預后并不比老年乳腺癌差[49]，這提示環境在預后中的重要作用。年輕乳腺癌患者治療后第二原發癌發生率比老年乳腺癌患者明顯增高，如骨、卵巢、甲狀腺、腎、肺等惡性腫瘤，皮膚癌（一般為非黑色素瘤），白血病，淋巴瘤等。另外，年輕乳腺癌患者10年累積對側乳腺癌發病風險高達13%，在行保乳手術聯合放療的患者中對側乳腺癌發病風險也增高，在家族遺傳性乳腺癌患者中這一風險更高[50]。此外，化療對對側乳腺癌發病風險在5年內有一個很好的控制，但是5年之后這種保護作用就消失了，因此，對于年輕乳腺癌患者應根據具體情況制定綜合治療及隨訪方案[51]。
8 結語
盡管年輕乳腺癌患者所占比例較低，但是由于其特殊的生理和病理特性，目前可以將其作為一類特殊的患者群體來考量。在制定治療方案時必須考慮其特殊的病理特點和生理、心理功能需求，如生育問題，基因診斷，手術和放療對局部病變的控制以及對長期預后的影響，外形美觀的保持，長期生活質量的提高等。因此，在對年輕乳腺癌患者根據目前通用的方案進行治療的同時，也應著重考慮其特殊性，研究更適宜年輕乳腺癌患者的治療方案，以期改善其臨床結局。