引用本文： 盧春燕, 李志輝, 朱精強, 陳德才. 術后甲狀旁腺機能減退癥的診斷及處理. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(4): 501-506. doi: 10.7507/1007-9424.20140123 復制
甲狀旁腺機能減退癥是一類少見的內分泌激素缺乏性疾病，其特征是由于循環血液中甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平缺乏或不恰當降低，導致血清鈣水平降低，血清磷水平升高[
1 甲狀旁腺機能減退癥的分類
根據甲狀旁腺機能減退癥的病因可分為：特發性甲狀旁腺機能減退癥（idiopathic hypoparathyroi-dism）、術后甲狀旁腺機能減退癥（postsurgical hypo-parathyroidism）、假性甲狀旁腺機能減退癥（pseudo-hypoparathyroidism）、假-假性甲狀旁腺機能減退癥（pseudo-pseudo-hypoparathyroidism）、伴有甲狀旁腺機能減退癥的綜合征（complex syndromes in which hypoparathyroidism occurs）。
術后甲狀旁腺機能減退癥是成人獲得性甲狀旁腺機能減退癥最為常見的原因[2]。甲狀腺及甲狀旁腺手術、頸部相鄰器官手術或治療惡性腫瘤的頸部淋巴結清掃術均可導致急性或慢性甲狀旁腺機能減退癥，在這些手術過程中，無意或不可避免地切除或破壞甲狀旁腺和（或）其血液供應均可導致術后甲狀旁腺機能減退癥[3]。頸部手術后的一過性甲狀旁腺機能減退癥相對常見，如果患者在手術后2 d，血鈣水平（校正后）低于1.9 mmol/L（無論有無神經肌肉癥狀），或校正后的血鈣水平在1.9～2.1 mmol/L，同時伴有神經肌肉癥狀，即可考慮存在一過性術后甲狀旁腺機能減退癥[4]；其次是慢性部分性甲狀旁腺機能減退癥，相對少見些；慢性完全性甲狀旁腺機能減退癥則非常少見。值得注意的是，慢性甲狀旁腺機能減退癥的診斷必須滿足的條件是：手術后甲狀旁腺機能減退的臨床特征持續至少6個月以上[1]。多數術后甲狀旁腺機能減退癥患者的甲狀旁腺功能會在數周至數月恢復，因此并不會成為永久性的疾病。而有一些甲狀旁腺機能減退癥的患者則無癥狀，只是在常規檢查或針對一些非特異性癥狀（如疲乏、肌痛等）的檢查時才發現生化指標的異常。頸部手術后數年才出現的甲狀旁腺機能減退癥，則提示殘余甲狀旁腺組織隨年齡增加而出現功能障礙，最終導致甲狀旁腺機能減退癥，這種與時間有關的疾病進展的機理尚不清楚，但可能與甲狀旁腺的血液供應不足有關。
2 術后甲狀旁腺機能減退癥的發生率
甲狀旁腺機能減退癥仍然是甲狀腺全切手術后常見的并發癥，對外科醫生而言，避免術后甲狀旁腺機能減退癥的發生具有相當的挑戰性，要求手術醫師必須對頸部解剖結構相當熟悉，而且操作手法極其細致[5]。
文獻報道的術后甲狀旁腺機能減退癥發生率差異很大，與醫療機構、手術方式及手術醫師的專業水平有關。例如，甲狀腺外科手術后發生永久性甲狀旁腺機能減退癥的比例為0.9%～1.6% [6-7]，而一過性甲狀旁腺機能減退的發生率更高一些，為6.9%～46% [8]。德國45家醫院對5 846例接受雙側甲狀腺手術的患者調查結果提示，術后一過性和永久性甲狀旁腺機能減退癥的發生率分別為7.3%和1.5% [6]。法國對351例甲狀腺術后患者的回顧性分析發現，35%的病例存在一過性低鈣血癥；3%在術后6個月仍有慢性低鈣血癥；1.4%的患者在術后2年診斷了永久性甲狀旁腺機能減退癥；5.2%的患者在術中被無意切除了甲狀旁腺[7]。在442例行甲狀腺全切手術的患者中，222例（50.2%）術后24 h出現了低鈣血癥（血清總鈣低于2.0 mmol/L），其中80例行淋巴結清掃術的患者發生了永久性甲狀旁腺機能減退癥[9]。Asari等[4]前瞻性觀察了170例接受甲狀腺全切手術的患者，術后41例患者發生了一過性甲狀旁腺機能減退癥，2例患者發生永久性甲狀旁腺機能減退癥。但也有報道術后永久性甲狀旁腺機能減退癥的發生率高達6.6% [2]。這些研究都強調了外科醫師的經驗和專業技術水平的重要性。另外，多次頸部手術、廣泛甲狀腺切除術、胸骨后甲狀腺腫、涉及頸前區結構的頭頸部惡性腫瘤、Graves病等均可增加術后甲狀旁腺機能減退癥的風險[4, 9]。
3 術后甲狀旁腺機能減退癥的診斷
很多人理所當然地認為，一定要有血清PTH水平降低，才能夠診斷甲狀旁腺機能減退癥。但事實上，低鈣血癥才是甲狀旁腺機能減退癥診斷的重要線索，有相當一部分甲狀旁腺機能減退癥的患者，在發生低鈣血癥的時候，血清PTH水平并不降低，只是表現為不能升高而已。要理解這樣的診斷思維，必須要先了解血鈣和PTH的關系。
早在1989年，Conlin等[10]就確定了完整PTH（iPTH）和血清離子鈣的關系，并繪制出iPTH-離子鈣調節曲線。PTH與血清離子鈣是經典的“負反饋”調節，也就是說，當甲狀旁腺機能正常的時候，隨著血鈣水平的降低，PTH的分泌會升高。因此，當患者的血鈣水平降低時，如果PTH不能相應升高，而表現為降低或在所謂的“正常范圍”，即反映出甲狀旁腺機能的減退。對于血鈣和PTH都降低的情況，絕大多數臨床醫師都能很輕易地確定甲狀旁腺機能減退癥的診斷，尤其是針對頸部手術后的患者，幾乎可以立即確定術后甲狀旁腺機能減退癥的診斷并給予相應的治療措施。但是，當患者的血鈣水平降低，PTH水平處于不恰當的“正常范圍”的時候，很多醫生在診斷的時候就會猶豫，認為“既然PTH不降低，就不能診斷甲狀旁腺機能減退癥”，這樣的錯誤判斷往往是導致術后甲狀旁腺機能減退癥漏診的主要原因。
3.1 測定血鈣
人體的鈣有99%是儲存在骨骼和牙齒中的，細胞內液和細胞外液中的鈣雖然含量很低，但在人體生理調節中卻起著至關重要的作用。體液中的鈣濃度生理范圍見表 1。在細胞外液的總鈣（即生化檢查中的血清總鈣）中大約50%是離子鈣，另外40%與白蛋白結合，約10%與其他陰離子（如磷酸鹽、檸檬酸）結合，稱為“結合鈣”。結合鈣是不發揮生理功能的，也不受鈣磷調節激素的調控，只有離子鈣的濃度受PTH、維生素D等激素的調控。但是，當體內的磷酸鹽或檸檬酸大量增加（如大量輸血，檸檬酸作為其中的抗凝劑使用時），可由于大量離子鈣與這些陰離子結合而導致離子鈣濃度降低，發生手足搐搦。另外，由于細胞外液中生理范圍內的鈣和磷濃度均接近飽和濃度，因此，不管是血液中鈣含量過多，還是磷含量過多，均可能導致鈣磷復合物異常沉積在組織中，這就是高鈣血癥或高磷血癥導致異位鈣化的主要機理。在永久性甲狀旁腺機能減退癥的患者中，通常長期存在低鈣血癥和高磷血癥，導致異位鈣化。
表1
體液中的鈣濃度生理范圍
血清離子鈣的水平可以直接測定或間接判斷，直接測定的方法當然是最直觀的，但不是所有醫院都能直接測定離子鈣的濃度，因此可以通過校正后的血清總鈣的50%來估算離子鈣的濃度。校正公式如下[11]：
校正后血清總鈣=測定的血清總鈣+0.02×（40-ALB）
此公式中鈣的單位取mmol/L，白蛋白（ALB）的單位取g/L。例如1例患者手術后測得血清總鈣為1.9 mmol/L，但同步的ALB水平僅為30 g/L，用公式校正后，血清總鈣應該為2.1 mmol/L，并非術后低鈣血癥，此時可以推測患者測定的血清總鈣降低，主要是由于白蛋白水平降低所致。在判斷手術后低鈣血癥發生率的時候，均應該以校正后的血清總鈣為準。
3.2 如何診斷術后甲狀旁腺機能減退癥
首先是確定術后有無低鈣血癥。在大多數的醫院檢驗項目中，生化檢查可以很容易地測定血清總鈣，但應注意總鈣中有50%是結合鈣，其中約40%又是與白蛋白結合在一起的，因此，當血清白蛋白水平降低的時候，會導致血清總鈣檢查結果降低。臨床檢查發現血清總鈣降低的時候，不能貿然就診斷“低鈣血癥”，一定要注意采用上述公式與白蛋白水平進行校正。
手術后患者血鈣降低的發生率很高，各地文獻報道差異很大，從23.6%～48%不等[12-15]，又分為無癥狀性（僅生化檢查提示低鈣血癥）及有癥狀性（除生化檢查異常外，患者還有低鈣血癥相應的臨床癥狀如口周麻木、手足搐搦等）。
對于頸部手術后的患者而言，盡早確定是否存在低鈣血癥，可以幫助醫生早期發現患者是否可能出現術后甲狀旁腺機能減退癥，那么應該在術后什么時間測定血鈣比較恰當呢？目前的研究[12-13]表明，甲狀腺全切除術后的患者，術后低鈣血癥早的可在術后6 h就出現，晚的可在72 h才發生。提示在頸部手術后對血鈣的監測應該從術后6 h至少持續到72 h。
3.3 測定iPTH
在確定了術后低鈣血癥的存在后，接下來需要判斷的是低鈣血癥是否與血PTH水平不恰當降低有關（即術后一過性或永久性甲狀旁腺機能減退癥），或低鈣血癥是否引起了PTH代償性增加（提示甲狀旁腺功能正常）[1]。
低鈣血癥的同時伴有PTH降低或正常，均提示可能存在術后甲狀旁腺機能減退癥，但此時應注意血鎂水平是否降低，因為低鎂血癥可能導致PTH和血鈣均降低。
早在20世紀60年代，放射免疫分析法就用于PTH的測定，至今已經是第三代檢測方法，能夠檢測出具有生物活性的iPTH（1～84）[16]。血清PTH的生理范圍參考值是1.8～7.3 pmol/L（18～73 pg/ml或18～73 ng/L）。頸部手術后6 h檢測血iPTH的水平對于幫助判斷術后低鈣血癥有較好的敏感性和特異性[13]。但接受頸部手術患者的術前病種、基礎情況以及手術方式的不同，往往也決定了術后患者iPTH變化的程度和幅度，以及術后檢測iPTH的時機。例如診斷為原發性甲狀旁腺機能亢進癥、甲狀旁腺腺瘤的患者，在切除甲狀旁腺占位病變后術中就應立即檢測iPTH的水平，用以判斷腺瘤摘除是否成功；而如果患者僅進行了部分性甲狀腺切除，則可考慮根據術后血鈣的變化來選擇測定iPTH的時機，而不需要在術中立即檢測。
總的來說，術后一過性的甲狀旁腺機能減退癥給予補充鈣劑和維生素D即可得到糾正，可避免低鈣血癥的危害。但如果出現永久性甲狀旁腺機能減退癥，則患者需要終身治療，如果發現不及時或治療不恰當，會給患者帶來嚴重的危害。因此，術后長期隨訪血鈣及PTH水平是十分必要的，尤其是在具有高危因素的患者。
4 術后甲狀旁腺機能減退癥的危險因素及預防措施
目前的研究[6]表明，全甲狀腺切除（OR值4.7）、女性（OR值1.9）、Graves病（OR值1.9）、復發性甲狀腺腫（OR值1.7）和雙側中央甲狀腺下動脈結扎（OR值1.7）都是一過性甲狀旁腺機能減退癥的獨立危險因素。而永久性術后甲狀旁腺機能減退癥的獨立危險因素則是甲狀腺全切除術（OR值11.4）、雙側中央（OR值5.0）和外周（OR值2.0）甲狀腺下動脈結扎、未識別保留或僅保留一個甲狀旁腺（OR值4.1）和Graves病（OR值2.4）。以上研究結果提示，甲狀腺切除程度和外科技術對術后發生永久性甲狀旁腺機能減退癥的影響遠遠超過甲狀腺本身的病理狀況。在雙側甲狀腺手術中，在甲狀腺包膜周邊結扎甲狀腺下動脈優于中央結扎，術中應該確定并保留至少2個甲狀旁腺，而高風險手術，如甲狀腺全切除術和Graves病，則需要特殊的手術培訓和專業知識[6]。
在術中使用放大鏡及甲狀旁腺自體移植術（para-thyroid glands autotransplantation，PTAT）有助于減少術后甲狀旁腺機能減退癥的發生，并可降低術后一過性低鈣血癥[5]。
5 術后甲狀旁腺機能減退癥的處理措施
分為急性期和慢性期的治療。
5.1 急性期
有癥狀的低鈣血癥（手足搐搦、癲癇樣發作、支氣管痙攣、喉痙攣）是需要立即給予對癥治療的急癥，建議立即靜脈注射鈣劑。急性低鈣血癥的診斷標準一般是校正后的血清總鈣低于1.9 mmol/L，但患者是否出現低鈣血癥的急性癥狀往往取決于血鈣降低的速度，因此，術后出現低鈣抽搐的患者，即使血鈣水平高于1.9 mmol/L，也應按急性低鈣血癥來處理，給予靜脈注射鈣劑。可考慮給予10%葡萄糖酸鈣溶液10 mL，加入5%葡萄糖溶液100 mL，在5～10 min內靜脈注射，該劑量相當于為患者提供了90 mg元素鈣。注射結束后，可考慮按公斤體質量給予持續靜脈滴注，15 mg/kg的元素鈣總量，溶于5%葡萄糖溶液1 000 mL，靜脈滴注8 h以上[1]。例如1例體質量為60 kg的患者，則需要900 mg元素鈣，即可用10%的葡萄糖酸鈣溶液100 mL，加入5%葡萄糖溶液1 000 mL中，緩慢靜脈滴注。該劑量的元素鈣可使血清總鈣水平升高約0.5 mmol/L。必要時監測心電圖。如果患者合并低鎂血癥，在上述補充元素鈣的基礎上，還應該補充鎂制劑。
注意靜脈注射的鈣制劑不能選擇氯化鈣，因其有較強的刺激性，可能導致靜脈硬化。
5.2 慢性期
長期慢性低鈣血癥的治療目標是將以下指標盡可能維持在可接受的范圍：①血清總鈣通常維持在正常低限；②血磷通常維持在正常高限；③24 h尿鈣排出量＜7.5 mmol/24 h；④鈣磷乘積低于55 mg2/dL2或4.4 mmol2/L2。其常用的治療藥物如下。
5.2.1 鈣制劑
對于不同的甲狀旁腺機能減退癥患者而言，每日補充元素鈣的劑量范圍波動很大，從1 000 mg/d～9 000 mg/d不等[2]，但多數患者使用到2 000 mg/d以內，再加用合理的維生素D制劑即可達到治療目標。推薦的口服補鈣制劑為碳酸鈣或檸檬酸鈣，后者對于胃酸分泌不足的患者可能更為有效。很多臨床醫師容易忽略的問題是不向患者交待服用鈣劑的正確時機和方法。一般而言，應特別注意提醒患者不要在攝入含鈣量高的食物（如牛奶、酸奶、豆漿及其他乳制品等）后服用補鈣制劑，因為此時腸道主要吸收的是食物中的鈣。如果胃酸缺乏的患者補充碳酸鈣的話，則需要在攝入足夠蛋白質的餐后服用才能保證元素鈣的充分吸收。年齡偏大的患者更容易存在胃酸不足的情況，因此推薦的服用鈣劑時機應該是在餐后0.5 h以內，此時的胃酸分泌量較空腹及非進食狀態下更高。不推薦使用葡萄糖酸鈣及磷酸氫鈣作為補鈣制劑，前者是由于元素鈣含量過低（僅9%），后者則是由于容易導致磷攝入過量。
5.2.2 維生素D制劑
和鈣制劑一樣，維生素D及其活性代謝產物（或類似物）的補充也是甲狀旁腺機能減退癥治療的最重要措施。1.25-（OH）2-D3（骨化三醇）是維生素D的活性代謝產物，通過增加腸道對鈣的吸收、刺激骨轉換等途徑維持血鈣水平[17]。甲狀旁腺機能減退癥患者骨化三醇的使用劑量范圍也有個體化差異，波動在0.25μg/d～2.0μg/d不等。該藥物起效快，一般3 d左右即可有明顯的療效。如果每天補充骨化三醇的總劑量在0.25μg/d～0.75μg/d，可每日一次口服，超過這個劑量，一般建議分為每日兩次口服。
另一種可供選擇的活性維生素D是阿法骨化醇（1α羥基維生素D3），該藥物將普通維生素D的1α位羥基化，進入體內后可在肝臟25羥化酶的作用下轉變為骨化三醇，不需要腎臟再進行羥化，理論上來講能夠起到與骨化三醇相似的治療作用。但是該藥物對術后甲狀旁腺機能減退癥患者的治療卻幾乎沒有大樣本的長期療效觀察研究[18]。因此，建議盡可能為術后甲狀旁腺機能減退癥的患者首選骨化三醇，不能購買到骨化三醇的患者，可以考慮將阿法骨化醇作為備選的活性維生素D補充劑。
無論是骨化三醇還是阿法骨化醇，都可以稱為“活性維生素D”，但兩者均不能在人體內長期儲存，因此，對于同時合并維生素D缺乏或不足的患者，還應該同時給予普通維生素D（D2或D3）制劑。目前全球統一的判斷體內維生素D是否缺乏的指標是血清25-OH-D的水平，其主要原因就是普通維生素D進入體內后，先在肝臟進行25羥基化，然后儲存（主要儲存在脂肪組織），在需要的時候由腎臟進行1α羥基化轉變為骨化三醇發揮生理作用。
一般而言，血清25-OH-D的水平低于50 nmol/L（20μg/L）為“維生素D缺乏”，介于50～75 nmol/L（20～30μg/L）之間為“維生素D不足”[17]。對于甲狀旁腺機能減退癥的患者而言，使用普通維生素D的目標值是將血清25-OH-D水平維持在75～150 nmol/L（30～60μg/L）的理想范圍。
各國對正常成年人每日維生素D攝入的推薦劑量有較大差異（800～1 500 U/d），我國的推薦劑量是400～800 U/d。甲狀旁腺機能減退癥的患者平均每日普通維生素D攝入劑量至少也應達到正常成年人的標準。而對于存在維生素D缺乏的甲狀旁腺機能減退癥患者，可考慮在短期內給予較大劑量普通維生素D，在糾正缺乏狀態后，再給予每日生理需要量進行補充，國外文獻報道，有50 000 U/周[1]甚至更大劑量的短期使用[2]。而我國內易于購買到的大劑量維生素D制劑往往只有注射劑型，如維生素D3注射液，300 000 U（7.5 mg）/支，或維生素D2注射液，200 000 U（5 mg）/支或400 000 U（10 mg）/支，均可用于重度維生素D缺乏的患者。但應注意，無論使用哪種劑型的普通維生素D制劑，應該以血清25-OH-D水平維持在理想范圍為目標，不宜過量使用。一旦維生素D缺乏狀態已經糾正，則繼續給予生理需要量（400～800 U/d）維持即可。
我國很難購買到純的普通維生素D（D2或D3）口服制劑，但一些鈣劑及多元維生素補充劑中均含有普通維生素D，如每片鈣爾奇D（碳酸鈣）含125 U，善存中含200～400 U不等。如果患者的維生素D缺乏狀態已經得到糾正，可酌情選用上述含有普通維生素D的復合維生素補充制劑口服。
5.2.3 噻嗪類利尿劑
該類藥物可以增加遠端腎小管對鈣離子的重吸收，減少尿鈣排出[19]，因此有時可用于甲狀旁腺機能減退癥患者的治療。如氫氯噻嗪25～100 mg/d，需要同時配合低鹽飲食，服藥3～4 d即可減少尿鈣排泄，但長時間用藥可能導致低鈉血癥、低鉀血癥等藥物不良反應。若慢性或永久性甲狀旁腺機能減退癥的患者使用鈣劑和維生素D制劑后，出現尿鈣升高的情況（＞7.5 mmol/24 h，即300 mg/24 h），則可考慮加用噻嗪類利尿劑，而并不將該類藥物作為甲狀旁腺機能減退癥的首選治療方案。
6 治療過程中的監測
由于術后永久性甲狀旁腺機能減退癥的患者需要終身治療，因此，在治療過程中的監測是十分重要的，需要臨床醫生的長期隨訪。推薦的監測指標及頻率見表 2。
表2
甲狀旁腺機能減退癥患者長期治療過程中的指標監測及檢查頻率推薦
7 其他治療措施
從理論上講，甲狀旁腺機能減退癥的病因是PTH缺乏或作用不足，因此補充PTH應該能夠成功治療該類疾病，但事實上，補充PTH并非甲狀旁腺機能減退癥的標準治療措施。目前，人工合成的PTH1-34（特立帕肽，商品名復泰奧）在美國食品藥物管理局（FDA）批準的適應證是用于絕經后骨質疏松癥的治療，而非甲狀旁腺機能減退癥。2次/d皮下注射人工合成的PTH1-34可使甲狀旁腺機能減退癥患者的血鈣磷水平維持在理想范圍，且不增加尿鈣排泄，能有效改善骨轉換指標，但對骨密度的改善是否優于單純使用鈣劑和維生素D的患者，尚無定論[20-21]。而且，PTH制劑價格昂貴，按目前在國內的藥品價格來看，2次/d皮下注射20μg劑量的PTH1-34，需要大約12 000元/月的藥物費用，相對于活性維生素D的費用-效益比而言，補充PTH的治療方案在臨床上難以實施，特別是對于需要長期終身治療的甲狀旁腺機能減退癥患者而言，幾乎不可能。其他的PTH制劑，如PTH1-84等，也存在同樣的問題。
8 總結
頸部手術特別是甲狀腺及甲狀旁腺手術后，應該重視術后低鈣血癥的問題，做到早期發現，及時處理。并非所有術后低鈣血癥都是甲狀旁腺機能減退癥，多數患者術后的低鈣血癥為一過性，只要治療得當，均可避免出現嚴重后果。外科醫師在頸部手術過程中，應該盡可能避免損傷甲狀旁腺及其血供，必要時行甲狀旁腺自體移植術。出現術后一過性甲狀旁腺機能減退癥的患者，則需要觀察更長的時間，一直隨訪到血鈣正常為止。對于術后持續性低鈣血癥超過半年以上的患者，則應考慮永久性甲狀旁腺機能減退癥的可能，需要長期的治療和隨訪。
甲狀旁腺機能減退癥是一類少見的內分泌激素缺乏性疾病，其特征是由于循環血液中甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平缺乏或不恰當降低，導致血清鈣水平降低，血清磷水平升高[
1 甲狀旁腺機能減退癥的分類
根據甲狀旁腺機能減退癥的病因可分為：特發性甲狀旁腺機能減退癥（idiopathic hypoparathyroi-dism）、術后甲狀旁腺機能減退癥（postsurgical hypo-parathyroidism）、假性甲狀旁腺機能減退癥（pseudo-hypoparathyroidism）、假-假性甲狀旁腺機能減退癥（pseudo-pseudo-hypoparathyroidism）、伴有甲狀旁腺機能減退癥的綜合征（complex syndromes in which hypoparathyroidism occurs）。
術后甲狀旁腺機能減退癥是成人獲得性甲狀旁腺機能減退癥最為常見的原因[2]。甲狀腺及甲狀旁腺手術、頸部相鄰器官手術或治療惡性腫瘤的頸部淋巴結清掃術均可導致急性或慢性甲狀旁腺機能減退癥，在這些手術過程中，無意或不可避免地切除或破壞甲狀旁腺和（或）其血液供應均可導致術后甲狀旁腺機能減退癥[3]。頸部手術后的一過性甲狀旁腺機能減退癥相對常見，如果患者在手術后2 d，血鈣水平（校正后）低于1.9 mmol/L（無論有無神經肌肉癥狀），或校正后的血鈣水平在1.9～2.1 mmol/L，同時伴有神經肌肉癥狀，即可考慮存在一過性術后甲狀旁腺機能減退癥[4]；其次是慢性部分性甲狀旁腺機能減退癥，相對少見些；慢性完全性甲狀旁腺機能減退癥則非常少見。值得注意的是，慢性甲狀旁腺機能減退癥的診斷必須滿足的條件是：手術后甲狀旁腺機能減退的臨床特征持續至少6個月以上[1]。多數術后甲狀旁腺機能減退癥患者的甲狀旁腺功能會在數周至數月恢復，因此并不會成為永久性的疾病。而有一些甲狀旁腺機能減退癥的患者則無癥狀，只是在常規檢查或針對一些非特異性癥狀（如疲乏、肌痛等）的檢查時才發現生化指標的異常。頸部手術后數年才出現的甲狀旁腺機能減退癥，則提示殘余甲狀旁腺組織隨年齡增加而出現功能障礙，最終導致甲狀旁腺機能減退癥，這種與時間有關的疾病進展的機理尚不清楚，但可能與甲狀旁腺的血液供應不足有關。
2 術后甲狀旁腺機能減退癥的發生率
甲狀旁腺機能減退癥仍然是甲狀腺全切手術后常見的并發癥，對外科醫生而言，避免術后甲狀旁腺機能減退癥的發生具有相當的挑戰性，要求手術醫師必須對頸部解剖結構相當熟悉，而且操作手法極其細致[5]。
文獻報道的術后甲狀旁腺機能減退癥發生率差異很大，與醫療機構、手術方式及手術醫師的專業水平有關。例如，甲狀腺外科手術后發生永久性甲狀旁腺機能減退癥的比例為0.9%～1.6% [6-7]，而一過性甲狀旁腺機能減退的發生率更高一些，為6.9%～46% [8]。德國45家醫院對5 846例接受雙側甲狀腺手術的患者調查結果提示，術后一過性和永久性甲狀旁腺機能減退癥的發生率分別為7.3%和1.5% [6]。法國對351例甲狀腺術后患者的回顧性分析發現，35%的病例存在一過性低鈣血癥；3%在術后6個月仍有慢性低鈣血癥；1.4%的患者在術后2年診斷了永久性甲狀旁腺機能減退癥；5.2%的患者在術中被無意切除了甲狀旁腺[7]。在442例行甲狀腺全切手術的患者中，222例（50.2%）術后24 h出現了低鈣血癥（血清總鈣低于2.0 mmol/L），其中80例行淋巴結清掃術的患者發生了永久性甲狀旁腺機能減退癥[9]。Asari等[4]前瞻性觀察了170例接受甲狀腺全切手術的患者，術后41例患者發生了一過性甲狀旁腺機能減退癥，2例患者發生永久性甲狀旁腺機能減退癥。但也有報道術后永久性甲狀旁腺機能減退癥的發生率高達6.6% [2]。這些研究都強調了外科醫師的經驗和專業技術水平的重要性。另外，多次頸部手術、廣泛甲狀腺切除術、胸骨后甲狀腺腫、涉及頸前區結構的頭頸部惡性腫瘤、Graves病等均可增加術后甲狀旁腺機能減退癥的風險[4, 9]。
3 術后甲狀旁腺機能減退癥的診斷
很多人理所當然地認為，一定要有血清PTH水平降低，才能夠診斷甲狀旁腺機能減退癥。但事實上，低鈣血癥才是甲狀旁腺機能減退癥診斷的重要線索，有相當一部分甲狀旁腺機能減退癥的患者，在發生低鈣血癥的時候，血清PTH水平并不降低，只是表現為不能升高而已。要理解這樣的診斷思維，必須要先了解血鈣和PTH的關系。
早在1989年，Conlin等[10]就確定了完整PTH（iPTH）和血清離子鈣的關系，并繪制出iPTH-離子鈣調節曲線。PTH與血清離子鈣是經典的“負反饋”調節，也就是說，當甲狀旁腺機能正常的時候，隨著血鈣水平的降低，PTH的分泌會升高。因此，當患者的血鈣水平降低時，如果PTH不能相應升高，而表現為降低或在所謂的“正常范圍”，即反映出甲狀旁腺機能的減退。對于血鈣和PTH都降低的情況，絕大多數臨床醫師都能很輕易地確定甲狀旁腺機能減退癥的診斷，尤其是針對頸部手術后的患者，幾乎可以立即確定術后甲狀旁腺機能減退癥的診斷并給予相應的治療措施。但是，當患者的血鈣水平降低，PTH水平處于不恰當的“正常范圍”的時候，很多醫生在診斷的時候就會猶豫，認為“既然PTH不降低，就不能診斷甲狀旁腺機能減退癥”，這樣的錯誤判斷往往是導致術后甲狀旁腺機能減退癥漏診的主要原因。
3.1 測定血鈣
人體的鈣有99%是儲存在骨骼和牙齒中的，細胞內液和細胞外液中的鈣雖然含量很低，但在人體生理調節中卻起著至關重要的作用。體液中的鈣濃度生理范圍見表 1。在細胞外液的總鈣（即生化檢查中的血清總鈣）中大約50%是離子鈣，另外40%與白蛋白結合，約10%與其他陰離子（如磷酸鹽、檸檬酸）結合，稱為“結合鈣”。結合鈣是不發揮生理功能的，也不受鈣磷調節激素的調控，只有離子鈣的濃度受PTH、維生素D等激素的調控。但是，當體內的磷酸鹽或檸檬酸大量增加（如大量輸血，檸檬酸作為其中的抗凝劑使用時），可由于大量離子鈣與這些陰離子結合而導致離子鈣濃度降低，發生手足搐搦。另外，由于細胞外液中生理范圍內的鈣和磷濃度均接近飽和濃度，因此，不管是血液中鈣含量過多，還是磷含量過多，均可能導致鈣磷復合物異常沉積在組織中，這就是高鈣血癥或高磷血癥導致異位鈣化的主要機理。在永久性甲狀旁腺機能減退癥的患者中，通常長期存在低鈣血癥和高磷血癥，導致異位鈣化。
表1
體液中的鈣濃度生理范圍
血清離子鈣的水平可以直接測定或間接判斷，直接測定的方法當然是最直觀的，但不是所有醫院都能直接測定離子鈣的濃度，因此可以通過校正后的血清總鈣的50%來估算離子鈣的濃度。校正公式如下[11]：
校正后血清總鈣=測定的血清總鈣+0.02×（40-ALB）
此公式中鈣的單位取mmol/L，白蛋白（ALB）的單位取g/L。例如1例患者手術后測得血清總鈣為1.9 mmol/L，但同步的ALB水平僅為30 g/L，用公式校正后，血清總鈣應該為2.1 mmol/L，并非術后低鈣血癥，此時可以推測患者測定的血清總鈣降低，主要是由于白蛋白水平降低所致。在判斷手術后低鈣血癥發生率的時候，均應該以校正后的血清總鈣為準。
3.2 如何診斷術后甲狀旁腺機能減退癥
首先是確定術后有無低鈣血癥。在大多數的醫院檢驗項目中，生化檢查可以很容易地測定血清總鈣，但應注意總鈣中有50%是結合鈣，其中約40%又是與白蛋白結合在一起的，因此，當血清白蛋白水平降低的時候，會導致血清總鈣檢查結果降低。臨床檢查發現血清總鈣降低的時候，不能貿然就診斷“低鈣血癥”，一定要注意采用上述公式與白蛋白水平進行校正。
手術后患者血鈣降低的發生率很高，各地文獻報道差異很大，從23.6%～48%不等[12-15]，又分為無癥狀性（僅生化檢查提示低鈣血癥）及有癥狀性（除生化檢查異常外，患者還有低鈣血癥相應的臨床癥狀如口周麻木、手足搐搦等）。
對于頸部手術后的患者而言，盡早確定是否存在低鈣血癥，可以幫助醫生早期發現患者是否可能出現術后甲狀旁腺機能減退癥，那么應該在術后什么時間測定血鈣比較恰當呢？目前的研究[12-13]表明，甲狀腺全切除術后的患者，術后低鈣血癥早的可在術后6 h就出現，晚的可在72 h才發生。提示在頸部手術后對血鈣的監測應該從術后6 h至少持續到72 h。
3.3 測定iPTH
在確定了術后低鈣血癥的存在后，接下來需要判斷的是低鈣血癥是否與血PTH水平不恰當降低有關（即術后一過性或永久性甲狀旁腺機能減退癥），或低鈣血癥是否引起了PTH代償性增加（提示甲狀旁腺功能正常）[1]。
低鈣血癥的同時伴有PTH降低或正常，均提示可能存在術后甲狀旁腺機能減退癥，但此時應注意血鎂水平是否降低，因為低鎂血癥可能導致PTH和血鈣均降低。
早在20世紀60年代，放射免疫分析法就用于PTH的測定，至今已經是第三代檢測方法，能夠檢測出具有生物活性的iPTH（1～84）[16]。血清PTH的生理范圍參考值是1.8～7.3 pmol/L（18～73 pg/ml或18～73 ng/L）。頸部手術后6 h檢測血iPTH的水平對于幫助判斷術后低鈣血癥有較好的敏感性和特異性[13]。但接受頸部手術患者的術前病種、基礎情況以及手術方式的不同，往往也決定了術后患者iPTH變化的程度和幅度，以及術后檢測iPTH的時機。例如診斷為原發性甲狀旁腺機能亢進癥、甲狀旁腺腺瘤的患者，在切除甲狀旁腺占位病變后術中就應立即檢測iPTH的水平，用以判斷腺瘤摘除是否成功；而如果患者僅進行了部分性甲狀腺切除，則可考慮根據術后血鈣的變化來選擇測定iPTH的時機，而不需要在術中立即檢測。
總的來說，術后一過性的甲狀旁腺機能減退癥給予補充鈣劑和維生素D即可得到糾正，可避免低鈣血癥的危害。但如果出現永久性甲狀旁腺機能減退癥，則患者需要終身治療，如果發現不及時或治療不恰當，會給患者帶來嚴重的危害。因此，術后長期隨訪血鈣及PTH水平是十分必要的，尤其是在具有高危因素的患者。
4 術后甲狀旁腺機能減退癥的危險因素及預防措施
目前的研究[6]表明，全甲狀腺切除（OR值4.7）、女性（OR值1.9）、Graves病（OR值1.9）、復發性甲狀腺腫（OR值1.7）和雙側中央甲狀腺下動脈結扎（OR值1.7）都是一過性甲狀旁腺機能減退癥的獨立危險因素。而永久性術后甲狀旁腺機能減退癥的獨立危險因素則是甲狀腺全切除術（OR值11.4）、雙側中央（OR值5.0）和外周（OR值2.0）甲狀腺下動脈結扎、未識別保留或僅保留一個甲狀旁腺（OR值4.1）和Graves病（OR值2.4）。以上研究結果提示，甲狀腺切除程度和外科技術對術后發生永久性甲狀旁腺機能減退癥的影響遠遠超過甲狀腺本身的病理狀況。在雙側甲狀腺手術中，在甲狀腺包膜周邊結扎甲狀腺下動脈優于中央結扎，術中應該確定并保留至少2個甲狀旁腺，而高風險手術，如甲狀腺全切除術和Graves病，則需要特殊的手術培訓和專業知識[6]。
在術中使用放大鏡及甲狀旁腺自體移植術（para-thyroid glands autotransplantation，PTAT）有助于減少術后甲狀旁腺機能減退癥的發生，并可降低術后一過性低鈣血癥[5]。
5 術后甲狀旁腺機能減退癥的處理措施
分為急性期和慢性期的治療。
5.1 急性期
有癥狀的低鈣血癥（手足搐搦、癲癇樣發作、支氣管痙攣、喉痙攣）是需要立即給予對癥治療的急癥，建議立即靜脈注射鈣劑。急性低鈣血癥的診斷標準一般是校正后的血清總鈣低于1.9 mmol/L，但患者是否出現低鈣血癥的急性癥狀往往取決于血鈣降低的速度，因此，術后出現低鈣抽搐的患者，即使血鈣水平高于1.9 mmol/L，也應按急性低鈣血癥來處理，給予靜脈注射鈣劑。可考慮給予10%葡萄糖酸鈣溶液10 mL，加入5%葡萄糖溶液100 mL，在5～10 min內靜脈注射，該劑量相當于為患者提供了90 mg元素鈣。注射結束后，可考慮按公斤體質量給予持續靜脈滴注，15 mg/kg的元素鈣總量，溶于5%葡萄糖溶液1 000 mL，靜脈滴注8 h以上[1]。例如1例體質量為60 kg的患者，則需要900 mg元素鈣，即可用10%的葡萄糖酸鈣溶液100 mL，加入5%葡萄糖溶液1 000 mL中，緩慢靜脈滴注。該劑量的元素鈣可使血清總鈣水平升高約0.5 mmol/L。必要時監測心電圖。如果患者合并低鎂血癥，在上述補充元素鈣的基礎上，還應該補充鎂制劑。
注意靜脈注射的鈣制劑不能選擇氯化鈣，因其有較強的刺激性，可能導致靜脈硬化。
5.2 慢性期
長期慢性低鈣血癥的治療目標是將以下指標盡可能維持在可接受的范圍：①血清總鈣通常維持在正常低限；②血磷通常維持在正常高限；③24 h尿鈣排出量＜7.5 mmol/24 h；④鈣磷乘積低于55 mg2/dL2或4.4 mmol2/L2。其常用的治療藥物如下。
5.2.1 鈣制劑
對于不同的甲狀旁腺機能減退癥患者而言，每日補充元素鈣的劑量范圍波動很大，從1 000 mg/d～9 000 mg/d不等[2]，但多數患者使用到2 000 mg/d以內，再加用合理的維生素D制劑即可達到治療目標。推薦的口服補鈣制劑為碳酸鈣或檸檬酸鈣，后者對于胃酸分泌不足的患者可能更為有效。很多臨床醫師容易忽略的問題是不向患者交待服用鈣劑的正確時機和方法。一般而言，應特別注意提醒患者不要在攝入含鈣量高的食物（如牛奶、酸奶、豆漿及其他乳制品等）后服用補鈣制劑，因為此時腸道主要吸收的是食物中的鈣。如果胃酸缺乏的患者補充碳酸鈣的話，則需要在攝入足夠蛋白質的餐后服用才能保證元素鈣的充分吸收。年齡偏大的患者更容易存在胃酸不足的情況，因此推薦的服用鈣劑時機應該是在餐后0.5 h以內，此時的胃酸分泌量較空腹及非進食狀態下更高。不推薦使用葡萄糖酸鈣及磷酸氫鈣作為補鈣制劑，前者是由于元素鈣含量過低（僅9%），后者則是由于容易導致磷攝入過量。
5.2.2 維生素D制劑
和鈣制劑一樣，維生素D及其活性代謝產物（或類似物）的補充也是甲狀旁腺機能減退癥治療的最重要措施。1.25-（OH）2-D3（骨化三醇）是維生素D的活性代謝產物，通過增加腸道對鈣的吸收、刺激骨轉換等途徑維持血鈣水平[17]。甲狀旁腺機能減退癥患者骨化三醇的使用劑量范圍也有個體化差異，波動在0.25μg/d～2.0μg/d不等。該藥物起效快，一般3 d左右即可有明顯的療效。如果每天補充骨化三醇的總劑量在0.25μg/d～0.75μg/d，可每日一次口服，超過這個劑量，一般建議分為每日兩次口服。
另一種可供選擇的活性維生素D是阿法骨化醇（1α羥基維生素D3），該藥物將普通維生素D的1α位羥基化，進入體內后可在肝臟25羥化酶的作用下轉變為骨化三醇，不需要腎臟再進行羥化，理論上來講能夠起到與骨化三醇相似的治療作用。但是該藥物對術后甲狀旁腺機能減退癥患者的治療卻幾乎沒有大樣本的長期療效觀察研究[18]。因此，建議盡可能為術后甲狀旁腺機能減退癥的患者首選骨化三醇，不能購買到骨化三醇的患者，可以考慮將阿法骨化醇作為備選的活性維生素D補充劑。
無論是骨化三醇還是阿法骨化醇，都可以稱為“活性維生素D”，但兩者均不能在人體內長期儲存，因此，對于同時合并維生素D缺乏或不足的患者，還應該同時給予普通維生素D（D2或D3）制劑。目前全球統一的判斷體內維生素D是否缺乏的指標是血清25-OH-D的水平，其主要原因就是普通維生素D進入體內后，先在肝臟進行25羥基化，然后儲存（主要儲存在脂肪組織），在需要的時候由腎臟進行1α羥基化轉變為骨化三醇發揮生理作用。
一般而言，血清25-OH-D的水平低于50 nmol/L（20μg/L）為“維生素D缺乏”，介于50～75 nmol/L（20～30μg/L）之間為“維生素D不足”[17]。對于甲狀旁腺機能減退癥的患者而言，使用普通維生素D的目標值是將血清25-OH-D水平維持在75～150 nmol/L（30～60μg/L）的理想范圍。
各國對正常成年人每日維生素D攝入的推薦劑量有較大差異（800～1 500 U/d），我國的推薦劑量是400～800 U/d。甲狀旁腺機能減退癥的患者平均每日普通維生素D攝入劑量至少也應達到正常成年人的標準。而對于存在維生素D缺乏的甲狀旁腺機能減退癥患者，可考慮在短期內給予較大劑量普通維生素D，在糾正缺乏狀態后，再給予每日生理需要量進行補充，國外文獻報道，有50 000 U/周[1]甚至更大劑量的短期使用[2]。而我國內易于購買到的大劑量維生素D制劑往往只有注射劑型，如維生素D3注射液，300 000 U（7.5 mg）/支，或維生素D2注射液，200 000 U（5 mg）/支或400 000 U（10 mg）/支，均可用于重度維生素D缺乏的患者。但應注意，無論使用哪種劑型的普通維生素D制劑，應該以血清25-OH-D水平維持在理想范圍為目標，不宜過量使用。一旦維生素D缺乏狀態已經糾正，則繼續給予生理需要量（400～800 U/d）維持即可。
我國很難購買到純的普通維生素D（D2或D3）口服制劑，但一些鈣劑及多元維生素補充劑中均含有普通維生素D，如每片鈣爾奇D（碳酸鈣）含125 U，善存中含200～400 U不等。如果患者的維生素D缺乏狀態已經得到糾正，可酌情選用上述含有普通維生素D的復合維生素補充制劑口服。
5.2.3 噻嗪類利尿劑
該類藥物可以增加遠端腎小管對鈣離子的重吸收，減少尿鈣排出[19]，因此有時可用于甲狀旁腺機能減退癥患者的治療。如氫氯噻嗪25～100 mg/d，需要同時配合低鹽飲食，服藥3～4 d即可減少尿鈣排泄，但長時間用藥可能導致低鈉血癥、低鉀血癥等藥物不良反應。若慢性或永久性甲狀旁腺機能減退癥的患者使用鈣劑和維生素D制劑后，出現尿鈣升高的情況（＞7.5 mmol/24 h，即300 mg/24 h），則可考慮加用噻嗪類利尿劑，而并不將該類藥物作為甲狀旁腺機能減退癥的首選治療方案。
6 治療過程中的監測
由于術后永久性甲狀旁腺機能減退癥的患者需要終身治療，因此，在治療過程中的監測是十分重要的，需要臨床醫生的長期隨訪。推薦的監測指標及頻率見表 2。
表2
甲狀旁腺機能減退癥患者長期治療過程中的指標監測及檢查頻率推薦
7 其他治療措施
從理論上講，甲狀旁腺機能減退癥的病因是PTH缺乏或作用不足，因此補充PTH應該能夠成功治療該類疾病，但事實上，補充PTH并非甲狀旁腺機能減退癥的標準治療措施。目前，人工合成的PTH1-34（特立帕肽，商品名復泰奧）在美國食品藥物管理局（FDA）批準的適應證是用于絕經后骨質疏松癥的治療，而非甲狀旁腺機能減退癥。2次/d皮下注射人工合成的PTH1-34可使甲狀旁腺機能減退癥患者的血鈣磷水平維持在理想范圍，且不增加尿鈣排泄，能有效改善骨轉換指標，但對骨密度的改善是否優于單純使用鈣劑和維生素D的患者，尚無定論[20-21]。而且，PTH制劑價格昂貴，按目前在國內的藥品價格來看，2次/d皮下注射20μg劑量的PTH1-34，需要大約12 000元/月的藥物費用，相對于活性維生素D的費用-效益比而言，補充PTH的治療方案在臨床上難以實施，特別是對于需要長期終身治療的甲狀旁腺機能減退癥患者而言，幾乎不可能。其他的PTH制劑，如PTH1-84等，也存在同樣的問題。
8 總結
頸部手術特別是甲狀腺及甲狀旁腺手術后，應該重視術后低鈣血癥的問題，做到早期發現，及時處理。并非所有術后低鈣血癥都是甲狀旁腺機能減退癥，多數患者術后的低鈣血癥為一過性，只要治療得當，均可避免出現嚴重后果。外科醫師在頸部手術過程中，應該盡可能避免損傷甲狀旁腺及其血供，必要時行甲狀旁腺自體移植術。出現術后一過性甲狀旁腺機能減退癥的患者，則需要觀察更長的時間，一直隨訪到血鈣正常為止。對于術后持續性低鈣血癥超過半年以上的患者，則應考慮永久性甲狀旁腺機能減退癥的可能，需要長期的治療和隨訪。
