引用本文： 辛海, 白超, 王洋, 李新喜, 羅軍, 田野, 張克瑞. 裸支架與藥物洗脫支架腔內置入術治療膝下動脈缺血性疾病療效的Meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(4): 467-472. doi: 10.7507/1007-9424.20140112 復制
長期以來，下肢動脈硬化閉塞癥合并糖尿病患者其膝下動脈狹窄及閉塞的發生逐漸增多。對于膝上動脈缺血的患者，如果合并膝下動脈狹窄及閉塞，由于遠端流出道不通暢，因此即使行膝上動脈重建手術，其近期效果、遠期效果及通暢率仍不理想[1-4]。血管腔內支架治療膝下動脈缺血性疾病的通暢率很低，再狹窄率較高。藥物洗脫支架（DES）旨在通過抑制內膜增生藥物來突破這個問題，但支持其用于治療膝下動脈病變的證據相對有限。本研究擬通過對以往有關DES及金屬裸支架（BMS）治療膝下動脈缺血性疾病的研究進行Meta分析，對其療效及安全性進行評價，為膝下動脈缺血性疾病的治療提供相關循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入標準與排除標準
納入標準：納入國內外公開發表的關于DES與BMS治療膝下動脈缺血性疾病的隨機對照試驗，即將膝下動脈缺血性疾病患者隨機分為DES組和BMS組，分別行DES腔內置入術和BMS腔內置入術，除上述干預外，2組患者的基線特征基本保持一致；失訪人數比例小于10%；文獻語言為中文或英文。排除標準：排除個案報道、動物實驗、研究設計為非隨機對照試驗、研究未提及相關結果及詳細數據、病例數小于20例或統計方法不恰當者。
1.2 檢索策略
收集1990年1月至2013年5月期間公開發表的關于DES和BMS治療膝下動脈缺血性疾病的相關中英文文獻；同時查閱納入文獻的參考文獻及手工檢索中英文相關雜志，以補充可能遺漏的研究。以“infrapopliteal occlusive disease”、“stent”、“rand-omized controlled trial”及“limb ischemia”為檢索詞，檢索了PubMed、Medline、Science Direct、EMbase、EBSCO、Springer Link及Cochrane圖書館中的相關英文文獻；以“膝下缺血性疾病”、“支架”、“隨機對照試驗”及“肢體缺血”為檢索詞，檢索了中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）以及萬方醫學數據庫中的相關文獻。檢索文獻的發表時間均為1990年1月至2013年5月。
1.3 資料篩選及質量評價
1.3.1 文獻篩選及資料提取
由2名評價員對文獻進行獨立篩查和資料提取，并進行交叉核對，以確保文獻提取數據的一致性。首先閱讀文獻的標題和摘要，對于容易判斷的論文，直接進行文獻篩查，對有用的文獻則下載全文；對于難判斷的論文，可直接下載并閱讀全文后再篩查。篩查過程中嚴格遵循納入標準和排除標準。2名評價員意見不一致時通過討論或咨詢專家解決；相關資料不全時，聯系作者進行資料補充。提取資料包括術后1年再狹窄率、術后1年支架通暢率、術后保肢率、術后死亡率及術后靶血管血運重建率。
1.3.2 文獻質量評價
依據改良Jadad量表對文獻的質量進行評價[5-6]。改良Jadad評分法將1～3分文獻定義為低質量文獻，4～7分定義為高質量文獻。內容及評分包括：①隨機序列的產生：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分；②隨機化隱藏：恰當2分，不清楚1分，不恰當或未使用0分；③實施盲法：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分；④退出或失訪：描述充分1分，未描述0分。
1.4 統計學方法
采用Cochrane協作網的RevMan 5.2軟件進行Meta分析，異質性檢驗采用χ2檢驗。若納入研究具有臨床同質性，且P > 0.1、I2≤50%，表明異質性無統計學意義，采用固定效應模型進行分析。當P≤0.1、I2＞50%時，表明異質性存在統計學意義，需分析異質性來源，并進行亞組分析。若未發現確切的異質性原因，則考慮使用隨機效應模型進行分析。本研究的觀察指標均為二分類結果，故以優勢比（OR）及其95% CI來評測；發表偏倚則采用軟件提供的“倒漏斗圖”來判斷。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
最初檢索出文獻360篇，閱讀題目及摘要后排除研究目的不相關的文獻259篇，納入文獻101篇。閱讀全文排除綜述、會議記錄或重復發表的文獻90篇，初步納入相關研究11篇。根據本研究的排除標準，通過進一步全文評價，排除混雜因素未嚴格控制、研究病例數小于20例[7]、未能提供相關數據等文獻，最終納入英文文獻6篇[8-13]（表 1）。納入研究的6篇文章均為隨機對照試驗，其中5篇文獻[8, 10-13]≥4分，屬高質量文獻；1篇[9]≤3分，屬于低質量文獻（雖然該文獻未提及盲法，為低質量研究，但是考慮到此研究納入病例數比較多且范圍較廣，研究隨機方法較明確且失訪數量少，故將其也納入研究中）。
表1
納入研究的一般特征
Table1.
The general characteristics of included studies
2.2 Meta分析結果
2.2.1 納入研究的發表偏移
納入的6篇研究中共包括572例膝下動脈缺血性疾病患者，其中DES組302例，BMS組270例。對納入文獻進行發表偏倚評價，由倒漏斗圖可見（圖 1），術后1年支架通暢率、術后保肢率和術后1年靶血管血運重建率各點基本上呈對稱性分布，表明發表偏倚不大；但術后1年再狹窄率和死亡率各點不對稱，提示可能存在發表偏倚。
圖1
6個療效指標的倒漏斗圖。1A：術后1年支架通暢率；1B：術后1年再狹窄率；1C：術后死亡率；1D：術后保肢率；1E：術后1年靶血管血運重建率
Figure1.
Funnel plots of 6 indexes. 1A:1-year patency rate after operation; 1B:1-year restenosis rate after operation; 1C:Postoperative mortality; 1D:Incidence of postoperative limb salvage; 1E:1-year target lesion revascularization rate after operation
2.2.2 術后1年支架通暢率
有4篇文獻[9-12]比較了BMS組和DES組患者的術后1年支架通暢率。4個研究間的異質性無統計學意義（P=0.08，I2=56%），故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示：DES組和BMS組的術后1年支架通暢率比較差異有統計學意義（OR=1.64，95% CI：1.35～1.98，P < 0.000 1），DES組的術后1年支架通暢率較高（圖 2）。
圖2
示2組患者術后1年支架通暢率比較的Meta分析結果
Figure2.
Meta-analysis results of 1-year patency rate after operation between 2 groups
2.2.3 術后1年再狹窄率
有5篇文獻[8-12]比較了BMS組和DES組患者的術后1年再狹窄率。5個研究間的異質性無統計學意義（P=0.210 0，I2=32%），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：DES組和BMS組患者的術后1年再狹窄率比較差異有統計學意義（OR=0.19，95% CI：0.12～0.30，P < 0.000 1），DES組較低（圖 3）。
圖3
示2組患者術后1年再狹窄率比較的Meta分析結果
Figure3.
Meta-analysis results of 1-year restenosis rate after operation between 2 groups
2.2.4 術后死亡率
有4篇文獻[8-9, 11, 13]比較了BMS組和DES組患者的術后死亡率。4個研究間的異質性沒有統計學意義（P=0.330 0，I2=13%），故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示：DES組和BMS組患者的術后死亡率比較差異沒有統計學意義（OR=0.98，95% CI：0.58～1.65，P=0.94），見圖 4。
圖4
示2組患者術后死亡率比較的Meta分析結果。*：存在失訪病例
Figure4.
Meta-analysis results of postoperative mortality between 2 groups. *:There were some patients lost during follow-up perio
2.2.5 術后保肢率
有3篇文獻[9, 11, 13]比較了BMS組和DES組患者的術后保肢率。3個研究間的異質性無統計學意義（P=0.380 0，I2=0），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：2組患者的術后保肢率比較差異無統計學意義（OR=1.29，95% CI：0.58～2.86，P=0.530 0），見圖 5。
圖5
示2組患者術后保肢率比較的Meta分析結果
Figure5.
Meta-analysis results of incidence of postoperative limb salvage between 2 groups
2.2.6 術后1年靶血管血運重建率
有2篇文獻[8, 10]比較了BMS組和DES組患者術后1年靶血管血運重建率。2個研究間的異質性無統計學意義（P=0.650 0，I2=0），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：DES組和BMS組患者的靶血管血運重建率比較差異有統計學意義（OR=0.090 0，95% CI：0.02～0.32，P=0.000 2），DES組較低（圖 6）。
圖6
示2組患者術后1年靶血管血運重建率比較的Meta分析結果
Figure6.
Meta-analysis results of 1-year target lesion revascularization rate after operation between 2 groups
3 討論
下肢動脈閉塞性疾病是一種常見病、多發病，其中以動脈粥樣硬化最為常見。隨著生活水平的提高，高血壓、糖尿病、血脂異常等導致動脈粥樣硬化的疾病的發病率均日趨增高，下肢動脈硬化的發病率也在日益增高[14-17]。腔內支架治療膝下動脈缺血性疾病的通暢率低、再狹窄率較高，是醫學界的難題。
近年來，冠狀動脈內置入DES是介入心臟病學中的第3個里程碑，其可顯著降低冠狀動脈介入治療術后再狹窄的發生率[18]，大大減少心肌梗塞等不良事件的發生，提高患者的生活質量。DES可抑制局部炎癥反應和平滑肌增殖，從而預防內膜增生所導致的再狹窄[19]。DES與BMS相比，最大的改進就是在原有裸金屬支架平臺上增加了藥物載體和藥物，其藥物載體主要是多聚物涂層，用于承載足夠的藥量，并在DES置入人體后能有效控制藥物的分解、擴散和釋放。與BMS相比，DES可顯著降低再狹窄發生率，可以使支架內再狹窄發生率下降至5%～9% [20]；其也可以降低靶血管血運重建率，但會顯著增加晚期支架血栓形成發生率和血管不良事件發生率[21-23]。
目前，再狹窄是影響支架置入術療效的主要原因，其機理尚不清楚，可能與支架材料、支架幾何架構、支架厚度、血管直徑、血管流出道等有關；影響支架再狹窄的全身因素包括2型糖尿病、吸煙等[24-25]。本研究對所納入的6個研究（共572例膝下缺血性疾病患者）進行了Meta分析，結果顯示：對膝下缺血性疾病，與BMS腔內置入術相比，DES腔內置入術可顯著提高術后1年支架通暢率，大大降低術后1年再狹窄率，可避免靶血管血運重建，但是2組死亡率與保肢率的差異均無統計學意義。
本研究結果提示，DES大大提高了支架通暢率，顯著降低了再狹窄率和靶血管血運重建率，但本研究納入的6個研究均未對隨機方法及隨機分配方案隱藏做詳盡的描述，這些問題可能造成選擇性偏倚、測量偏倚等；且術后1年再狹窄率和死亡率的倒漏斗圖提示存在發表偏倚。這些均可能對研究的論證強度產生負面影響。期待今后開展大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗，并盡可能建立長期隨訪機制，以便獲得更高質量的臨床資料，從而更好地比較DES和BMS的療效。總之，根據本研究結果，筆者認為，DES治療下肢動脈缺血性疾病是安全有效的。
長期以來，下肢動脈硬化閉塞癥合并糖尿病患者其膝下動脈狹窄及閉塞的發生逐漸增多。對于膝上動脈缺血的患者，如果合并膝下動脈狹窄及閉塞，由于遠端流出道不通暢，因此即使行膝上動脈重建手術，其近期效果、遠期效果及通暢率仍不理想[1-4]。血管腔內支架治療膝下動脈缺血性疾病的通暢率很低，再狹窄率較高。藥物洗脫支架（DES）旨在通過抑制內膜增生藥物來突破這個問題，但支持其用于治療膝下動脈病變的證據相對有限。本研究擬通過對以往有關DES及金屬裸支架（BMS）治療膝下動脈缺血性疾病的研究進行Meta分析，對其療效及安全性進行評價，為膝下動脈缺血性疾病的治療提供相關循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入標準與排除標準
納入標準：納入國內外公開發表的關于DES與BMS治療膝下動脈缺血性疾病的隨機對照試驗，即將膝下動脈缺血性疾病患者隨機分為DES組和BMS組，分別行DES腔內置入術和BMS腔內置入術，除上述干預外，2組患者的基線特征基本保持一致；失訪人數比例小于10%；文獻語言為中文或英文。排除標準：排除個案報道、動物實驗、研究設計為非隨機對照試驗、研究未提及相關結果及詳細數據、病例數小于20例或統計方法不恰當者。
1.2 檢索策略
收集1990年1月至2013年5月期間公開發表的關于DES和BMS治療膝下動脈缺血性疾病的相關中英文文獻；同時查閱納入文獻的參考文獻及手工檢索中英文相關雜志，以補充可能遺漏的研究。以“infrapopliteal occlusive disease”、“stent”、“rand-omized controlled trial”及“limb ischemia”為檢索詞，檢索了PubMed、Medline、Science Direct、EMbase、EBSCO、Springer Link及Cochrane圖書館中的相關英文文獻；以“膝下缺血性疾病”、“支架”、“隨機對照試驗”及“肢體缺血”為檢索詞，檢索了中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）以及萬方醫學數據庫中的相關文獻。檢索文獻的發表時間均為1990年1月至2013年5月。
1.3 資料篩選及質量評價
1.3.1 文獻篩選及資料提取
由2名評價員對文獻進行獨立篩查和資料提取，并進行交叉核對，以確保文獻提取數據的一致性。首先閱讀文獻的標題和摘要，對于容易判斷的論文，直接進行文獻篩查，對有用的文獻則下載全文；對于難判斷的論文，可直接下載并閱讀全文后再篩查。篩查過程中嚴格遵循納入標準和排除標準。2名評價員意見不一致時通過討論或咨詢專家解決；相關資料不全時，聯系作者進行資料補充。提取資料包括術后1年再狹窄率、術后1年支架通暢率、術后保肢率、術后死亡率及術后靶血管血運重建率。
1.3.2 文獻質量評價
依據改良Jadad量表對文獻的質量進行評價[5-6]。改良Jadad評分法將1～3分文獻定義為低質量文獻，4～7分定義為高質量文獻。內容及評分包括：①隨機序列的產生：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分；②隨機化隱藏：恰當2分，不清楚1分，不恰當或未使用0分；③實施盲法：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分；④退出或失訪：描述充分1分，未描述0分。
1.4 統計學方法
采用Cochrane協作網的RevMan 5.2軟件進行Meta分析，異質性檢驗采用χ2檢驗。若納入研究具有臨床同質性，且P > 0.1、I2≤50%，表明異質性無統計學意義，采用固定效應模型進行分析。當P≤0.1、I2＞50%時，表明異質性存在統計學意義，需分析異質性來源，并進行亞組分析。若未發現確切的異質性原因，則考慮使用隨機效應模型進行分析。本研究的觀察指標均為二分類結果，故以優勢比（OR）及其95% CI來評測；發表偏倚則采用軟件提供的“倒漏斗圖”來判斷。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
最初檢索出文獻360篇，閱讀題目及摘要后排除研究目的不相關的文獻259篇，納入文獻101篇。閱讀全文排除綜述、會議記錄或重復發表的文獻90篇，初步納入相關研究11篇。根據本研究的排除標準，通過進一步全文評價，排除混雜因素未嚴格控制、研究病例數小于20例[7]、未能提供相關數據等文獻，最終納入英文文獻6篇[8-13]（表 1）。納入研究的6篇文章均為隨機對照試驗，其中5篇文獻[8, 10-13]≥4分，屬高質量文獻；1篇[9]≤3分，屬于低質量文獻（雖然該文獻未提及盲法，為低質量研究，但是考慮到此研究納入病例數比較多且范圍較廣，研究隨機方法較明確且失訪數量少，故將其也納入研究中）。
表1
納入研究的一般特征
Table1.
The general characteristics of included studies
2.2 Meta分析結果
2.2.1 納入研究的發表偏移
納入的6篇研究中共包括572例膝下動脈缺血性疾病患者，其中DES組302例，BMS組270例。對納入文獻進行發表偏倚評價，由倒漏斗圖可見（圖 1），術后1年支架通暢率、術后保肢率和術后1年靶血管血運重建率各點基本上呈對稱性分布，表明發表偏倚不大；但術后1年再狹窄率和死亡率各點不對稱，提示可能存在發表偏倚。
圖1
6個療效指標的倒漏斗圖。1A：術后1年支架通暢率；1B：術后1年再狹窄率；1C：術后死亡率；1D：術后保肢率；1E：術后1年靶血管血運重建率
Figure1.
Funnel plots of 6 indexes. 1A:1-year patency rate after operation; 1B:1-year restenosis rate after operation; 1C:Postoperative mortality; 1D:Incidence of postoperative limb salvage; 1E:1-year target lesion revascularization rate after operation
2.2.2 術后1年支架通暢率
有4篇文獻[9-12]比較了BMS組和DES組患者的術后1年支架通暢率。4個研究間的異質性無統計學意義（P=0.08，I2=56%），故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示：DES組和BMS組的術后1年支架通暢率比較差異有統計學意義（OR=1.64，95% CI：1.35～1.98，P < 0.000 1），DES組的術后1年支架通暢率較高（圖 2）。
圖2
示2組患者術后1年支架通暢率比較的Meta分析結果
Figure2.
Meta-analysis results of 1-year patency rate after operation between 2 groups
2.2.3 術后1年再狹窄率
有5篇文獻[8-12]比較了BMS組和DES組患者的術后1年再狹窄率。5個研究間的異質性無統計學意義（P=0.210 0，I2=32%），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：DES組和BMS組患者的術后1年再狹窄率比較差異有統計學意義（OR=0.19，95% CI：0.12～0.30，P < 0.000 1），DES組較低（圖 3）。
圖3
示2組患者術后1年再狹窄率比較的Meta分析結果
Figure3.
Meta-analysis results of 1-year restenosis rate after operation between 2 groups
2.2.4 術后死亡率
有4篇文獻[8-9, 11, 13]比較了BMS組和DES組患者的術后死亡率。4個研究間的異質性沒有統計學意義（P=0.330 0，I2=13%），故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示：DES組和BMS組患者的術后死亡率比較差異沒有統計學意義（OR=0.98，95% CI：0.58～1.65，P=0.94），見圖 4。
圖4
示2組患者術后死亡率比較的Meta分析結果。*：存在失訪病例
Figure4.
Meta-analysis results of postoperative mortality between 2 groups. *:There were some patients lost during follow-up perio
2.2.5 術后保肢率
有3篇文獻[9, 11, 13]比較了BMS組和DES組患者的術后保肢率。3個研究間的異質性無統計學意義（P=0.380 0，I2=0），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：2組患者的術后保肢率比較差異無統計學意義（OR=1.29，95% CI：0.58～2.86，P=0.530 0），見圖 5。
圖5
示2組患者術后保肢率比較的Meta分析結果
Figure5.
Meta-analysis results of incidence of postoperative limb salvage between 2 groups
2.2.6 術后1年靶血管血運重建率
有2篇文獻[8, 10]比較了BMS組和DES組患者術后1年靶血管血運重建率。2個研究間的異質性無統計學意義（P=0.650 0，I2=0），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：DES組和BMS組患者的靶血管血運重建率比較差異有統計學意義（OR=0.090 0，95% CI：0.02～0.32，P=0.000 2），DES組較低（圖 6）。
圖6
示2組患者術后1年靶血管血運重建率比較的Meta分析結果
Figure6.
Meta-analysis results of 1-year target lesion revascularization rate after operation between 2 groups
3 討論
下肢動脈閉塞性疾病是一種常見病、多發病，其中以動脈粥樣硬化最為常見。隨著生活水平的提高，高血壓、糖尿病、血脂異常等導致動脈粥樣硬化的疾病的發病率均日趨增高，下肢動脈硬化的發病率也在日益增高[14-17]。腔內支架治療膝下動脈缺血性疾病的通暢率低、再狹窄率較高，是醫學界的難題。
近年來，冠狀動脈內置入DES是介入心臟病學中的第3個里程碑，其可顯著降低冠狀動脈介入治療術后再狹窄的發生率[18]，大大減少心肌梗塞等不良事件的發生，提高患者的生活質量。DES可抑制局部炎癥反應和平滑肌增殖，從而預防內膜增生所導致的再狹窄[19]。DES與BMS相比，最大的改進就是在原有裸金屬支架平臺上增加了藥物載體和藥物，其藥物載體主要是多聚物涂層，用于承載足夠的藥量，并在DES置入人體后能有效控制藥物的分解、擴散和釋放。與BMS相比，DES可顯著降低再狹窄發生率，可以使支架內再狹窄發生率下降至5%～9% [20]；其也可以降低靶血管血運重建率，但會顯著增加晚期支架血栓形成發生率和血管不良事件發生率[21-23]。
目前，再狹窄是影響支架置入術療效的主要原因，其機理尚不清楚，可能與支架材料、支架幾何架構、支架厚度、血管直徑、血管流出道等有關；影響支架再狹窄的全身因素包括2型糖尿病、吸煙等[24-25]。本研究對所納入的6個研究（共572例膝下缺血性疾病患者）進行了Meta分析，結果顯示：對膝下缺血性疾病，與BMS腔內置入術相比，DES腔內置入術可顯著提高術后1年支架通暢率，大大降低術后1年再狹窄率，可避免靶血管血運重建，但是2組死亡率與保肢率的差異均無統計學意義。
本研究結果提示，DES大大提高了支架通暢率，顯著降低了再狹窄率和靶血管血運重建率，但本研究納入的6個研究均未對隨機方法及隨機分配方案隱藏做詳盡的描述，這些問題可能造成選擇性偏倚、測量偏倚等；且術后1年再狹窄率和死亡率的倒漏斗圖提示存在發表偏倚。這些均可能對研究的論證強度產生負面影響。期待今后開展大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗，并盡可能建立長期隨訪機制，以便獲得更高質量的臨床資料，從而更好地比較DES和BMS的療效。總之，根據本研究結果，筆者認為，DES治療下肢動脈缺血性疾病是安全有效的。
