引用本文： 范林, 涂強, 喬兵兵, 熊艷, 李弦, 葉啟發. 肝移植術后膽道并發癥的病因及內鏡治療（附32例報道）. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(1): 82-84. doi: 10.7507/1007-9424.20140016 復制
肝移植術后膽道并發癥是指具有臨床表現或有影像學依據，需進行治療的各種膽道病變。從肝移植開展之初，肝移植術后膽道并發癥就是一個常見的問題。雖然經過數十年的努力，目前，尸體全肝移植術后的膽道并發癥發生率仍達10％～15％，死亡率約10％。肝移植術后膽道并發癥是阻礙受體及移植肝存活率進一步提高的重要因素[1-3]。及時而正確處理各種膽道并發癥，有著重要的臨床意義。膽道并發癥的病因與器官因素、供體因素、吻合因素等均有關[4]。肝移植術后膽道并發癥種類繁多，其中最常見的是膽瘺與膽管狹窄。膽瘺常發生于術后早期，而膽管狹窄則在術后數月至數年間逐漸顯現[5]。現回顧性分析筆者所在單位1995年9月至2010年3月期間經內鏡診治的32例肝移植術后膽道并發癥患者的相關臨床資料，報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
32例患者中男20例，女12例；年齡16～60歲，平均年齡46.7歲。原發疾病：原發性肝癌8例，乙肝后肝硬變10例，膽汁性肝硬變8例，乙醇性肝硬變2例，重癥乙型病毒性肝炎1例，暴發性肝功能衰竭3例。32例患者肝移植術后發生膽道并發癥平均時間為3個月（1～62個月）。其中單純膽瘺5例，膽管狹窄合并膽瘺2例，單純膽管狹窄11例，膽管狹窄伴結石9例，單純膽管結石2例，膽管扭曲2例，十二指腸乳頭狹窄1例。
1.2 治療
本組32例肝移植術后并發膽道并發癥患者均行內鏡治療共56例次，針對不同的膽道并發癥，分別行膽管擴張11例次、鼻膽管引流13例次、乳頭切開取石11例次、膽道支架置放21例次。
1.3 結果
根據參考文獻[6]的療效判斷標準，治愈：膽紅素和轉氨酶降至正常，臨床癥狀和體征消失，維持1個月以上；好轉：膽紅素和轉氨酶均有所下降但不能降至正常范圍，臨床癥狀和體征好轉；無效：膽紅素繼續升高，臨床癥狀和體征繼續加重。其中治愈和好轉均歸為治療成功。結果本組32例患者中治愈11例（34.38%），好轉16例（50.00%），治療成功27例（84.38%）。發生內鏡相關并發癥4例（12.5%）。具體情況見表 1。
表1
32例患者內鏡治療結果
2 討論
隨著膽道并發癥的性質和程度不同，患者的臨床表現也各不相同。但幾乎都有程度不等的黃疸和發熱。膽瘺患者常有輕～中等程度的腹痛，腹腔引流管內引出膽汁樣液體，嚴重者膽汁可從手術切口處溢出，有時還伴有腸梗阻癥狀。膽管梗阻患者可在較長時期內沒有明顯的癥狀和體征，一旦出現發熱和黃疸時已屬晚期。肝移植術后發生膽道并發癥與下列因素有關：肝動脈栓塞、供肝缺血、排異反應、受體原發性硬化性膽管炎、ABO血型不符、巨細胞病毒感染等[4]。一旦患者發生膽道并發癥，必須做進一步的檢查，以明確發生膽道并發癥的原因，尤其應注意發生肝動脈栓塞的可能[7]。
2.1 肝移植術后膽道并發癥的病因
2.1.1 缺血
正常膽管的血液供給主要來自肝動脈，是胃十二指腸的分支，回腸動脈及腸系膜上動脈也有少量分支供應。而肝移植術后膽管僅由肝動脈供血。肝動脈血栓栓塞或嚴重的狹窄可導致膽管壞死。如有少量動脈供應保留，缺血可能導致炎癥或纖維化，導致膽管狹窄[8]。與吻合相關的肝動脈低血流量現象可發生在術前存在脾-腎分流、腹主動脈干先天性或動脈硬化導致的狹窄或在吸氣時由于弓狀韌帶牽拉腹主動脈干導致間斷性狹窄的患者中。冷缺血和熱缺血期的延長是非吻合口狹窄的獨立危險因素[9]。
2.1.2 排斥反應
有1/3的肝移植患者存在移植排斥反應。膽管和血管內皮細胞都容易受到細胞和體液免疫機制的損傷。它們最終直接或通過減少血液供應間接地導致膽管細胞死亡和膽管狹窄，進而引起缺血性膽管炎的形成[10]。
2.1.3 感染
肝內膽管系統可繼發病毒感染，導致膽管擴張和狹窄。感染性膽管炎特別是巨細胞病毒感染越來越被重視[11]。膽腸吻合后的繼發感染，也直接破壞了膽管系統。
2.1.4 外科技術因素
圍手術過程直接損傷或由于干預其周圍微血管可導致膽管硬化。手術相關肝動脈血栓形成也可損傷膽管系統。膽管吻合處張力過大及膽管末端止血也是膽道并發癥的高危因素。直接的膽管端端吻合應避免游離右肝動脈和膽管的相鄰處以保護膽管的血供，可把這兩個鄰近的結構作為一個單位來游離[12]。切取供肝時，膽管的游離長度不超過0.3 cm，以保證膽管斷端的動脈血供。在器官切取過程中過分解剖膽管周圍組織可損傷供體膽管的血供，并且供體或受體膽管電凝止血均可損傷膽管的血供。膽管吻合口縫合過度或不充分，以及T管移位均可導致早期膽瘺或膽管狹窄[13]。
2.1.5 膽汁形成異常
Buis等[14]認為，缺血性膽管損傷患者在術后早期就有膽汁成分的異常，通過對14例患者的膽汁成分及膽汁運載體進行檢測發現，缺血性膽管損傷患者術后早期就存在膽汁中膽汁酸、膽固醇和磷脂成分顯著低于對照組的現象。此外，膽汁運載體的NTCP、BSEP、MDR-3和MRP-2基因在術后第1周的表達在缺血性膽管損傷患者中更低，表明膽汁形成缺陷在缺血性膽管損傷的發病中可能起作用。因膽鹽毒性可加重缺血性膽管損傷，故膽道的充分沖洗十分重要。有報道[15]，先用林格液充分沖洗膽道后再用UW液灌注，可減少膽道并發癥的發生。結合本組資料，膽道并發癥的病因在第一階段主要集中在外科技術因素方面，如縫線及吻合技術的限制，膽管外膜剝離過多也是其中一個重要原因。第二階段多為肝動脈血栓形成及術后免疫抑制狀態下的病原體感染。
2.2 肝移植術后膽道并發癥的診治
包括經內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP）檢查及內鏡介入治療。內鏡治療肝移植術后膽道并發癥一般都會取得較為滿意的效果[16]。首先取左側俯臥位，先行十二指腸電子鏡至十二指腸乳頭行逆行插管造影。首先明確診斷，然后使用乳頭切開刀行乳頭肌切開術，放置親水導絲，在導絲的引導下進一步操作。
遇狹窄時可使用膽道擴張導管（直徑7或8.5Fr）或膽道球囊擴張管（直徑4、6及8 mm）逐級擴張后，然后放置鼻膽管或單根或多根塑料內支架引流。如果存在膽管結石、膽泥或鑄型時則使用取石網籃取出，并用氣囊導管進行膽道清理。對單純膽瘺不需膽道擴張，直接放置鼻膽管或內支架引流[17]。對于膽管狹窄和膽瘺，支架置入應放置較長時間并取決于臨床表現及實驗室檢查結果，留置時間一般2～12個月不等。而對于膽汁淤積和膽石形成者，在先行EST、擴張及取石后行鼻膽管引流。十二指腸乳頭失弛緩可使用乳頭切開刀行EST，或聯合放置鼻膽管或內支架治療[18]。病變治療的有效性均可通過患者癥狀、影像學、實驗室生化指標的改善加以評估。本組病例資料顯示，32例肝移植術后出現膽道并發癥患者共行內鏡治療56例次，治療成功27例（84.38%）。提示內鏡治療肝移植術后膽道并發癥的療效是值得肯定的。
肝移植術后膽道并發癥是指具有臨床表現或有影像學依據，需進行治療的各種膽道病變。從肝移植開展之初，肝移植術后膽道并發癥就是一個常見的問題。雖然經過數十年的努力，目前，尸體全肝移植術后的膽道并發癥發生率仍達10％～15％，死亡率約10％。肝移植術后膽道并發癥是阻礙受體及移植肝存活率進一步提高的重要因素[1-3]。及時而正確處理各種膽道并發癥，有著重要的臨床意義。膽道并發癥的病因與器官因素、供體因素、吻合因素等均有關[4]。肝移植術后膽道并發癥種類繁多，其中最常見的是膽瘺與膽管狹窄。膽瘺常發生于術后早期，而膽管狹窄則在術后數月至數年間逐漸顯現[5]。現回顧性分析筆者所在單位1995年9月至2010年3月期間經內鏡診治的32例肝移植術后膽道并發癥患者的相關臨床資料，報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
32例患者中男20例，女12例；年齡16～60歲，平均年齡46.7歲。原發疾病：原發性肝癌8例，乙肝后肝硬變10例，膽汁性肝硬變8例，乙醇性肝硬變2例，重癥乙型病毒性肝炎1例，暴發性肝功能衰竭3例。32例患者肝移植術后發生膽道并發癥平均時間為3個月（1～62個月）。其中單純膽瘺5例，膽管狹窄合并膽瘺2例，單純膽管狹窄11例，膽管狹窄伴結石9例，單純膽管結石2例，膽管扭曲2例，十二指腸乳頭狹窄1例。
1.2 治療
本組32例肝移植術后并發膽道并發癥患者均行內鏡治療共56例次，針對不同的膽道并發癥，分別行膽管擴張11例次、鼻膽管引流13例次、乳頭切開取石11例次、膽道支架置放21例次。
1.3 結果
根據參考文獻[6]的療效判斷標準，治愈：膽紅素和轉氨酶降至正常，臨床癥狀和體征消失，維持1個月以上；好轉：膽紅素和轉氨酶均有所下降但不能降至正常范圍，臨床癥狀和體征好轉；無效：膽紅素繼續升高，臨床癥狀和體征繼續加重。其中治愈和好轉均歸為治療成功。結果本組32例患者中治愈11例（34.38%），好轉16例（50.00%），治療成功27例（84.38%）。發生內鏡相關并發癥4例（12.5%）。具體情況見表 1。
表1
32例患者內鏡治療結果
2 討論
隨著膽道并發癥的性質和程度不同，患者的臨床表現也各不相同。但幾乎都有程度不等的黃疸和發熱。膽瘺患者常有輕～中等程度的腹痛，腹腔引流管內引出膽汁樣液體，嚴重者膽汁可從手術切口處溢出，有時還伴有腸梗阻癥狀。膽管梗阻患者可在較長時期內沒有明顯的癥狀和體征，一旦出現發熱和黃疸時已屬晚期。肝移植術后發生膽道并發癥與下列因素有關：肝動脈栓塞、供肝缺血、排異反應、受體原發性硬化性膽管炎、ABO血型不符、巨細胞病毒感染等[4]。一旦患者發生膽道并發癥，必須做進一步的檢查，以明確發生膽道并發癥的原因，尤其應注意發生肝動脈栓塞的可能[7]。
2.1 肝移植術后膽道并發癥的病因
2.1.1 缺血
正常膽管的血液供給主要來自肝動脈，是胃十二指腸的分支，回腸動脈及腸系膜上動脈也有少量分支供應。而肝移植術后膽管僅由肝動脈供血。肝動脈血栓栓塞或嚴重的狹窄可導致膽管壞死。如有少量動脈供應保留，缺血可能導致炎癥或纖維化，導致膽管狹窄[8]。與吻合相關的肝動脈低血流量現象可發生在術前存在脾-腎分流、腹主動脈干先天性或動脈硬化導致的狹窄或在吸氣時由于弓狀韌帶牽拉腹主動脈干導致間斷性狹窄的患者中。冷缺血和熱缺血期的延長是非吻合口狹窄的獨立危險因素[9]。
2.1.2 排斥反應
有1/3的肝移植患者存在移植排斥反應。膽管和血管內皮細胞都容易受到細胞和體液免疫機制的損傷。它們最終直接或通過減少血液供應間接地導致膽管細胞死亡和膽管狹窄，進而引起缺血性膽管炎的形成[10]。
2.1.3 感染
肝內膽管系統可繼發病毒感染，導致膽管擴張和狹窄。感染性膽管炎特別是巨細胞病毒感染越來越被重視[11]。膽腸吻合后的繼發感染，也直接破壞了膽管系統。
2.1.4 外科技術因素
圍手術過程直接損傷或由于干預其周圍微血管可導致膽管硬化。手術相關肝動脈血栓形成也可損傷膽管系統。膽管吻合處張力過大及膽管末端止血也是膽道并發癥的高危因素。直接的膽管端端吻合應避免游離右肝動脈和膽管的相鄰處以保護膽管的血供，可把這兩個鄰近的結構作為一個單位來游離[12]。切取供肝時，膽管的游離長度不超過0.3 cm，以保證膽管斷端的動脈血供。在器官切取過程中過分解剖膽管周圍組織可損傷供體膽管的血供，并且供體或受體膽管電凝止血均可損傷膽管的血供。膽管吻合口縫合過度或不充分，以及T管移位均可導致早期膽瘺或膽管狹窄[13]。
2.1.5 膽汁形成異常
Buis等[14]認為，缺血性膽管損傷患者在術后早期就有膽汁成分的異常，通過對14例患者的膽汁成分及膽汁運載體進行檢測發現，缺血性膽管損傷患者術后早期就存在膽汁中膽汁酸、膽固醇和磷脂成分顯著低于對照組的現象。此外，膽汁運載體的NTCP、BSEP、MDR-3和MRP-2基因在術后第1周的表達在缺血性膽管損傷患者中更低，表明膽汁形成缺陷在缺血性膽管損傷的發病中可能起作用。因膽鹽毒性可加重缺血性膽管損傷，故膽道的充分沖洗十分重要。有報道[15]，先用林格液充分沖洗膽道后再用UW液灌注，可減少膽道并發癥的發生。結合本組資料，膽道并發癥的病因在第一階段主要集中在外科技術因素方面，如縫線及吻合技術的限制，膽管外膜剝離過多也是其中一個重要原因。第二階段多為肝動脈血栓形成及術后免疫抑制狀態下的病原體感染。
2.2 肝移植術后膽道并發癥的診治
包括經內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP）檢查及內鏡介入治療。內鏡治療肝移植術后膽道并發癥一般都會取得較為滿意的效果[16]。首先取左側俯臥位，先行十二指腸電子鏡至十二指腸乳頭行逆行插管造影。首先明確診斷，然后使用乳頭切開刀行乳頭肌切開術，放置親水導絲，在導絲的引導下進一步操作。
遇狹窄時可使用膽道擴張導管（直徑7或8.5Fr）或膽道球囊擴張管（直徑4、6及8 mm）逐級擴張后，然后放置鼻膽管或單根或多根塑料內支架引流。如果存在膽管結石、膽泥或鑄型時則使用取石網籃取出，并用氣囊導管進行膽道清理。對單純膽瘺不需膽道擴張，直接放置鼻膽管或內支架引流[17]。對于膽管狹窄和膽瘺，支架置入應放置較長時間并取決于臨床表現及實驗室檢查結果，留置時間一般2～12個月不等。而對于膽汁淤積和膽石形成者，在先行EST、擴張及取石后行鼻膽管引流。十二指腸乳頭失弛緩可使用乳頭切開刀行EST，或聯合放置鼻膽管或內支架治療[18]。病變治療的有效性均可通過患者癥狀、影像學、實驗室生化指標的改善加以評估。本組病例資料顯示，32例肝移植術后出現膽道并發癥患者共行內鏡治療56例次，治療成功27例（84.38%）。提示內鏡治療肝移植術后膽道并發癥的療效是值得肯定的。
