引用本文： 劉超, 郭朋舉, 文冰, 許華山, 焦周陽, 姚星星, 趙文增. 冠心病伴中度缺血性二尖瓣關閉不全外科治療的系統評價和Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(1): 80-86. doi: 10.7507/1007-4848.20140021 復制
慢性缺血性二尖瓣關閉不全（ischemic mitral regurgitation，IMR）是冠心病的一個常見并發癥，與其心力衰竭等并發癥的發生有著直接的關系，約40%的心肌梗死患者存在功能性的IMR [1]。IMR的病理生理機制十分復雜，涉及到左心室形態、二尖瓣葉、瓣環及瓣下等結構的改變，但其瓣葉質量多數正常[2]。
目前對IMR的治療觀點包括僅行冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）和冠狀動脈旁路移植術聯合二尖瓣置換術（mitral valve replacement，MVR）。對冠心病伴輕度IMR可暫不處理，重度應同期行二尖瓣手術已得到廣泛認同，但對中度IMR的手術效果爭議較大，有文獻報道在行CABG的患者中，合并有中度IMR的生存率較無IMR或輕度IMR的患者低[3]。歐洲指南推薦，對于擬行CABG的患者，如果其IMR達到中度至重度且左心室射血分數（LVEF）大于30%時，就應積極處理[4]。我們采用系統評價的方法，全面收集目前有關冠心病伴中度缺血性二尖瓣關閉不全的外科治療的臨床研究并進行Meta分析，以評價冠狀動脈旁路移植術同期行二尖瓣置換術（CABG+MVR）與單純行冠狀動脈旁路移植術（CABG）對中度IMR患者療效的差異。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：（1）研究類型為病例對照研究或隨機對照試驗，包括冠狀動脈旁路移植術聯合二尖瓣置換術（CABG+MVR）組和僅行CABG；（2）文獻中對冠心病診斷明確并需行CABG，合并中度缺血性二尖瓣關閉不全；（3）結果指標為術后早期死亡率（<30 d）、1年生存率、5年生存率、術后左心室射血分數（LVEF）、術后平均心功能分級（NYHA）。
排除標準：（1）二尖瓣關閉不全病因為風濕性、粘液性變、感染、先天性疾病所致，反流程度為輕度或重度者；（2）文獻資料數據不完善者。
1.2 文獻檢索
檢索自1990年1月至2013年8月發表在Pub-Med、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普期刊網等的相關文獻。英文檢索詞為“coronary artery disease；ischemic mitral regurgitation；surgical treatment”，中文檢索詞為“冠心病；缺血性二尖瓣關閉不全；外科治療”。
1.3 資料提取和質量評價
提取資料內容為文獻一般信息，如文獻題目、作者、來源及各研究患者術前、術后一般資料、結局指標等。由兩名研究員對文獻進行質量評價，篩選病例對照研究或隨機對照試驗并提取數據進行交叉核對，存在分歧時由第3位研究員參與解決。納入的隨機對照研究采用Jadad量表[5]的質量評價標準進行評定：患者是否隨機分組，是否采用盲法，失訪情況及處理，病例對照研究采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[6]標準進行質量評價：研究人群的選擇，組間可比性，暴露因素的測量。
1.4 統計學分析
采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。對納入研究文獻進行異質性分析，采用Q統計量檢驗法，若存在異質性，進一步計算I2指數，若I2<50%可認為多個同類研究具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析；如果I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型。對于連續變量，當結果測量的度量衡單位相同時選擇加權均數差（WMD）表示，單位不同時采用標準化均數差（SWD）表示；分類變量采用比值比（OR）或相對危險度（RR）表示。通過合并各研究的效應量得出總的OR值，應用Z檢驗對合并效應量進行統計推斷，若P<0.05則合并的OR值有統計學意義，并給出總OR值的95% CI；Meta分析結果采用森林圖表示，并檢查漏斗圖的不對稱性，估計可能的發表偏倚。
2 結果
2.1 原始文獻資料及質量
初篩出1 071篇相關文獻，通過閱讀標題、摘要、全文后，共有6篇文獻[7-12]符合納入標準，文獻檢索流程見圖 1。6個研究中患者的基本資料見表 1、2，質量評價見表 3、4。
圖1
文獻檢索流程圖
表1
納入文獻中患者的一般資料[n（%）/例]
表2
納入文獻中患者的結局指標（
表3
隨機對照研究的Jadad質量評分
表4
病例對照研究的NOS質量評分
2.2 納入文獻的臨床研究及Meta分析結果
2.2.1 術后早期死亡率（<30 d）
納入術后早期死亡率（<30 d）的文獻5篇，其中2篇隨機對照研究，3篇病例對照研究，異質性檢驗結果示研究間均無明顯異質性（I2<50%），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，（1）隨機對照研究中：CABG+MVR組早期死亡3例，CABG組早期死亡2例，兩組術后早期死亡率差異無統計學意義[RR=1.69，95% CI（0.28，10.10），P=0.57，圖 2]；（2）病例對照研究中：CABG+MVR組早期死亡10例，CABG組早期死亡16例兩組術后早期死亡率差異無統計學意義[OR=0.48，95% CI（0.21，1.13），P=0.09，圖 3]。
圖2
兩組術后早期死亡率（<30 d）比較（隨機對照研究）
圖3
兩組組術后早期死亡率（<30 d）比較（病例對照研究）
2.2.2 術后1年生存率
共納入報道術后1年生存率的文獻4篇，包括2篇隨機對照研究，2篇病例對照研究，異質性檢驗結果示研究間均無明顯異質性（I2=0%），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，（1）隨機對照研究中：CABG+MVR組1年生存77例，CABG組1年生存87例，兩組1年生存率差異無統計學意義[RR=1.00，95% CI（0.93，1.08），P=0.92，圖 4）]；（2）病例對照研究中：CABG+MVR組1年生存71例，CABG組1年生存94例，兩組1年生存率差異無統計學意義[OR=1.72，95% CI（0.60，4.95），P=0.32，圖 5]。
圖Ⅳ
CABG+MVR組與CABG組術后1年生存率比較（隨機對照研究）
圖5
CABG+MVR組與CABG組術后1年生存率比較（病例對照研究）
2.2.3 術后5年生存率
包含術后5年生存率的文獻為3篇病例對照研究，異質性檢驗結果示研究間無明顯異質性（I2=0%），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，CABG+MVR組5年生存93例，CABG組5年生存417例，兩組5年生存率差異無統計學意義[OR=1.12，95% CI（0.68，1.83），P=0.66，圖 6]。
圖6
兩組術后5年生存率比較
2.2.4 術后左心室射血分數
報道術后左心室射血分數（LVEF）的文獻為2篇病例對照研究，異質性檢驗結果示研究間無明顯異質性（I2=0%），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，CABG+MVR組LVEF更高，且差異有統計學意義[MD=1.38，95% CI（0.17，2.59），P=0.03，圖 7）]。
圖7
兩組術后LVEF比較
2.2.5 術后平均心功能分級（NYHA）
納入術后平均心功能分級（NYHA）的文獻為2篇隨機對照研究，異質性檢驗結果示研究間存在異質性（I2=56%），遂采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組術后心功能分級（NYHA）差異有統計學意義[WMD=-0.85，95% CI（-1.14，-0.56），P<0.01，圖 8]。
圖8
兩組術后平均心功能分級（NYHA）比較
3 討論
IMR對心功能的損害貫穿整個疾病過程，其反流程度在活動時能夠加重[13]，從而使心臟每搏輸出量減少和身體活動能力降低[14]。另外糖尿病、慢性阻塞性肺病（COPD）、腎功能不全等常見合并癥，對其長期預后都有著不利影響[15]。最近Soleimani等[16]的動物研究發現，后外側壁心肌梗死后引起的IMR能夠加速左心室重構，導致左心室擴張，并進一步加重反流程度，甚至Hung等認為即便術后輕度的IMR都不可認為是良性的，它可能導致一個惡性循環，加重左心室受損和反流程度[17]。盡管如此，無論是因心肌缺血還是左心室擴張，IMR的形成及加重還是最終由于二尖瓣及相關結構的改變直接引起[18]。有文獻報道指出，對于CABG術中未處理的輕中度IMR，術后早期約40%～60%的IMR將持續存在，并將降低術后中期生存率[19-20]，然而Kang等[21]認為，CABG+MVR能夠顯著改善術后IMR，但不能影響到長期生存率，這可能由于是左心室功能受損是預后的主要決定因素，而非IMR[22]，因而有學者通過研究發現，在行CABG+MVR的患者中，其術前左心室收縮期末內徑（LVESD）≤51 mm或左心室舒張期末內徑（LVEDD）≤65 mm，往往對其術后逆轉左心室重構有利，敏感性及特異性均較高[23]。
Meta分析是一種嚴密、可靠、系統的統計分析方法，通過定量化匯總分析同一問題不同研究結果，尋找最佳證據，評估目前臨床實踐中仍存在爭議的治療措施。本篇Meta分析共納入6篇文獻，通過Meta分析可見，CABG+MVR組的早期死亡率、術后1年生存率、術后5年存活率與對照組差異無統計學意義。但術后LVEF、術后平均心功能分級（NYHA）均有顯著改善。由于該領域的臨床隨機對照試驗較少，我們納入了4篇回顧性病例對照研究，文獻可靠程度低，可能會一定程度影響到結果，有關術后二尖瓣反流程度、術后左心室舒張期末內徑等反映心功能的數據資料尚缺乏。在不同的心臟中心，外科醫生對冠狀動脈血管和瓣膜的處理方式可能有些差異，這可能會一定程度地影響到結局指標。雖然本文系統評價了多個結局指標，但是由于冠狀動脈病變可累及多個不同的血管分支，心肌缺血范圍各異，因此，若能更深入地評價在處理不同受累血管后對結局指標的影響將會有更大的臨床指導意義，這也是我們研究的局限性所在。最近Smith等[24]正在進行一項大型的、多中心的、隨機臨床試驗研究，我們也將繼續關注其試驗進展。
隨著體外循環技術的發展，術中心肌保護更加完善，外科醫師手術操作更加成熟，心臟外科手術的安全性有了很大的保障。雖然CABG+MVR增加了術中體外循環和主動脈阻斷時間以及術后各種并發癥發生的概率，但兩組術后早期死亡率和長期生存率相似。CABG+MVR組可以明顯改善術后二尖瓣反流程度，改善心功能、提高生活質量。因此我們推薦冠心病合并中度IMR的外科治療可以選擇CABG+MVR。為了更好地評價兩種手術方式的治療效果，我們需要更多隨機對照、采用盲法的前瞻性研究以提供更好的試驗證據。
慢性缺血性二尖瓣關閉不全（ischemic mitral regurgitation，IMR）是冠心病的一個常見并發癥，與其心力衰竭等并發癥的發生有著直接的關系，約40%的心肌梗死患者存在功能性的IMR [1]。IMR的病理生理機制十分復雜，涉及到左心室形態、二尖瓣葉、瓣環及瓣下等結構的改變，但其瓣葉質量多數正常[2]。
目前對IMR的治療觀點包括僅行冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）和冠狀動脈旁路移植術聯合二尖瓣置換術（mitral valve replacement，MVR）。對冠心病伴輕度IMR可暫不處理，重度應同期行二尖瓣手術已得到廣泛認同，但對中度IMR的手術效果爭議較大，有文獻報道在行CABG的患者中，合并有中度IMR的生存率較無IMR或輕度IMR的患者低[3]。歐洲指南推薦，對于擬行CABG的患者，如果其IMR達到中度至重度且左心室射血分數（LVEF）大于30%時，就應積極處理[4]。我們采用系統評價的方法，全面收集目前有關冠心病伴中度缺血性二尖瓣關閉不全的外科治療的臨床研究并進行Meta分析，以評價冠狀動脈旁路移植術同期行二尖瓣置換術（CABG+MVR）與單純行冠狀動脈旁路移植術（CABG）對中度IMR患者療效的差異。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：（1）研究類型為病例對照研究或隨機對照試驗，包括冠狀動脈旁路移植術聯合二尖瓣置換術（CABG+MVR）組和僅行CABG；（2）文獻中對冠心病診斷明確并需行CABG，合并中度缺血性二尖瓣關閉不全；（3）結果指標為術后早期死亡率（<30 d）、1年生存率、5年生存率、術后左心室射血分數（LVEF）、術后平均心功能分級（NYHA）。
排除標準：（1）二尖瓣關閉不全病因為風濕性、粘液性變、感染、先天性疾病所致，反流程度為輕度或重度者；（2）文獻資料數據不完善者。
1.2 文獻檢索
檢索自1990年1月至2013年8月發表在Pub-Med、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普期刊網等的相關文獻。英文檢索詞為“coronary artery disease；ischemic mitral regurgitation；surgical treatment”，中文檢索詞為“冠心病；缺血性二尖瓣關閉不全；外科治療”。
1.3 資料提取和質量評價
提取資料內容為文獻一般信息，如文獻題目、作者、來源及各研究患者術前、術后一般資料、結局指標等。由兩名研究員對文獻進行質量評價，篩選病例對照研究或隨機對照試驗并提取數據進行交叉核對，存在分歧時由第3位研究員參與解決。納入的隨機對照研究采用Jadad量表[5]的質量評價標準進行評定：患者是否隨機分組，是否采用盲法，失訪情況及處理，病例對照研究采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[6]標準進行質量評價：研究人群的選擇，組間可比性，暴露因素的測量。
1.4 統計學分析
采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。對納入研究文獻進行異質性分析，采用Q統計量檢驗法，若存在異質性，進一步計算I2指數，若I2<50%可認為多個同類研究具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析；如果I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型。對于連續變量，當結果測量的度量衡單位相同時選擇加權均數差（WMD）表示，單位不同時采用標準化均數差（SWD）表示；分類變量采用比值比（OR）或相對危險度（RR）表示。通過合并各研究的效應量得出總的OR值，應用Z檢驗對合并效應量進行統計推斷，若P<0.05則合并的OR值有統計學意義，并給出總OR值的95% CI；Meta分析結果采用森林圖表示，并檢查漏斗圖的不對稱性，估計可能的發表偏倚。
2 結果
2.1 原始文獻資料及質量
初篩出1 071篇相關文獻，通過閱讀標題、摘要、全文后，共有6篇文獻[7-12]符合納入標準，文獻檢索流程見圖 1。6個研究中患者的基本資料見表 1、2，質量評價見表 3、4。
圖1
文獻檢索流程圖
表1
納入文獻中患者的一般資料[n（%）/例]
表2
納入文獻中患者的結局指標（
表3
隨機對照研究的Jadad質量評分
表4
病例對照研究的NOS質量評分
2.2 納入文獻的臨床研究及Meta分析結果
2.2.1 術后早期死亡率（<30 d）
納入術后早期死亡率（<30 d）的文獻5篇，其中2篇隨機對照研究，3篇病例對照研究，異質性檢驗結果示研究間均無明顯異質性（I2<50%），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，（1）隨機對照研究中：CABG+MVR組早期死亡3例，CABG組早期死亡2例，兩組術后早期死亡率差異無統計學意義[RR=1.69，95% CI（0.28，10.10），P=0.57，圖 2]；（2）病例對照研究中：CABG+MVR組早期死亡10例，CABG組早期死亡16例兩組術后早期死亡率差異無統計學意義[OR=0.48，95% CI（0.21，1.13），P=0.09，圖 3]。
圖2
兩組術后早期死亡率（<30 d）比較（隨機對照研究）
圖3
兩組組術后早期死亡率（<30 d）比較（病例對照研究）
2.2.2 術后1年生存率
共納入報道術后1年生存率的文獻4篇，包括2篇隨機對照研究，2篇病例對照研究，異質性檢驗結果示研究間均無明顯異質性（I2=0%），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，（1）隨機對照研究中：CABG+MVR組1年生存77例，CABG組1年生存87例，兩組1年生存率差異無統計學意義[RR=1.00，95% CI（0.93，1.08），P=0.92，圖 4）]；（2）病例對照研究中：CABG+MVR組1年生存71例，CABG組1年生存94例，兩組1年生存率差異無統計學意義[OR=1.72，95% CI（0.60，4.95），P=0.32，圖 5]。
圖Ⅳ
CABG+MVR組與CABG組術后1年生存率比較（隨機對照研究）
圖5
CABG+MVR組與CABG組術后1年生存率比較（病例對照研究）
2.2.3 術后5年生存率
包含術后5年生存率的文獻為3篇病例對照研究，異質性檢驗結果示研究間無明顯異質性（I2=0%），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，CABG+MVR組5年生存93例，CABG組5年生存417例，兩組5年生存率差異無統計學意義[OR=1.12，95% CI（0.68，1.83），P=0.66，圖 6]。
圖6
兩組術后5年生存率比較
2.2.4 術后左心室射血分數
報道術后左心室射血分數（LVEF）的文獻為2篇病例對照研究，異質性檢驗結果示研究間無明顯異質性（I2=0%），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，CABG+MVR組LVEF更高，且差異有統計學意義[MD=1.38，95% CI（0.17，2.59），P=0.03，圖 7）]。
圖7
兩組術后LVEF比較
2.2.5 術后平均心功能分級（NYHA）
納入術后平均心功能分級（NYHA）的文獻為2篇隨機對照研究，異質性檢驗結果示研究間存在異質性（I2=56%），遂采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組術后心功能分級（NYHA）差異有統計學意義[WMD=-0.85，95% CI（-1.14，-0.56），P<0.01，圖 8]。
圖8
兩組術后平均心功能分級（NYHA）比較
3 討論
IMR對心功能的損害貫穿整個疾病過程，其反流程度在活動時能夠加重[13]，從而使心臟每搏輸出量減少和身體活動能力降低[14]。另外糖尿病、慢性阻塞性肺病（COPD）、腎功能不全等常見合并癥，對其長期預后都有著不利影響[15]。最近Soleimani等[16]的動物研究發現，后外側壁心肌梗死后引起的IMR能夠加速左心室重構，導致左心室擴張，并進一步加重反流程度，甚至Hung等認為即便術后輕度的IMR都不可認為是良性的，它可能導致一個惡性循環，加重左心室受損和反流程度[17]。盡管如此，無論是因心肌缺血還是左心室擴張，IMR的形成及加重還是最終由于二尖瓣及相關結構的改變直接引起[18]。有文獻報道指出，對于CABG術中未處理的輕中度IMR，術后早期約40%～60%的IMR將持續存在，并將降低術后中期生存率[19-20]，然而Kang等[21]認為，CABG+MVR能夠顯著改善術后IMR，但不能影響到長期生存率，這可能由于是左心室功能受損是預后的主要決定因素，而非IMR[22]，因而有學者通過研究發現，在行CABG+MVR的患者中，其術前左心室收縮期末內徑（LVESD）≤51 mm或左心室舒張期末內徑（LVEDD）≤65 mm，往往對其術后逆轉左心室重構有利，敏感性及特異性均較高[23]。
Meta分析是一種嚴密、可靠、系統的統計分析方法，通過定量化匯總分析同一問題不同研究結果，尋找最佳證據，評估目前臨床實踐中仍存在爭議的治療措施。本篇Meta分析共納入6篇文獻，通過Meta分析可見，CABG+MVR組的早期死亡率、術后1年生存率、術后5年存活率與對照組差異無統計學意義。但術后LVEF、術后平均心功能分級（NYHA）均有顯著改善。由于該領域的臨床隨機對照試驗較少，我們納入了4篇回顧性病例對照研究，文獻可靠程度低，可能會一定程度影響到結果，有關術后二尖瓣反流程度、術后左心室舒張期末內徑等反映心功能的數據資料尚缺乏。在不同的心臟中心，外科醫生對冠狀動脈血管和瓣膜的處理方式可能有些差異，這可能會一定程度地影響到結局指標。雖然本文系統評價了多個結局指標，但是由于冠狀動脈病變可累及多個不同的血管分支，心肌缺血范圍各異，因此，若能更深入地評價在處理不同受累血管后對結局指標的影響將會有更大的臨床指導意義，這也是我們研究的局限性所在。最近Smith等[24]正在進行一項大型的、多中心的、隨機臨床試驗研究，我們也將繼續關注其試驗進展。
隨著體外循環技術的發展，術中心肌保護更加完善，外科醫師手術操作更加成熟，心臟外科手術的安全性有了很大的保障。雖然CABG+MVR增加了術中體外循環和主動脈阻斷時間以及術后各種并發癥發生的概率，但兩組術后早期死亡率和長期生存率相似。CABG+MVR組可以明顯改善術后二尖瓣反流程度，改善心功能、提高生活質量。因此我們推薦冠心病合并中度IMR的外科治療可以選擇CABG+MVR。為了更好地評價兩種手術方式的治療效果，我們需要更多隨機對照、采用盲法的前瞻性研究以提供更好的試驗證據。
