隨著高分辨率、低劑量計算機斷層掃描的廣泛應用，特別是參加肺癌篩查項目或健康體檢的人群增加，肺結節的檢出越來越多。目前，關于肺結節的相關指南側重于如何隨訪、如何診斷，但是如何處理則不詳；且歐美國家的指南并不適合中國國情。為規范肺結節的診療，解決現有指南與臨床實踐脫節的問題，中國醫藥教育協會肺癌醫學教育委員會組織國內多學科專家，以東亞專家發表的文獻為主要依據，參考國際指南或共識，經過反復磋商和充分討論形成了《肺結節多學科微創診療中國專家共識》，主要內容包括肺結節的流行病學、自然病程、惡性概率、隨訪策略、影像診斷、病理活檢、手術切除、熱消融和術后處理等部分。
引用本文： 劉寶東, 陳海泉, 劉倫旭, 姜格寧, 支修益, 代表中國醫藥教育協會肺癌醫學教育委員會《肺結節多學科微創診療中國專家共識》編寫組. 肺結節多學科微創診療中國專家共識. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(8): 1061-1074. doi: 10.7507/1007-4848.202306006 復制
1 共識背景和證據級別
目前，國際上與肺結節相關的指南主要包括Fleischner學會和美國胸科醫師學會（American College of Chest Physicians，ACCP）關于偶然發現肺結節管理指南（以影像風險概率為依據），美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）關于篩查發現肺結節管理指南［以美國放射學院（American College of Radiology，ACR）肺部影像報告和數據系統（lung imaging reporting and data system，Lung-RADS）為依據］，和英國胸科學會（British Thoracic Society，BTS）肺結節管理指南［以預測模型（Brock模型）為依據］等，其從本學科角度出發，側重于如何隨訪、如何診斷，但是如何處理則不詳[1-2]。
肺結節常用的診斷方法有：影像學包括高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computed tomography，HRCT）、正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT），病理診斷包括經皮和支氣管肺活檢等。常用治療方法包括手術切除、立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）和熱消融（thermal ablation），由于本共識以微創技術為主，故不包括SBRT。
為規范肺結節的診療行為，解決現有指南與臨床實踐脫節的問題，通過多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）工作模式和醫患共同決策，提高工作效率和患者參與度，提高肺結節的診治水平，降低過度診治和診治不足的問題，中國醫藥教育協會肺癌醫學教育委員會發起并組織胸外科、呼吸科、腫瘤科、介入科、影像科等學科專家組成MDT的工作模式，以東亞專家發表的文獻為主要依據，參考國際指南或共識，經過反復磋商和充分討論形成共識推薦意見和推薦等級。本共識啟動時間為2021年8月，定稿時間為2023年5月。
本共識證據級別：
1A類：基于高水平證據（嚴謹的Meta分析或大型隨機對照研究），專家組取得一致共識。
1B類：基于高水平證據（嚴謹的Meta分析或大型隨機對照研究），專家組取得基本一致共識。
2A類：基于稍低水平證據（一般質量的Meta分析、小型隨機對照研究、設計良好的大型回顧性研究、病例-對照研究），專家組取得一致共識。
2B類：基于稍低水平證據（一般質量的Meta分析、小型隨機對照研究、設計良好的大型回顧性研究、病例-對照研究），專家組取得基本一致共識。
3類：基于低水平證據（非對照單臂臨床研究、病例報告、專家觀點），專家組無共識。
本共識推薦強度分類：
Ⅰ級推薦：基于1A類證據和部分2A類證據。
Ⅱ級推薦：基于1B類證據和部分2A類證據。
Ⅲ級推薦：基于2B類證據和3類證據。
本共識采納世界衛生組織非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）第4版分類標準[3]：其中肺腺癌包括非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）。IAC以5%的增量半定量記錄每個組織學成分（貼壁、腺泡、乳頭、微乳頭和實體）在腫瘤總區域中的比率；同時提出氣腔內播散（spread through air spaces，STAS）作為肺癌播散的新方式。
共識1：肺結節的診斷和處理要采用MDT工作模式和醫患共同決策（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
2 流行病學
美國國家肺癌篩查試驗[4]（NLST研究：2002年啟動，納入患者53 454例，隨訪6.5年）的結果顯示，與胸部X線片相比，采用低劑量計算機斷層掃描（low-dose computed tomography，LDCT）對肺癌高危人群進行篩查使肺癌死亡率下降20%；荷蘭和比利時隨機對照肺癌篩查試驗[5]（NELSON研究：2003年啟動，納入患者15 822例，隨訪10年）結果顯示，與胸部X線片相比，采用LDCT對肺癌高危人群進行篩查使男性肺癌死亡率下降26%，女性肺癌死亡率下降39%～61%，說明LDCT篩查肺癌女性獲益更大。中國單次LDCT篩查前瞻性多中心隊列研究[6]（2013年啟動，納入患者1016740例，其中3581例在中位隨訪3.6年后診斷為肺癌）經逆概率加權后，篩查組肺癌發病率明顯高于未篩查組（增加47.0%），肺癌死亡率明顯低于未篩查組（降低31.0%），全因死亡率顯著低于未篩查組（降低32.0%）。到目前為止，LDCT肺癌篩查的肺結節檢出率約為20%，其中8項前瞻性隨機對照研究的概率為3%～30%，而13項隊列研究的概率為5%～51%[7]。肺癌基線CT檢出率（0.2%～2.7%）明顯高于年重復CT檢出率（0.09%～0.6%）。
共識2：肺癌篩查建議采用LDCT，篩查間隔1年，檢出肺結節分為基線篩查和年重復篩查；不建議采用胸部X線片（1A類證據，Ⅰ級推薦）。
基于以上研究，隨著HRCT、LDCT的廣泛應用，特別是參加肺癌篩查項目或健康體檢的人群增加，肺結節的檢出也越來越多。根據結節大小，直徑≤10 mm的稱小結節（或亞厘米結節），直徑≤5 mm的稱微結節；根據持續時間又分為一過性肺結節和持續性肺結節。磨玻璃結節（ground-glass nodule，GGN）是指以磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）為特點的肺結節。肺結節按密度可分為實性結節和亞實性結節（sub-solid nodule，SSN）。2002年，Henschke等[8]將SSN分為純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule，pGGN）和混合磨玻璃結節（mixed ground-glass nodule，mGGN）也稱為部分實性結節（part-solid nodule，PSN）。2006年，Suzuki等[9]提出了由6種類型組成的GGN分類系統，但由于其復雜性，未被廣泛采納。目前簡化為三分法：pGGN、異質GGN（heterogeneous GGN，HGGN）（僅在肺窗中檢測到實性成分）和PSN（在縱隔窗中檢測到實性成分）。本共識建議對肺結節采用四分法：pGGN、mGGN、實性結節和囊腔型結節。有研究[10-11]指出，放射科醫生對肺結節分類的不一致率高達36.4%，其中88.7%與實性成分的大小有關。
共識3（1B類證據，Ⅱ級推薦）：
（1）肺結節分為pGGN、mGGN（也稱為PSN）、實性結節和囊腔型結節。
（2）結節大小和實性成分大小均指最大徑；結節大小為肺窗下測量；實性成分定義為完全遮蓋了支氣管血管結構的區域，大小測量采用肺窗和縱隔窗相結合，以肺窗為主；單位精確至毫米（mm），記錄為最接近的整數。
3 自然病程
3.1 吸收消散
在復查隨訪中，部分肺結節會出現吸收消散。國際早期肺癌行動計劃（International Early Lung Cancer Action Program，I-ELCAP）的參與者中，基線篩查中近20%的PSN和26%的pGGN吸收或消散，年重復篩查中66%的新發pGGN和70%的新發PSN吸收或消散[8, 12]。來自NLST研究[4]的622個SSN中，28%在后續隨訪中吸收消散。來自NELSON研究[5]的基線篩查的264個SSN中63%在隨訪時吸收或消散，年重復篩查中67%的新發SSN在1年、3年和5.5年的隨訪中吸收消散，16個新發未吸收消散的SSN中有3個惡性（2個AIS，1個IAC）；基線篩查的實性結節有 562個（55%）消退，356例（52%）參與者未消退的實性結節中，25例（7%）被診斷出患有肺癌。韓國的一項回顧性肺癌篩查研究[13]發現：基線篩查30.0% 的SSN和年重復篩查78.9% 的新SSN在隨訪中自發消退；基線篩查7.1% 的SSN和年重復篩查2.5% 的新SSN表現出增大；基線篩查4.0%的SSN和年重復篩查1.1%的新SSN被診斷為肺癌。與基線篩查SSN相比，年重復篩查新SSN與較低的肺癌發生率和較高的自發消退率相關。
共識4：篩查或偶然發現或者不完整CT掃描（沒有在指定層厚或厚層＞2 mm）發現的肺結節吸收消散的概率為20%～70%，首次（1～3個月）復查常規劑量薄層HRCT是必要的（1B類證據，Ⅱ級推薦）。
3.2 假性收縮
在復查隨訪中，部分肺結節會縮小變實。切除的肺腺癌中，約有20%（14%～25%）的肺結節出現縮小[14]。這種假性收縮是一個不常見的過程，可能與增多的病變組織和成纖維細胞侵入，纖維化和肺泡塌陷有關。
3.3 穩定增長
在復查隨訪中，部分肺結節直徑增大、出現實性成分或實性成分增加。多項研究[15-16]結果提示，約10%～25%的pGGN在隨訪中結節變大，或進展為PSN；約40%的PSN在隨訪中增大，或實性成分增加。
Kakinuma等[17]對CT篩查的7294例患者中439個直徑≤5 mm的pGGN，在長于5年的隨訪發現，有45個（10.3%）增大，其中有4個（0.9%）發展成腺癌（MIA 2個，IAC 2個，各占50%），且該4例腺癌患者出現實性成分的平均時間為3.6年。Lee等[18]對前5年穩定的160例患者的208個SSN隨訪136個月，27個（13.0%）SSN（大約95%的初始直徑＜6 mm）增大（有8個增大先于新發實性成分），在8.5年的時間里增長了3.2 mm，其中3個病理活檢為腺癌（1例AIS、1例MIA、1例IAC）。
共識5：即使是直徑<6 mm的肺結節也應該每年復查1次（2B類證據，Ⅱ級推薦）。
Tang等[19]回顧性總結了＜30 mm的128個持續性SSN（93個pGGN，35個mGGN）的自然病程，平均隨訪（3.57±2.93）年。PSN組受試者的5年增長率為67.3%，顯著高于pGGN組受試者的35.5%；PSN組受試者的5年實性成分增長率為67.3%，顯著高于pGGN組受試者的10.6%；PSN組受試者的5年增長率為24.2%，顯著高于pGGN組受試者的0。pGGN組通常需要7年的中位隨訪時間才顯示增大，需要9年的中位隨訪時間實性成分才顯示增長，需要12年的中位隨訪時間才發生進展；PSN通常需要3年的中位隨訪時間才顯示增大，需要3年的中位隨訪時間實性成分才顯示增長，需要9年的中位隨訪時間才發生進展。
共識6：大部分pGGN至少隨訪7年；大部分PSN至少隨訪3年（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
日本一項8家醫療機構的多中心前瞻性研究[20]評估795例患者的1 229個SSN的IAC發生率，入組標準為SSN≤30 mm，實性成分≤5 mm，入組時有1 046個pGGN，81個HGGN，102個PSN。平均隨訪時間為（4.3±2.5）年，中位3.5（2.4，6.0）年。在1 046個pGGN中，13個（1.2%）發展為HGGN，56個（5.4%）發展為PSN，平均變化時間為（3.8±2.0）年，中位3.4（2.0，5.2）年。81個HGGN中，16個（19.8%）發展為PSN，平均變化時間為（2.1±2.3）年，中位1.0（0.7，3.4）年。在最終隨訪時將1 229個SSN分類為：977個（79.5%）pGGN，78個（6.3%）HGGN和174個（14.2%）PSN。在977個pGGN中，有35個被切除（9個MIA，21個AIS和5個AAH）；在78個HGGN中，有7個被切除（5個MIA和2個AIS）；在174個PSN中，有49個被切除（12個IAC，26個MIA，10個AIS和1個AAH）；1229個GGN中，僅4.2%為MIA或IAC。增長＞2 mm的2年和5年SSN增長率：pGGN分別為2%和14%，HGGN分別為12%和24%，PSN分別為17%和48%。pGGN出現實性成分的2年和5年估計概率分別為1%和6%，而HGGN為16%和22%。2年和5年實性成分增長＞2 mm的估計概率：pGGN分別為0%和2%，HGGN為0%和5%，PSN分別為9%和22%。影響SSN增長時間的多變量分析顯示，預測增長的主要因素是SSN的初始最大徑，≤10 mm的SSN 5年內增大的概率：pGGN為 11%，HGGN為12%，PSN為30%；＞10 mm的SSN 5年內增大的概率：pGGN為54%，HGGN為38%，PSN為87%。
共識7：預測肺結節增長的主要因素是初始最大徑，閾值定義為結節最大徑或實性成分最大徑增長≥2 mm（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
4 惡性概率
4.1 結節大小
8項篩查試驗[21]發現有1個肺結節的患病率為8%～51%，惡性概率1.1%～12%；其中直徑≤5 mm惡性概率＜1%，直徑5～10 mm惡性概率6%～28%，直徑≥20 mm惡性概率64%～82%。更新數據[22]發現，在CT篩查人群中發現肺結節大小與惡性概率強烈相關：實性結節中，＜5 mm惡性概率＜1%，5～9 mm惡性概率2.3%～6%。Henschke等[8]在基線篩查的233例陽性的結果中發現直徑≥20 mm結節為80%。而日本的研究提示亞厘米結節惡性概率＞20%，遠高于美國。
在NELSON研究[5]中，肺結節體積≥300 mm3，肺癌的平均概率為16.9%，結節直徑≥10 mm，肺癌的平均概率為15.2%；肺結節體積100～300 mm3，肺癌的平均概率為2.4%，結節直徑5～10 mm，肺癌的平均概率為1.3%；肺結節體積＜100 mm3，肺癌的平均概率為0.6%，結節直徑＜5 mm，肺癌的平均概率為0.4%。有研究[23]發現，直徑大小為5 mm、10 mm、15 mm、20 mm的pGGN，病理是MIA/IAC的比例分別為37.2%、59.3%、78.2%和89.8%，平均60.5%。
總之，結節直徑≤5 mm惡性概率＜1%；直徑5～9 mm惡性概率2%～6%；直徑≥10 mm惡性概率15.2%，直徑≥20 mm惡性概率64%～82%。
共識8：持續性肺結節大小與惡性概率明顯相關（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
4.2 結節密度
8項篩查試驗[21]發現pGGN的惡性概率（59%～73%）遠高于實性結節（7%～9%）。Henschke等[8]在基線篩查的233例陽性結果中發現，44例（19%）為SSN（16例PSN、28例pGGN），惡性概率為34%（15例），實性結節僅7%，PSN為63%（10/16），pGGN為18%（5/28）。
共識9：一般來說，SSN的惡性概率高于實性結節，PSN的惡性概率高于pGGN（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
4.3 結節形態
持續性肺結節影像學表現為分葉、毛刺、胸膜改變（胸膜牽拉、胸膜尾征、胸膜附著、胸膜凹陷）、空泡征、血管征（扭曲/擴張/僵硬）及囊腔型等征象者惡性概率高[22, 24-31]。
如果胸膜或葉間裂旁結節表現為圓形或輪廓不規則和/或相鄰葉間裂異常（即牽拉、弓狀或橫穿），則提示應在6～12個月進行CT隨訪。當葉間裂旁結節呈三角形或柱狀形態，輪廓光滑和邊緣銳利時，提示肺內淋巴結可能。在大型肺癌篩查人群中，葉間裂旁結節的患病率可高達20%。這些結節中有15%以上表現出隨訪期間增大，其增長率在惡性結節的范圍內。
共識10（2A類證據，Ⅱ級推薦）：
（1）持續性肺結節影像學表現為分葉、毛刺、胸膜改變（胸膜牽拉、胸膜皺縮、胸膜附著、胸膜凹陷）、空泡征、血管征（扭曲/擴張/僵硬）及囊腔型等征象者惡性概率高。
（2）在普通人群中，當葉間裂旁結節表現出肺內淋巴結典型征象時，通常不建議進行CT隨訪。
4.4 容積倍增時間
容積倍增時間（volume double time，VDT）是判斷持續性肺結節良惡性的重要參數之一。一般良性病變VDT≥800 d，AIS或MIA為400～600 d，浸潤性病變<400 d。
4.5 實性成分占比
實性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR）是指肺窗下結節實性成分最大徑與結節最大徑之比。Suzuki等[32]的前瞻性多中心臨床研究認為：腫瘤≤2 cm、CTR≤0.25是預測非浸潤性病變的影像學標準（特異性98.7%），這組患者的5年總體生存率（overall survival，OS）為99.7%。Asamura等[33]的前瞻性多中心臨床研究認為：腫瘤≤3 cm、CTR≤0.5是預測非浸潤性病變的影像學標準，這組患者的5年OS為96.7%。
5 隨訪策略
通過密切隨訪盡早區分出惰性增長和快速增長的持續性肺結節，有利于減少過度診斷和過度治療的問題。所謂過度診斷是指某種疾病既不構成健康威脅，更不會致死，通過篩查發現的，并經過有創檢查診斷出來的惡性腫瘤。所謂過度治療是指某種疾病由于過度診斷后可能接受的治療，帶來過早的手術損傷、肺功能損失、術后常見的慢性疼痛和粘連，妨礙第二原發癌的手術等。
5.1 抗生素應用
Khokhar等[34]對293例肺結節患者按是否使用抗生素分為兩組，結果顯示，盡管使用抗生素組更有利，但是和不使用抗生素組比較結節消散率（分別為33%和27%），無明顯差異；在有呼吸道癥狀或CT有感染征象的亞組中，緩解率也無明顯差異。
共識11：對新發現的肺結節，除非強烈懷疑感染性病變，否則不建議使用抗生素（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
5.2 隨訪流程
由于肺結節尤其是SSN大小很難精確測定，并且密度或實性成分的判斷也存在主觀性，因此動態觀察尤為必要。肺結節隨訪流程參照Fleischner學會2017年肺結節管理指南[1]和NCCN肺癌篩查指南[2]（表1）。
表1
初檢肺結節隨訪方案
共識12（2A類證據，Ⅱ級推薦）：
（1）陰性結果是指未檢出肺內非鈣化結節，或者檢出的非鈣化結節＜4 mm。
（2）對可疑感染者，應在1～3個月內復查常規劑量薄層HRCT，沒有感染風險或排除感染可能者應根據肺結節類型及大小采取不同的隨訪方案。
（3）隨訪中實性成分增加2 mm或者新發結節平均直徑≥4 mm定義為變化。
（4）隨訪中未發生變化的結節惡性可能性較低，建議采取較相同直徑大小的初次篩查檢出結節隨訪周期更長的隨訪策略（降級策略）。
（5）隨訪中出現新發結節或結節增大或實性成分增加，高度疑似惡性，建議采取較相同直徑大小的初次篩查檢出結節隨訪周期更短的隨訪策略（升級策略）。
（6）隨訪中增大且直徑≥15 mm的pGGN，建議間隔3個月復查常規劑量薄層HRCT，亦建議選擇病理活檢或者手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者則更改隨訪策略為每年1次常規劑量薄層HRCT（關于隨訪持續及終止時間尚無明確定論）。
（7）常規劑量增強CT和/或PET-CT檢查高度疑似惡性者，考慮選擇病理活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者則更改隨訪策略為每年1次常規劑量薄層HRCT（關于隨訪持續及終止時間尚無明確定論）；惡性可能性較低者建議間隔3個月復查常規劑量薄層HRCT。
6 影像診斷
6.1 人工智能輔助診斷系統
人工智能（artificial intelligence，AI）輔助診斷系統是從CT、PET-CT等醫學影像原始圖像中提取特征性信息，通過卷積神經網絡算法深度學習模型進行定量分析的一種方法。AI在肺結節的早期識別、良惡性判斷、病理類型預測上為臨床提供參考。
6.2 分期檢查
pGGN是局限于肺泡內的局部病變，幾乎不發生遠處轉移，所以一般不必做骨掃描、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查和腹部超聲等檢查[35-36]。對肺內SSN病變，術前支氣管鏡檢查作用有限[37]。
SSN的臨床分期（cT）并不是根據結節的大小，而是根據結節內實性成分的大小分為：Tis（AIS）、T1mi、T1a、T1b、T1c[38-39]。有研究[40-41]顯示，存在臟層胸膜侵犯（visceral pleural invasion，VPI）對直徑＜30 mm的SSN的預后也沒有影響。
6.3 PET-CT
pGGN病變在PET-CT上的標準化攝取值（standardized uptake value，SUV）較低，價值有限，一般不予推薦。PET-CT檢查主要用于≥8 mm的實性結節或實性成分≥5 mm的PSN [35]，但是需要與炎性假瘤、結核球等相鑒別。
共識13：PET-CT對pGGN診斷價值不大；對≥8 mm的實性結節或實性成分≥5 mm的PSN有診斷價值（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
6.4 胸部增強 CT 掃描
肺結節胸部增強CT掃描建議參照Fleischner學會2017年肺結節管理指南[1]和NCCN肺癌篩查指南[2]。
共識14：pGGN原則上不建議做增強CT掃描，但是直徑＞8 mm的實性結節或實性成分≥5 mm的PSN以及與肺血管關系密切或者懷疑淋巴結轉移者建議行常規劑量增強CT檢查明確結節性質（2A類證據，Ⅰ級推薦）。
7 病理活檢
肺結節的病理活檢適應證參照Fleischner學會2017年肺結節管理指南[1]和NCCN肺癌篩查指南[2]。如果強烈懷疑不是肺癌并可用病理活檢來確診，術前活檢是合適的；如果術中診斷有困難或風險很高，術前活檢是合適的；臨床上強烈懷疑ⅠA期肺癌的患者（基于風險因素和影像學外觀）不需要在手術前進行活檢；如果術前未獲得組織學診斷，在進行肺葉切除、復合肺葉切除或全肺切除前，有必要選擇術中冰凍病理診斷如楔形切除或針吸活檢。值得注意的是，高度疑似惡性者即使活檢明確為良性，此類人群仍然需要每年復查CT，直至復查對象不再為肺癌潛在患者（關于隨訪終止時間目前尚無明確定論）。支氣管鏡檢查最好在計劃好的外科切除手術中進行，而不是一個單獨的操作；手術前單獨的支氣管鏡檢查對治療決策來說可能是不需要的，而且延長時間、增加成本和操作風險。如果沒有現場快速細胞學評估（rapid onsite cytologic evaluation，ROSE）技術，可能需要一個單獨的操作。建議在非外科手術治療之前，對能接受穿刺的持續性肺結節患者進行組織活檢；對病理活檢困難或有風險的患者，建議至少包括胸外科、影像介入科和呼吸介入科醫生的MDT綜合評估和醫患共同決策，在沒有最安全和最有效的方法時，可以在沒有病理確診的情況下繼續治療。
共識15：對直徑≥15 mm的持續性pGGN，直徑≥8 mm的實性結節或實性成分≥5 mm的持續性PSN，建議活檢（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
7.1 經皮肺穿刺活檢
CT引導下經皮肺穿刺活檢（transthoracic needle aspiration，TTNA）診斷肺癌的敏感性為90%［95%CI（88%，91%）］，特異性為97%［95%CI（96%，98%）］，陽性預測值1%～2%，陰性預測值20%～30%[42-43]。一項回顧性研究[44]報道8家醫療機構的多中心結果，對9 384個肺結節（9239例患者）初次行TTNA，有27.6%（2590/9384）無法確診，結節大小、密度、活檢針類型與此有關；并發現結節≤10 mm的TTNA診斷率為60.0%，SSN的診斷率為64.4%，得出了TTNA對＜10 mm的SSN可能不太有效的結論[45]。
TTNA是一種相對安全的方法，但并非沒有風險[43, 46-50]。死亡率0.01%～0.15%，死因有出血、心臟驟停、空氣栓塞等。并發癥包括氣胸、肺內出血、咳血、針道種植等。氣胸最常見，發生率15%～51.8%，其中1%～14.2%需要放置胸腔閉式引流管。出血占第2位，包括肺內出血、咯血和血胸等，發生率為1%～27%，其中咯血發生率約1.25%～23%，有17.8%（11.8%～23.8%）的患者需要輸血；血胸為0.20%～0.92%。針道種植非常罕見，發生率0.012%～0.061%。空氣栓塞發生率為0.02%～1.8%，死亡率高，致殘率高。
針對高度疑似惡性的SSN進行TTNA，在理論和實踐中都可能發生出血、STAS、胸膜轉移、空氣栓塞等，為提高診斷率、降低并發癥發生率，已有研究[51-53]證實熱消融區腫瘤細胞的凋亡和壞死是逐漸發生的，腫瘤細胞的形態特征至少保留1個月，所以有研究[51-53]利用短暫熱消融后再活檢的方法，在降低并發癥的同時，可以明確病理診斷和基因檢測，繼續熱消融還可以對持續性肺結節達到治療的目的。
7.2 經支氣管肺活檢
經支氣管肺活檢作為TTNA技術無法診斷持續性周圍型肺結節的補充，越來越受到關注。引導技術包括手繪、X線透視、錐形束CT（cone beam CT，CBCT）、超細支氣管鏡（ultrathin bronchoscope，UB）、虛擬支氣管鏡導航（virtual bronchoscopy navigation，VBN）包括電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）、機器人輔助支氣管鏡等；到達確認技術包括帶導鞘徑向探頭支氣管內超聲（radial probe endobronchial ultrasonography with a guide sheath，RP-EBUS-GS）、X線透視、CBCT和ROSE，對位于支氣管分叉沒有支氣管征者的支氣管鏡下經肺實質結節隧道（bronchoscopic transparenchymal nodule access，BTNA）技術；取材技術包括活檢鉗、穿刺針和冷凍活檢。2019年Folch等[54]的前瞻性多中心隊列NAVIGATE研究，評價X線透視或EBUS引導下ENB診斷持續性肺結節的效能。結果顯示，診斷肺癌的敏感性為69%、特異性為100%、陽性預測值為100%、陰性預測值為56%，1年后確認的診斷準確率為73%；氣胸發生率為 4.3%，出血為2.5%。2004年Kurimoto等[55]通過前瞻性開放研究評價EBUS-GS引導下診斷持續性肺結節的效能，結果77%的患者診斷為惡性，1%中度出血。
一項回顧性隊列研究[56]分析了TTNA和ENB肺活檢的診斷率和并發癥發生率，結果顯示，前者較后者診斷率高（分別為86.0%和66.0%，P<0.001），且操作時間短（P<0.001），兩組的主要并發癥發生率相似（癥狀性出血，需要放置胸腔閉式引流管和/或入院的氣胸）。另一項回顧性隊列研究[57]經過傾向性評分匹配發現二者診斷率差異無統計學意義（P=0.124），但TTNA的并發癥發生率顯著高于ENB（P<0.001）。兩項Meta分析[58-59]評估了RP-EBUS和TTNA對周圍型肺結節的診斷效能，結果顯示RP-EBUS的診斷敏感性為69%～75%，低于TTNA的93%～94%；RP-EBUS的手術相關并發癥風險較低。一項多中心回顧性研究[60]比較了機器人輔助支氣管鏡肺活檢和TTNA的臨床結果和并發癥，二者總診斷率分別為87.6%和88.4%；對惡性疾病機器人輔助支氣管鏡肺活檢的敏感性為82.1%、特異性為100.0%，TTNA的敏感性為88.5%、特異性為100.0%；TTNA的并發癥發生率明顯高于機器人輔助支氣管鏡肺活檢（17% vs. 4.4%，P=0.002）。
共識16：（1）TTNA主要用于持續性周圍型肺結節的病理診斷，不推薦用于直徑<10 mm的SSN（2A類證據，Ⅰ級推薦）。
（2）經支氣管肺活檢對多個周圍型持續性肺結節的診斷有很大潛力和應用前景，并發癥發生率低于TTNA，建議在設備和技術可及的情況下首選經支氣管肺活檢（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
8 外科手術
外科手術是處理疑似早期NSCLC肺結節的首選手段。
8.1 適應證
肺結節的手術適應證選擇參照Fleischner學會2017年肺結節管理指南[1]和NCCN肺癌篩查指南[2]。
共識17（2A類證據，Ⅱ級推薦）：
（1）對直徑≥15 mm的持續性pGGN，直徑≥8 mm的實性結節或實性成分≥5 mm的持續性PSN，高度疑似惡性者。
（2）影像學形態如毛刺、分葉、胸膜改變（胸膜牽拉、胸膜皺縮、胸膜附著、胸膜凹陷）、空泡征、血管征（扭曲/擴張/僵硬）及囊腔型等惡性征象者。
（3）動態隨訪后穩定或增長（結節最大徑或實性成分最大徑增長≥2 mm）者。
8.2 輔助定位
由于肺結節較小且位于肺實質內，胸腔鏡手術尤其是單孔手術術中難以觸摸定位，因此術前或術中的輔助定位技術應運而生[61]。
8.2.1 經皮肺穿刺
CT引導下經皮肺穿刺注射醫用膠、亞甲藍、吲哚菁綠等液體材料，或放置彈簧圈、Hook-wire等金屬材料輔助定位。
8.2.2 經支氣管穿刺
（1）經電磁導航或虛擬導航支氣管鏡：可用于兩肺多個肺結節定位，材料與上同；（2）虛擬肺圖（virtual assisted lung mapping，VAL-MAP）：利用支氣管鏡向多個肺結節周圍注射熒光染料標記，再通過計算機3D構圖進行標記，即繪制肺圖。
8.2.3 CT 3D 重建
（1）3D打印輔助定位：利用3D打印技術打印定位模板行經皮肺結節穿刺定位；（2）虛擬現實輔助定位：通過計算機軟件快速準確地將患者的CT影像重建為3D圖像，通過可穿戴式虛擬現實設備，向術者直觀地展示血管、支氣管、肺組織和結節的相對位置，精確測量距離，顯示肺段解剖邊界，輔助勾畫手術切緣。
共識18（1B類證據，Ⅱ級推薦）：
（1）肺小結節術前輔助定位適應證：① 直徑＜10 mm的肺內單發或多發周圍型結節，且結節到臟層胸膜最小距離＞15 mm；② 影像學表現為SSN；③ 術者在術前判斷術中結節定位困難者。
（2）肺小結節術前輔助定位技術要求：① 手術需要完全切除穿刺路徑和定位材料；② 手術在確保切緣為陰性的同時，盡可能保留正常的肺組織。因此，穿刺路徑選擇從臟層胸膜到結節的最短距離。
8.3 手術方式
目前，肺葉切除和系統性淋巴結采樣或清掃仍然是早期NSCLC外科治療的標準術式[62]。根據多中心前瞻性隨機對照臨床研究JCOG0802、JCOG1211和CALGB140503結果[63-66]，對于T1bN0M0期NSCLC亞肺葉切除可以獲得與肺葉切除相似的根治性。但是需要術中明確前哨淋巴結是否陽性以及切緣是否足夠。
共識19：（1）肺葉切除加縱隔淋巴結清掃是治療早期NSCLC的標準術式（2A類證據，Ⅰ級推薦）。
（2）只要無解剖學變異和手術禁忌證，在外科技術可行且不違反腫瘤治療標準和胸部外科手術原則的前提下，建議采用微創手術（包括胸腔鏡手術、機器人輔助手術）（2A類證據，Ⅰ級推薦）。
（3）對位于肺外1/3、直徑≤20 mm、pGGN或實性成分＜5 mm的PSN首選楔形切除（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
（4）對位于肺外1/3、直徑≤20 mm、實性成分≥5 mm的PSN首選肺段切除加肺門和縱隔淋巴結清掃；當出現切緣不足或淋巴結轉移時，應進行肺葉切除（1A類證據，Ⅰ級推薦）。
（5）對位于肺內2/3、直徑≤30 mm、pGGN或實性成分＜5 mm的PSN首選肺段切除加肺門和肺內淋巴結清掃，而不強制縱隔淋巴結清掃；當出現切緣不足或淋巴結轉移時，應進行肺葉切除（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
8.4 淋巴結清掃
2005年國際肺癌研究學會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）淋巴結清掃范圍標準[67]指出，系統性或葉特異性淋巴結清掃必須包括6組淋巴結，其中3組來自肺內（葉、葉間或段）和肺門淋巴結，3組來自包括隆突下在內的縱隔淋巴結。但在早期患者中其必要性仍有爭議：一方面，淋巴結清掃并不能降低無淋巴結轉移患者的局部復發率且對生存也無顯著影響；另一方面，不必要的淋巴結清掃在增加手術難度和延長手術時間的同時也會造成更多的手術并發癥，包括出血、漏氣、喉返神經損傷及乳糜胸等。因此當CTR≤0.5或術中冰凍病理為貼壁為主型IAC時，縱隔淋巴結轉移概率極低，建議選擇性采樣1～3組（左側第4L、5、6、7、8、9組，右側第2R、4R、7、8、9組）縱隔淋巴結。
然而中國一項多中心前瞻性臨床研究[68]驗證了cT1N0浸潤性NSCLC中存在特定縱隔淋巴結轉移模式，為選擇性淋巴結清掃提供了重要證據：CTR≤0.5的GGN型肺癌沒有縱隔淋巴結轉移，無需行縱隔淋巴結清掃；術中冰凍病理診斷為AIS/MIA/貼壁為主型IAC的患者沒有縱隔淋巴結轉移，無需行縱隔淋巴結清掃；腫瘤位于肺上葉尖段的患者無需行下縱隔淋巴結清掃；腫瘤位于肺上葉，且肺門淋巴結陰性，無臟層胸膜侵犯，無需行下縱隔淋巴結清掃；腫瘤位于左下葉背段，且肺門淋巴結陰性，無需行4L組淋巴結清掃；腫瘤位于左下葉基底段，且肺門淋巴結陰性，無需行上縱隔淋巴結清掃。
共識20：淋巴結常規系統清掃或系統采樣至少包括3組縱隔淋巴結和3組肺內淋巴結，術前影像學顯示pGGN或實性成分＜5 mm的PSN或術中冰凍病理提示貼壁為主型IAC者可不清掃縱隔淋巴結（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
8.5 切除標準
2005年IASLC關于肺癌切除標準提出了完全切除、不完全切除和不確定切除的概念[65]。
共識21（1A類證據，Ⅰ級推薦）：
（1）完整切除包括切緣（支氣管、血管、腫瘤附近組織）陰性。無論何時，如有切緣陽性和未切除的轉移淋巴結即為不完整切除。
（2）完整切除為R0，鏡下發現不完整切除或淋巴結包膜外浸潤為R1，肉眼可見腫瘤殘留為R2。
9 熱消融
ACCP和NCCN指南已經將熱消融作為不能手術切除早期NSCLC的補充手段之一。肺癌熱消融技術包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）和冷凍消融，主要在CT引導下完成。美國介入放射學會（Society of Interventional Radiology，SIR）[69]報道，ⅠA期NSCLC熱消融的1年、3年、5年局部控制率分別為78.0%、55%和42%；1年、3年、5年OS分別為88.9%（78%～91%）、55.7%（36%～78.1%）和34.8%（26%～67.8%）；氣胸是最常見的并發癥（18.7%～45.7%），需要引流者占20.7%（6.7%～46.6%）；肺內出血發生率為6.4%（6%～9.3%），需要處理的占1.7%（1.6%～2.9%）；胸腔積液發生率為6.0%（2%～49.2%），大多數不需要治療；肺膿腫發生率為4.7%（1.8%～5.7%），其他并發癥包括膿胸（0.3%）、神經損傷（0.3%）、空氣栓塞（0.6%）。到目前為止已經報道的多中心前瞻性Ⅱ期臨床研究[70-73]關于RFA治療ⅠA期NSCLC的1年、2年、3年OS約為90%、70%和60%。
共識22：建議經過至少包括胸外科醫生的MDT綜合評估和醫患共同決策，對ⅠA期NSCLC患者可以采用非手術療法如經皮熱消融（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
3種熱消融技術各有優缺點：RFA治療肺癌有20多年的經驗，醫生間操作流程基本一致，其不足之處是存在熱沉降效應（heat-sink effect）。在一項Meta分析[74]中，RFA治療后腫瘤復發率為35%［95%CI（12%，59%）］，腫瘤局部進展率為26%［95%CI（20%，32%）］。MWA受熱沉降效應影響小，且穿透力強，因此熱效率高、升溫速度快、消融時間短、高溫熱場較均勻、凝固區壞死范圍大[75-77]，然而醫生間對MWA的操作參數設定不統一。兩項Meta分析[78-79]證實RFA和MWA的OS沒有差異；一項隨機對照試驗LUMIRA研究[80]發現RFA和MWA的OS在12個月隨訪中沒有顯著差異。冷凍消融可減少對鄰近健康組織的損傷，邊界清晰，可控性好，更好地保存腫瘤抗原免疫原性，因此更適合位于鄰近胸膜或縱隔肺門的腫瘤；與RFA、MWA相比，冷凍消融治療時間長，局部控制率低，但OS沒有差異，并且冷凍消融并發癥發生率最低（分別為11.6%、22.5%和4.6%），但是有潛在增加出血的風險，包括肺出血和咯血，可能是肺實質內冰球融化導致的結果[81]。
研究[82-86]表明，大多數SSN≤30 mm，病理類型為AIS和MIA，很少伴有淋巴結或遠處轉移。因此，在確認無縱隔淋巴結轉移后，熱消融是較為合適的局部治療手段，初步結果顯示，5年OS和癌癥特異性生存率約為95%和100%。
經支氣管導航熱消融作為經皮熱消融技術的補充，越來越受到關注[87-89]。
共識23：作為手術切除的補充手段之一，在滿足下列條件下，熱消融治療ⅠA期NSCLC安全有效[90]：① 因心肺功能差或高齡不能耐受手術切除；② 拒絕行手術切除；③ 外科切除后新發結節或殘留結節，患者無法耐受再次手術或拒絕再次手術；④ 多原發NSCLC；⑤ 各種原因導致的一側肺缺如；⑥ 病灶未達到手術切除標準，但患者重度焦慮，經過藥物或心理治療無法緩解（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
10 術后處理
10.1 輔助治療
對肺結節術后病理提示ⅠA期NSCLC患者不建議做基因檢測和輔助治療；對ⅠB期NSCLC患者存在高危因素如低分化腫瘤（包括實體型或微乳頭型腺癌、神經內分泌腫瘤、復雜腺體等）、血管侵犯、臟層胸膜侵犯、STAS、姑息性治療等[91]或者基因檢測存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變[92-94]，建議經MDT綜合評估和醫患共同決策，可考慮術后輔助靶向治療。
共識24：不建議對ⅠA期NSCLC術后做基因檢測和常規輔助治療（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
10.2 手術后隨訪
關于手術后隨訪手段，學術界尚有爭議。IFCT-0302研究[95]是首個評估胸部CT隨訪對Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者根治術后生存影響的Ⅲ期隨機對照臨床研究，由法國122家中心共同開展完成。7年隨訪結果盡管未達到主要研究終點OS，但是基于CT的隨訪比傳統的門診加胸部X線片隨訪檢出了更多的早期復發（尤其是肺部復發）和第二原發性肺癌病例以及無癥狀患者，且有更多患者可通過手術或放療根治。
關于術后隨訪頻率，一項回顧性隊列研究[96]對6171例接受手術的Ⅰ期NSCLC患者分為低頻（納入患者3 047例，每年＜2次掃描；每6～12個月）和高頻（納入患者3124例，每年≥2次掃描，每3～6個月）監測。中位隨訪時間7.3（3.4～12.5）年，1360例（22.0%）患者復發，而高頻監測與更高的無復發生存率［校正HR=0.93，95%CI（0.83，1.04），P=0.22］或OS［HR=1.04，95%CI（0.96，1.12），P=0.35］無關。
隨著基因檢測技術尤其是二代測序（next generation sequencing，NGS）技術的進步，在血液中發現了越來越多的生物標志物，如循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等可用于監測微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）、預測療效和預警復發等[97]。
共識25：（1）對ⅠA期NSCLC術后，前2年每3～6個月復查1次，第2年后每年復查1次。復查項目包括病史、查體、胸部CT±增強掃描，以及腹腔、顱腦、骨骼或全身PET-CT檢查以除外轉移（1A類證據，Ⅰ級推薦）。
（2）考慮到SSN良好的預后，采用較低強度的術后監測隨訪策略更合適，不建議常規行PET-CT或頭顱MRI檢查（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
（3）建議采用NGS技術檢測ctDNA等可用于監測MRD、預測療效和預警復發等（2B類證據，Ⅲ級推薦）。
10.3 熱消融后隨訪
熱消融區病理學即時表現為細胞凝固性壞死、出血、滲出、充血，隨后組織壞死吸收、肉芽組織增生、纖維化等改變；影像學即時表現為低密度壞死區、低密度GGO、高密度GGO，隨后表現為密度更高、直徑更大的消融區，此后消融區大小穩定或逐漸縮小。因此傳統實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）并不適用于消融病灶的療效評估，建議使用改良的實體瘤療效評價標準（mRECIST）[98]。
建議熱消融后1個月復查胸部CT作為基線，3個月后再復查胸部CT，主要觀察局部病灶是否完全消融以及并發癥等。以后每6個月復查1次胸部CT，主要觀察局部病灶是否復發、是否逐漸形成疤痕、肺內是否有新發結節等。2年后改為年度復查CT[90, 99]。
共識26：熱消融后1個月、3個月復查胸部CT，觀察是否完全消融以及并發癥等。此后，每6個月復查1次胸部增強CT或PET-CT，觀察消融病灶是否復發、是否形成疤痕、肺內是否有新發結節等。2年后改為年度復查CT（2B類證據，Ⅱ級推薦）。
10.4 殘留或新發結節
大量研究[100-103]表明，當主病灶切除后，殘留的結節不管是否處理，是否持續增長，甚至新發結節，都不會影響患者的預后。新發或增大肺結節的隨訪策略參照 Fleischner學會2017年肺結節管理指南[1]和NCCN肺癌篩查指南[2]（表2）。
表2
隨訪期新發或增大肺結節管理策略
共識27：新發或增大肺結節建議根據隨訪的升級策略，定期復查常規劑量薄層HRCT；隨訪中新發或增大的實性結節直徑≥8 mm，或者新發或增大的PSN實性成分≥5 mm時，建議行常規劑量增強CT和/或PET-CT檢查明確結節性質（2B類證據，Ⅱ級推薦）。
總之，肺結節的診斷和處理要采用 MDT工作模式和醫患共同決策。期待本共識能夠規范多學科微創診療行為，降低過度診治和診治不足的問題，不斷提高肺結節診治水平。
利益沖突：所有參與共識制定的專家組成員不存在與本共識撰寫內容相關的利益沖突。
《肺結節多學科微創診療中國專家共識》編寫組
組長：支修益（首都醫科大學宣武醫院胸外科），姜格寧（同濟大學附屬上海市肺科醫院胸外科），劉倫旭（四川大學華西醫院胸外科），陳海泉（復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科）
執筆：劉寶東（首都醫科大學宣武醫院胸外科），陳海泉（復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科）
核心組成員（按姓氏拼音排序）：陳亮（江蘇省人民醫院胸外科），陳仕林（江蘇省腫瘤醫院胸外科），陳曉明（廣東省人民醫院微創介入科），池嘉昌（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院腫瘤介入科），丁曉毅（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院放射介入科），顧春東（大連醫科大學附屬第一醫院胸外科），顧曄（同濟大學附屬上海市肺科醫院內鏡中心），韓建軍（山東省腫瘤醫院介入科），胡堅（浙江大學醫學院附屬第一醫院胸外科），黃學全（陸軍軍醫大學西南醫院微創介入中心），雷光焰（陜西省腫瘤醫院胸外科），李銘（復旦大學附屬華東醫院放射科），李曉光（北京醫院微創治療中心），李鐘（同濟大學附屬養志康復醫院心肺康復科），林征宇（福建醫科大學第一醫院介入科），凌東進（南昌大學第一附屬醫院胸外科），劉磊（首都醫科大學宣武醫院胸外科），柳晨（北京大學腫瘤醫院介入治療科），盧強（空軍軍醫大學唐都醫院胸外科），馬海濤（蘇州大學附屬第一醫院胸外科），毛宇（呼和浩特市第一醫院胸外科），牛立志（暨南大學附屬復大腫瘤醫院腫瘤科），沈加林（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院南院腫瘤介入科），孫加源（上海市胸科醫院呼吸內鏡中心和呼吸介入中心），吳巍（吉林省腫瘤醫院核醫學科），冼磊（廣西醫科大學第二附屬醫院心胸外科），陽諾（廣西醫科大學第一附屬醫院心胸外科），葉欣（山東第一醫科大學附屬第一醫院山東省千佛山醫院腫瘤中心），張軍（中國醫科大學附屬第一醫院胸外科），張蕾（中國醫學科學院腫瘤醫院內鏡中心），張揚（復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科），仲樓（南通大學附屬醫院胸外科），周志剛（鄭州大學第一附屬醫院放射科）
審核組成員（按姓氏拼音排序）：安舟（浙江大學醫學院附屬第一醫院胸外科），柴文曉（甘肅省人民醫院腫瘤介入科），陳昶（同濟大學附屬上海市肺科醫院胸外科），陳克終（北京大學人民醫院胸外科），范衛君（中山大學腫瘤防治中心影像介入科），傅毅立（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院胸外科），高軍君（內蒙古林業總醫院胸外科），韓嵩博（北京大學第三醫院放射科），何闖（陸軍軍醫大學西南醫院微創介入中心），胡牧（首都醫科大學附屬北京友誼醫院胸外科），黃志成（吉林省腫瘤醫院放射科），嬌文杰（青島大學附屬醫院胸外科），靳勇（蘇州大學附屬第二醫院介入治療科），李春海（山東大學齊魯醫院放射科），李鶴飛（河北大學附屬醫院胸外科），李文濤（上海市胸科醫院胸外科），廖江榮（貴州航天醫院呼吸與危重癥醫學科），牟巨偉（中國醫學科學院腫瘤醫院胸外科），曲昌發（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院胸外科），蘇志勇（赤峰學院附屬醫院胸外科），譚群友（陸軍軍醫大學大坪醫院胸外科），唐威（中國醫學科學院腫瘤醫院影像診斷科），陶冀（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院微創介入科），田輝（山東第一醫科大學附屬第一醫院山東省千佛山醫院胸外科），王洪琰（河北醫科大學第四醫院胸外科），王繼勇（廣州中醫藥大學第一附屬醫院胸外科），徐全（江西省人民醫院胸外科），許順（中國醫科大學附屬第一醫院胸外科），楊武威（解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤微創治療科），張仁泉（安徽醫科大學第一附屬醫院胸外科），張毅（首都醫科大學宣武醫院胸外科），張永宏（首都醫科大學附屬北京佑安醫院腫瘤介入治療中心），趙曉菁（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院胸外科），莊一平（江蘇省腫瘤醫院介入治療科）
1 共識背景和證據級別
目前，國際上與肺結節相關的指南主要包括Fleischner學會和美國胸科醫師學會（American College of Chest Physicians，ACCP）關于偶然發現肺結節管理指南（以影像風險概率為依據），美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）關于篩查發現肺結節管理指南［以美國放射學院（American College of Radiology，ACR）肺部影像報告和數據系統（lung imaging reporting and data system，Lung-RADS）為依據］，和英國胸科學會（British Thoracic Society，BTS）肺結節管理指南［以預測模型（Brock模型）為依據］等，其從本學科角度出發，側重于如何隨訪、如何診斷，但是如何處理則不詳[1-2]。
肺結節常用的診斷方法有：影像學包括高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computed tomography，HRCT）、正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT），病理診斷包括經皮和支氣管肺活檢等。常用治療方法包括手術切除、立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）和熱消融（thermal ablation），由于本共識以微創技術為主，故不包括SBRT。
為規范肺結節的診療行為，解決現有指南與臨床實踐脫節的問題，通過多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）工作模式和醫患共同決策，提高工作效率和患者參與度，提高肺結節的診治水平，降低過度診治和診治不足的問題，中國醫藥教育協會肺癌醫學教育委員會發起并組織胸外科、呼吸科、腫瘤科、介入科、影像科等學科專家組成MDT的工作模式，以東亞專家發表的文獻為主要依據，參考國際指南或共識，經過反復磋商和充分討論形成共識推薦意見和推薦等級。本共識啟動時間為2021年8月，定稿時間為2023年5月。
本共識證據級別：
1A類：基于高水平證據（嚴謹的Meta分析或大型隨機對照研究），專家組取得一致共識。
1B類：基于高水平證據（嚴謹的Meta分析或大型隨機對照研究），專家組取得基本一致共識。
2A類：基于稍低水平證據（一般質量的Meta分析、小型隨機對照研究、設計良好的大型回顧性研究、病例-對照研究），專家組取得一致共識。
2B類：基于稍低水平證據（一般質量的Meta分析、小型隨機對照研究、設計良好的大型回顧性研究、病例-對照研究），專家組取得基本一致共識。
3類：基于低水平證據（非對照單臂臨床研究、病例報告、專家觀點），專家組無共識。
本共識推薦強度分類：
Ⅰ級推薦：基于1A類證據和部分2A類證據。
Ⅱ級推薦：基于1B類證據和部分2A類證據。
Ⅲ級推薦：基于2B類證據和3類證據。
本共識采納世界衛生組織非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）第4版分類標準[3]：其中肺腺癌包括非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）。IAC以5%的增量半定量記錄每個組織學成分（貼壁、腺泡、乳頭、微乳頭和實體）在腫瘤總區域中的比率；同時提出氣腔內播散（spread through air spaces，STAS）作為肺癌播散的新方式。
共識1：肺結節的診斷和處理要采用MDT工作模式和醫患共同決策（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
2 流行病學
美國國家肺癌篩查試驗[4]（NLST研究：2002年啟動，納入患者53 454例，隨訪6.5年）的結果顯示，與胸部X線片相比，采用低劑量計算機斷層掃描（low-dose computed tomography，LDCT）對肺癌高危人群進行篩查使肺癌死亡率下降20%；荷蘭和比利時隨機對照肺癌篩查試驗[5]（NELSON研究：2003年啟動，納入患者15 822例，隨訪10年）結果顯示，與胸部X線片相比，采用LDCT對肺癌高危人群進行篩查使男性肺癌死亡率下降26%，女性肺癌死亡率下降39%～61%，說明LDCT篩查肺癌女性獲益更大。中國單次LDCT篩查前瞻性多中心隊列研究[6]（2013年啟動，納入患者1016740例，其中3581例在中位隨訪3.6年后診斷為肺癌）經逆概率加權后，篩查組肺癌發病率明顯高于未篩查組（增加47.0%），肺癌死亡率明顯低于未篩查組（降低31.0%），全因死亡率顯著低于未篩查組（降低32.0%）。到目前為止，LDCT肺癌篩查的肺結節檢出率約為20%，其中8項前瞻性隨機對照研究的概率為3%～30%，而13項隊列研究的概率為5%～51%[7]。肺癌基線CT檢出率（0.2%～2.7%）明顯高于年重復CT檢出率（0.09%～0.6%）。
共識2：肺癌篩查建議采用LDCT，篩查間隔1年，檢出肺結節分為基線篩查和年重復篩查；不建議采用胸部X線片（1A類證據，Ⅰ級推薦）。
基于以上研究，隨著HRCT、LDCT的廣泛應用，特別是參加肺癌篩查項目或健康體檢的人群增加，肺結節的檢出也越來越多。根據結節大小，直徑≤10 mm的稱小結節（或亞厘米結節），直徑≤5 mm的稱微結節；根據持續時間又分為一過性肺結節和持續性肺結節。磨玻璃結節（ground-glass nodule，GGN）是指以磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）為特點的肺結節。肺結節按密度可分為實性結節和亞實性結節（sub-solid nodule，SSN）。2002年，Henschke等[8]將SSN分為純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule，pGGN）和混合磨玻璃結節（mixed ground-glass nodule，mGGN）也稱為部分實性結節（part-solid nodule，PSN）。2006年，Suzuki等[9]提出了由6種類型組成的GGN分類系統，但由于其復雜性，未被廣泛采納。目前簡化為三分法：pGGN、異質GGN（heterogeneous GGN，HGGN）（僅在肺窗中檢測到實性成分）和PSN（在縱隔窗中檢測到實性成分）。本共識建議對肺結節采用四分法：pGGN、mGGN、實性結節和囊腔型結節。有研究[10-11]指出，放射科醫生對肺結節分類的不一致率高達36.4%，其中88.7%與實性成分的大小有關。
共識3（1B類證據，Ⅱ級推薦）：
（1）肺結節分為pGGN、mGGN（也稱為PSN）、實性結節和囊腔型結節。
（2）結節大小和實性成分大小均指最大徑；結節大小為肺窗下測量；實性成分定義為完全遮蓋了支氣管血管結構的區域，大小測量采用肺窗和縱隔窗相結合，以肺窗為主；單位精確至毫米（mm），記錄為最接近的整數。
3 自然病程
3.1 吸收消散
在復查隨訪中，部分肺結節會出現吸收消散。國際早期肺癌行動計劃（International Early Lung Cancer Action Program，I-ELCAP）的參與者中，基線篩查中近20%的PSN和26%的pGGN吸收或消散，年重復篩查中66%的新發pGGN和70%的新發PSN吸收或消散[8, 12]。來自NLST研究[4]的622個SSN中，28%在后續隨訪中吸收消散。來自NELSON研究[5]的基線篩查的264個SSN中63%在隨訪時吸收或消散，年重復篩查中67%的新發SSN在1年、3年和5.5年的隨訪中吸收消散，16個新發未吸收消散的SSN中有3個惡性（2個AIS，1個IAC）；基線篩查的實性結節有 562個（55%）消退，356例（52%）參與者未消退的實性結節中，25例（7%）被診斷出患有肺癌。韓國的一項回顧性肺癌篩查研究[13]發現：基線篩查30.0% 的SSN和年重復篩查78.9% 的新SSN在隨訪中自發消退；基線篩查7.1% 的SSN和年重復篩查2.5% 的新SSN表現出增大；基線篩查4.0%的SSN和年重復篩查1.1%的新SSN被診斷為肺癌。與基線篩查SSN相比，年重復篩查新SSN與較低的肺癌發生率和較高的自發消退率相關。
共識4：篩查或偶然發現或者不完整CT掃描（沒有在指定層厚或厚層＞2 mm）發現的肺結節吸收消散的概率為20%～70%，首次（1～3個月）復查常規劑量薄層HRCT是必要的（1B類證據，Ⅱ級推薦）。
3.2 假性收縮
在復查隨訪中，部分肺結節會縮小變實。切除的肺腺癌中，約有20%（14%～25%）的肺結節出現縮小[14]。這種假性收縮是一個不常見的過程，可能與增多的病變組織和成纖維細胞侵入，纖維化和肺泡塌陷有關。
3.3 穩定增長
在復查隨訪中，部分肺結節直徑增大、出現實性成分或實性成分增加。多項研究[15-16]結果提示，約10%～25%的pGGN在隨訪中結節變大，或進展為PSN；約40%的PSN在隨訪中增大，或實性成分增加。
Kakinuma等[17]對CT篩查的7294例患者中439個直徑≤5 mm的pGGN，在長于5年的隨訪發現，有45個（10.3%）增大，其中有4個（0.9%）發展成腺癌（MIA 2個，IAC 2個，各占50%），且該4例腺癌患者出現實性成分的平均時間為3.6年。Lee等[18]對前5年穩定的160例患者的208個SSN隨訪136個月，27個（13.0%）SSN（大約95%的初始直徑＜6 mm）增大（有8個增大先于新發實性成分），在8.5年的時間里增長了3.2 mm，其中3個病理活檢為腺癌（1例AIS、1例MIA、1例IAC）。
共識5：即使是直徑<6 mm的肺結節也應該每年復查1次（2B類證據，Ⅱ級推薦）。
Tang等[19]回顧性總結了＜30 mm的128個持續性SSN（93個pGGN，35個mGGN）的自然病程，平均隨訪（3.57±2.93）年。PSN組受試者的5年增長率為67.3%，顯著高于pGGN組受試者的35.5%；PSN組受試者的5年實性成分增長率為67.3%，顯著高于pGGN組受試者的10.6%；PSN組受試者的5年增長率為24.2%，顯著高于pGGN組受試者的0。pGGN組通常需要7年的中位隨訪時間才顯示增大，需要9年的中位隨訪時間實性成分才顯示增長，需要12年的中位隨訪時間才發生進展；PSN通常需要3年的中位隨訪時間才顯示增大，需要3年的中位隨訪時間實性成分才顯示增長，需要9年的中位隨訪時間才發生進展。
共識6：大部分pGGN至少隨訪7年；大部分PSN至少隨訪3年（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
日本一項8家醫療機構的多中心前瞻性研究[20]評估795例患者的1 229個SSN的IAC發生率，入組標準為SSN≤30 mm，實性成分≤5 mm，入組時有1 046個pGGN，81個HGGN，102個PSN。平均隨訪時間為（4.3±2.5）年，中位3.5（2.4，6.0）年。在1 046個pGGN中，13個（1.2%）發展為HGGN，56個（5.4%）發展為PSN，平均變化時間為（3.8±2.0）年，中位3.4（2.0，5.2）年。81個HGGN中，16個（19.8%）發展為PSN，平均變化時間為（2.1±2.3）年，中位1.0（0.7，3.4）年。在最終隨訪時將1 229個SSN分類為：977個（79.5%）pGGN，78個（6.3%）HGGN和174個（14.2%）PSN。在977個pGGN中，有35個被切除（9個MIA，21個AIS和5個AAH）；在78個HGGN中，有7個被切除（5個MIA和2個AIS）；在174個PSN中，有49個被切除（12個IAC，26個MIA，10個AIS和1個AAH）；1229個GGN中，僅4.2%為MIA或IAC。增長＞2 mm的2年和5年SSN增長率：pGGN分別為2%和14%，HGGN分別為12%和24%，PSN分別為17%和48%。pGGN出現實性成分的2年和5年估計概率分別為1%和6%，而HGGN為16%和22%。2年和5年實性成分增長＞2 mm的估計概率：pGGN分別為0%和2%，HGGN為0%和5%，PSN分別為9%和22%。影響SSN增長時間的多變量分析顯示，預測增長的主要因素是SSN的初始最大徑，≤10 mm的SSN 5年內增大的概率：pGGN為 11%，HGGN為12%，PSN為30%；＞10 mm的SSN 5年內增大的概率：pGGN為54%，HGGN為38%，PSN為87%。
共識7：預測肺結節增長的主要因素是初始最大徑，閾值定義為結節最大徑或實性成分最大徑增長≥2 mm（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
4 惡性概率
4.1 結節大小
8項篩查試驗[21]發現有1個肺結節的患病率為8%～51%，惡性概率1.1%～12%；其中直徑≤5 mm惡性概率＜1%，直徑5～10 mm惡性概率6%～28%，直徑≥20 mm惡性概率64%～82%。更新數據[22]發現，在CT篩查人群中發現肺結節大小與惡性概率強烈相關：實性結節中，＜5 mm惡性概率＜1%，5～9 mm惡性概率2.3%～6%。Henschke等[8]在基線篩查的233例陽性的結果中發現直徑≥20 mm結節為80%。而日本的研究提示亞厘米結節惡性概率＞20%，遠高于美國。
在NELSON研究[5]中，肺結節體積≥300 mm3，肺癌的平均概率為16.9%，結節直徑≥10 mm，肺癌的平均概率為15.2%；肺結節體積100～300 mm3，肺癌的平均概率為2.4%，結節直徑5～10 mm，肺癌的平均概率為1.3%；肺結節體積＜100 mm3，肺癌的平均概率為0.6%，結節直徑＜5 mm，肺癌的平均概率為0.4%。有研究[23]發現，直徑大小為5 mm、10 mm、15 mm、20 mm的pGGN，病理是MIA/IAC的比例分別為37.2%、59.3%、78.2%和89.8%，平均60.5%。
總之，結節直徑≤5 mm惡性概率＜1%；直徑5～9 mm惡性概率2%～6%；直徑≥10 mm惡性概率15.2%，直徑≥20 mm惡性概率64%～82%。
共識8：持續性肺結節大小與惡性概率明顯相關（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
4.2 結節密度
8項篩查試驗[21]發現pGGN的惡性概率（59%～73%）遠高于實性結節（7%～9%）。Henschke等[8]在基線篩查的233例陽性結果中發現，44例（19%）為SSN（16例PSN、28例pGGN），惡性概率為34%（15例），實性結節僅7%，PSN為63%（10/16），pGGN為18%（5/28）。
共識9：一般來說，SSN的惡性概率高于實性結節，PSN的惡性概率高于pGGN（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
4.3 結節形態
持續性肺結節影像學表現為分葉、毛刺、胸膜改變（胸膜牽拉、胸膜尾征、胸膜附著、胸膜凹陷）、空泡征、血管征（扭曲/擴張/僵硬）及囊腔型等征象者惡性概率高[22, 24-31]。
如果胸膜或葉間裂旁結節表現為圓形或輪廓不規則和/或相鄰葉間裂異常（即牽拉、弓狀或橫穿），則提示應在6～12個月進行CT隨訪。當葉間裂旁結節呈三角形或柱狀形態，輪廓光滑和邊緣銳利時，提示肺內淋巴結可能。在大型肺癌篩查人群中，葉間裂旁結節的患病率可高達20%。這些結節中有15%以上表現出隨訪期間增大，其增長率在惡性結節的范圍內。
共識10（2A類證據，Ⅱ級推薦）：
（1）持續性肺結節影像學表現為分葉、毛刺、胸膜改變（胸膜牽拉、胸膜皺縮、胸膜附著、胸膜凹陷）、空泡征、血管征（扭曲/擴張/僵硬）及囊腔型等征象者惡性概率高。
（2）在普通人群中，當葉間裂旁結節表現出肺內淋巴結典型征象時，通常不建議進行CT隨訪。
4.4 容積倍增時間
容積倍增時間（volume double time，VDT）是判斷持續性肺結節良惡性的重要參數之一。一般良性病變VDT≥800 d，AIS或MIA為400～600 d，浸潤性病變<400 d。
4.5 實性成分占比
實性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR）是指肺窗下結節實性成分最大徑與結節最大徑之比。Suzuki等[32]的前瞻性多中心臨床研究認為：腫瘤≤2 cm、CTR≤0.25是預測非浸潤性病變的影像學標準（特異性98.7%），這組患者的5年總體生存率（overall survival，OS）為99.7%。Asamura等[33]的前瞻性多中心臨床研究認為：腫瘤≤3 cm、CTR≤0.5是預測非浸潤性病變的影像學標準，這組患者的5年OS為96.7%。
5 隨訪策略
通過密切隨訪盡早區分出惰性增長和快速增長的持續性肺結節，有利于減少過度診斷和過度治療的問題。所謂過度診斷是指某種疾病既不構成健康威脅，更不會致死，通過篩查發現的，并經過有創檢查診斷出來的惡性腫瘤。所謂過度治療是指某種疾病由于過度診斷后可能接受的治療，帶來過早的手術損傷、肺功能損失、術后常見的慢性疼痛和粘連，妨礙第二原發癌的手術等。
5.1 抗生素應用
Khokhar等[34]對293例肺結節患者按是否使用抗生素分為兩組，結果顯示，盡管使用抗生素組更有利，但是和不使用抗生素組比較結節消散率（分別為33%和27%），無明顯差異；在有呼吸道癥狀或CT有感染征象的亞組中，緩解率也無明顯差異。
共識11：對新發現的肺結節，除非強烈懷疑感染性病變，否則不建議使用抗生素（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
5.2 隨訪流程
由于肺結節尤其是SSN大小很難精確測定，并且密度或實性成分的判斷也存在主觀性，因此動態觀察尤為必要。肺結節隨訪流程參照Fleischner學會2017年肺結節管理指南[1]和NCCN肺癌篩查指南[2]（表1）。
表1
初檢肺結節隨訪方案
共識12（2A類證據，Ⅱ級推薦）：
（1）陰性結果是指未檢出肺內非鈣化結節，或者檢出的非鈣化結節＜4 mm。
（2）對可疑感染者，應在1～3個月內復查常規劑量薄層HRCT，沒有感染風險或排除感染可能者應根據肺結節類型及大小采取不同的隨訪方案。
（3）隨訪中實性成分增加2 mm或者新發結節平均直徑≥4 mm定義為變化。
（4）隨訪中未發生變化的結節惡性可能性較低，建議采取較相同直徑大小的初次篩查檢出結節隨訪周期更長的隨訪策略（降級策略）。
（5）隨訪中出現新發結節或結節增大或實性成分增加，高度疑似惡性，建議采取較相同直徑大小的初次篩查檢出結節隨訪周期更短的隨訪策略（升級策略）。
（6）隨訪中增大且直徑≥15 mm的pGGN，建議間隔3個月復查常規劑量薄層HRCT，亦建議選擇病理活檢或者手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者則更改隨訪策略為每年1次常規劑量薄層HRCT（關于隨訪持續及終止時間尚無明確定論）。
（7）常規劑量增強CT和/或PET-CT檢查高度疑似惡性者，考慮選擇病理活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者則更改隨訪策略為每年1次常規劑量薄層HRCT（關于隨訪持續及終止時間尚無明確定論）；惡性可能性較低者建議間隔3個月復查常規劑量薄層HRCT。
6 影像診斷
6.1 人工智能輔助診斷系統
人工智能（artificial intelligence，AI）輔助診斷系統是從CT、PET-CT等醫學影像原始圖像中提取特征性信息，通過卷積神經網絡算法深度學習模型進行定量分析的一種方法。AI在肺結節的早期識別、良惡性判斷、病理類型預測上為臨床提供參考。
6.2 分期檢查
pGGN是局限于肺泡內的局部病變，幾乎不發生遠處轉移，所以一般不必做骨掃描、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查和腹部超聲等檢查[35-36]。對肺內SSN病變，術前支氣管鏡檢查作用有限[37]。
SSN的臨床分期（cT）并不是根據結節的大小，而是根據結節內實性成分的大小分為：Tis（AIS）、T1mi、T1a、T1b、T1c[38-39]。有研究[40-41]顯示，存在臟層胸膜侵犯（visceral pleural invasion，VPI）對直徑＜30 mm的SSN的預后也沒有影響。
6.3 PET-CT
pGGN病變在PET-CT上的標準化攝取值（standardized uptake value，SUV）較低，價值有限，一般不予推薦。PET-CT檢查主要用于≥8 mm的實性結節或實性成分≥5 mm的PSN [35]，但是需要與炎性假瘤、結核球等相鑒別。
共識13：PET-CT對pGGN診斷價值不大；對≥8 mm的實性結節或實性成分≥5 mm的PSN有診斷價值（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
6.4 胸部增強 CT 掃描
肺結節胸部增強CT掃描建議參照Fleischner學會2017年肺結節管理指南[1]和NCCN肺癌篩查指南[2]。
共識14：pGGN原則上不建議做增強CT掃描，但是直徑＞8 mm的實性結節或實性成分≥5 mm的PSN以及與肺血管關系密切或者懷疑淋巴結轉移者建議行常規劑量增強CT檢查明確結節性質（2A類證據，Ⅰ級推薦）。
7 病理活檢
肺結節的病理活檢適應證參照Fleischner學會2017年肺結節管理指南[1]和NCCN肺癌篩查指南[2]。如果強烈懷疑不是肺癌并可用病理活檢來確診，術前活檢是合適的；如果術中診斷有困難或風險很高，術前活檢是合適的；臨床上強烈懷疑ⅠA期肺癌的患者（基于風險因素和影像學外觀）不需要在手術前進行活檢；如果術前未獲得組織學診斷，在進行肺葉切除、復合肺葉切除或全肺切除前，有必要選擇術中冰凍病理診斷如楔形切除或針吸活檢。值得注意的是，高度疑似惡性者即使活檢明確為良性，此類人群仍然需要每年復查CT，直至復查對象不再為肺癌潛在患者（關于隨訪終止時間目前尚無明確定論）。支氣管鏡檢查最好在計劃好的外科切除手術中進行，而不是一個單獨的操作；手術前單獨的支氣管鏡檢查對治療決策來說可能是不需要的，而且延長時間、增加成本和操作風險。如果沒有現場快速細胞學評估（rapid onsite cytologic evaluation，ROSE）技術，可能需要一個單獨的操作。建議在非外科手術治療之前，對能接受穿刺的持續性肺結節患者進行組織活檢；對病理活檢困難或有風險的患者，建議至少包括胸外科、影像介入科和呼吸介入科醫生的MDT綜合評估和醫患共同決策，在沒有最安全和最有效的方法時，可以在沒有病理確診的情況下繼續治療。
共識15：對直徑≥15 mm的持續性pGGN，直徑≥8 mm的實性結節或實性成分≥5 mm的持續性PSN，建議活檢（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
7.1 經皮肺穿刺活檢
CT引導下經皮肺穿刺活檢（transthoracic needle aspiration，TTNA）診斷肺癌的敏感性為90%［95%CI（88%，91%）］，特異性為97%［95%CI（96%，98%）］，陽性預測值1%～2%，陰性預測值20%～30%[42-43]。一項回顧性研究[44]報道8家醫療機構的多中心結果，對9 384個肺結節（9239例患者）初次行TTNA，有27.6%（2590/9384）無法確診，結節大小、密度、活檢針類型與此有關；并發現結節≤10 mm的TTNA診斷率為60.0%，SSN的診斷率為64.4%，得出了TTNA對＜10 mm的SSN可能不太有效的結論[45]。
TTNA是一種相對安全的方法，但并非沒有風險[43, 46-50]。死亡率0.01%～0.15%，死因有出血、心臟驟停、空氣栓塞等。并發癥包括氣胸、肺內出血、咳血、針道種植等。氣胸最常見，發生率15%～51.8%，其中1%～14.2%需要放置胸腔閉式引流管。出血占第2位，包括肺內出血、咯血和血胸等，發生率為1%～27%，其中咯血發生率約1.25%～23%，有17.8%（11.8%～23.8%）的患者需要輸血；血胸為0.20%～0.92%。針道種植非常罕見，發生率0.012%～0.061%。空氣栓塞發生率為0.02%～1.8%，死亡率高，致殘率高。
針對高度疑似惡性的SSN進行TTNA，在理論和實踐中都可能發生出血、STAS、胸膜轉移、空氣栓塞等，為提高診斷率、降低并發癥發生率，已有研究[51-53]證實熱消融區腫瘤細胞的凋亡和壞死是逐漸發生的，腫瘤細胞的形態特征至少保留1個月，所以有研究[51-53]利用短暫熱消融后再活檢的方法，在降低并發癥的同時，可以明確病理診斷和基因檢測，繼續熱消融還可以對持續性肺結節達到治療的目的。
7.2 經支氣管肺活檢
經支氣管肺活檢作為TTNA技術無法診斷持續性周圍型肺結節的補充，越來越受到關注。引導技術包括手繪、X線透視、錐形束CT（cone beam CT，CBCT）、超細支氣管鏡（ultrathin bronchoscope，UB）、虛擬支氣管鏡導航（virtual bronchoscopy navigation，VBN）包括電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）、機器人輔助支氣管鏡等；到達確認技術包括帶導鞘徑向探頭支氣管內超聲（radial probe endobronchial ultrasonography with a guide sheath，RP-EBUS-GS）、X線透視、CBCT和ROSE，對位于支氣管分叉沒有支氣管征者的支氣管鏡下經肺實質結節隧道（bronchoscopic transparenchymal nodule access，BTNA）技術；取材技術包括活檢鉗、穿刺針和冷凍活檢。2019年Folch等[54]的前瞻性多中心隊列NAVIGATE研究，評價X線透視或EBUS引導下ENB診斷持續性肺結節的效能。結果顯示，診斷肺癌的敏感性為69%、特異性為100%、陽性預測值為100%、陰性預測值為56%，1年后確認的診斷準確率為73%；氣胸發生率為 4.3%，出血為2.5%。2004年Kurimoto等[55]通過前瞻性開放研究評價EBUS-GS引導下診斷持續性肺結節的效能，結果77%的患者診斷為惡性，1%中度出血。
一項回顧性隊列研究[56]分析了TTNA和ENB肺活檢的診斷率和并發癥發生率，結果顯示，前者較后者診斷率高（分別為86.0%和66.0%，P<0.001），且操作時間短（P<0.001），兩組的主要并發癥發生率相似（癥狀性出血，需要放置胸腔閉式引流管和/或入院的氣胸）。另一項回顧性隊列研究[57]經過傾向性評分匹配發現二者診斷率差異無統計學意義（P=0.124），但TTNA的并發癥發生率顯著高于ENB（P<0.001）。兩項Meta分析[58-59]評估了RP-EBUS和TTNA對周圍型肺結節的診斷效能，結果顯示RP-EBUS的診斷敏感性為69%～75%，低于TTNA的93%～94%；RP-EBUS的手術相關并發癥風險較低。一項多中心回顧性研究[60]比較了機器人輔助支氣管鏡肺活檢和TTNA的臨床結果和并發癥，二者總診斷率分別為87.6%和88.4%；對惡性疾病機器人輔助支氣管鏡肺活檢的敏感性為82.1%、特異性為100.0%，TTNA的敏感性為88.5%、特異性為100.0%；TTNA的并發癥發生率明顯高于機器人輔助支氣管鏡肺活檢（17% vs. 4.4%，P=0.002）。
共識16：（1）TTNA主要用于持續性周圍型肺結節的病理診斷，不推薦用于直徑<10 mm的SSN（2A類證據，Ⅰ級推薦）。
（2）經支氣管肺活檢對多個周圍型持續性肺結節的診斷有很大潛力和應用前景，并發癥發生率低于TTNA，建議在設備和技術可及的情況下首選經支氣管肺活檢（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
8 外科手術
外科手術是處理疑似早期NSCLC肺結節的首選手段。
8.1 適應證
肺結節的手術適應證選擇參照Fleischner學會2017年肺結節管理指南[1]和NCCN肺癌篩查指南[2]。
共識17（2A類證據，Ⅱ級推薦）：
（1）對直徑≥15 mm的持續性pGGN，直徑≥8 mm的實性結節或實性成分≥5 mm的持續性PSN，高度疑似惡性者。
（2）影像學形態如毛刺、分葉、胸膜改變（胸膜牽拉、胸膜皺縮、胸膜附著、胸膜凹陷）、空泡征、血管征（扭曲/擴張/僵硬）及囊腔型等惡性征象者。
（3）動態隨訪后穩定或增長（結節最大徑或實性成分最大徑增長≥2 mm）者。
8.2 輔助定位
由于肺結節較小且位于肺實質內，胸腔鏡手術尤其是單孔手術術中難以觸摸定位，因此術前或術中的輔助定位技術應運而生[61]。
8.2.1 經皮肺穿刺
CT引導下經皮肺穿刺注射醫用膠、亞甲藍、吲哚菁綠等液體材料，或放置彈簧圈、Hook-wire等金屬材料輔助定位。
8.2.2 經支氣管穿刺
（1）經電磁導航或虛擬導航支氣管鏡：可用于兩肺多個肺結節定位，材料與上同；（2）虛擬肺圖（virtual assisted lung mapping，VAL-MAP）：利用支氣管鏡向多個肺結節周圍注射熒光染料標記，再通過計算機3D構圖進行標記，即繪制肺圖。
8.2.3 CT 3D 重建
（1）3D打印輔助定位：利用3D打印技術打印定位模板行經皮肺結節穿刺定位；（2）虛擬現實輔助定位：通過計算機軟件快速準確地將患者的CT影像重建為3D圖像，通過可穿戴式虛擬現實設備，向術者直觀地展示血管、支氣管、肺組織和結節的相對位置，精確測量距離，顯示肺段解剖邊界，輔助勾畫手術切緣。
共識18（1B類證據，Ⅱ級推薦）：
（1）肺小結節術前輔助定位適應證：① 直徑＜10 mm的肺內單發或多發周圍型結節，且結節到臟層胸膜最小距離＞15 mm；② 影像學表現為SSN；③ 術者在術前判斷術中結節定位困難者。
（2）肺小結節術前輔助定位技術要求：① 手術需要完全切除穿刺路徑和定位材料；② 手術在確保切緣為陰性的同時，盡可能保留正常的肺組織。因此，穿刺路徑選擇從臟層胸膜到結節的最短距離。
8.3 手術方式
目前，肺葉切除和系統性淋巴結采樣或清掃仍然是早期NSCLC外科治療的標準術式[62]。根據多中心前瞻性隨機對照臨床研究JCOG0802、JCOG1211和CALGB140503結果[63-66]，對于T1bN0M0期NSCLC亞肺葉切除可以獲得與肺葉切除相似的根治性。但是需要術中明確前哨淋巴結是否陽性以及切緣是否足夠。
共識19：（1）肺葉切除加縱隔淋巴結清掃是治療早期NSCLC的標準術式（2A類證據，Ⅰ級推薦）。
（2）只要無解剖學變異和手術禁忌證，在外科技術可行且不違反腫瘤治療標準和胸部外科手術原則的前提下，建議采用微創手術（包括胸腔鏡手術、機器人輔助手術）（2A類證據，Ⅰ級推薦）。
（3）對位于肺外1/3、直徑≤20 mm、pGGN或實性成分＜5 mm的PSN首選楔形切除（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
（4）對位于肺外1/3、直徑≤20 mm、實性成分≥5 mm的PSN首選肺段切除加肺門和縱隔淋巴結清掃；當出現切緣不足或淋巴結轉移時，應進行肺葉切除（1A類證據，Ⅰ級推薦）。
（5）對位于肺內2/3、直徑≤30 mm、pGGN或實性成分＜5 mm的PSN首選肺段切除加肺門和肺內淋巴結清掃，而不強制縱隔淋巴結清掃；當出現切緣不足或淋巴結轉移時，應進行肺葉切除（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
8.4 淋巴結清掃
2005年國際肺癌研究學會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）淋巴結清掃范圍標準[67]指出，系統性或葉特異性淋巴結清掃必須包括6組淋巴結，其中3組來自肺內（葉、葉間或段）和肺門淋巴結，3組來自包括隆突下在內的縱隔淋巴結。但在早期患者中其必要性仍有爭議：一方面，淋巴結清掃并不能降低無淋巴結轉移患者的局部復發率且對生存也無顯著影響；另一方面，不必要的淋巴結清掃在增加手術難度和延長手術時間的同時也會造成更多的手術并發癥，包括出血、漏氣、喉返神經損傷及乳糜胸等。因此當CTR≤0.5或術中冰凍病理為貼壁為主型IAC時，縱隔淋巴結轉移概率極低，建議選擇性采樣1～3組（左側第4L、5、6、7、8、9組，右側第2R、4R、7、8、9組）縱隔淋巴結。
然而中國一項多中心前瞻性臨床研究[68]驗證了cT1N0浸潤性NSCLC中存在特定縱隔淋巴結轉移模式，為選擇性淋巴結清掃提供了重要證據：CTR≤0.5的GGN型肺癌沒有縱隔淋巴結轉移，無需行縱隔淋巴結清掃；術中冰凍病理診斷為AIS/MIA/貼壁為主型IAC的患者沒有縱隔淋巴結轉移，無需行縱隔淋巴結清掃；腫瘤位于肺上葉尖段的患者無需行下縱隔淋巴結清掃；腫瘤位于肺上葉，且肺門淋巴結陰性，無臟層胸膜侵犯，無需行下縱隔淋巴結清掃；腫瘤位于左下葉背段，且肺門淋巴結陰性，無需行4L組淋巴結清掃；腫瘤位于左下葉基底段，且肺門淋巴結陰性，無需行上縱隔淋巴結清掃。
共識20：淋巴結常規系統清掃或系統采樣至少包括3組縱隔淋巴結和3組肺內淋巴結，術前影像學顯示pGGN或實性成分＜5 mm的PSN或術中冰凍病理提示貼壁為主型IAC者可不清掃縱隔淋巴結（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
8.5 切除標準
2005年IASLC關于肺癌切除標準提出了完全切除、不完全切除和不確定切除的概念[65]。
共識21（1A類證據，Ⅰ級推薦）：
（1）完整切除包括切緣（支氣管、血管、腫瘤附近組織）陰性。無論何時，如有切緣陽性和未切除的轉移淋巴結即為不完整切除。
（2）完整切除為R0，鏡下發現不完整切除或淋巴結包膜外浸潤為R1，肉眼可見腫瘤殘留為R2。
9 熱消融
ACCP和NCCN指南已經將熱消融作為不能手術切除早期NSCLC的補充手段之一。肺癌熱消融技術包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）和冷凍消融，主要在CT引導下完成。美國介入放射學會（Society of Interventional Radiology，SIR）[69]報道，ⅠA期NSCLC熱消融的1年、3年、5年局部控制率分別為78.0%、55%和42%；1年、3年、5年OS分別為88.9%（78%～91%）、55.7%（36%～78.1%）和34.8%（26%～67.8%）；氣胸是最常見的并發癥（18.7%～45.7%），需要引流者占20.7%（6.7%～46.6%）；肺內出血發生率為6.4%（6%～9.3%），需要處理的占1.7%（1.6%～2.9%）；胸腔積液發生率為6.0%（2%～49.2%），大多數不需要治療；肺膿腫發生率為4.7%（1.8%～5.7%），其他并發癥包括膿胸（0.3%）、神經損傷（0.3%）、空氣栓塞（0.6%）。到目前為止已經報道的多中心前瞻性Ⅱ期臨床研究[70-73]關于RFA治療ⅠA期NSCLC的1年、2年、3年OS約為90%、70%和60%。
共識22：建議經過至少包括胸外科醫生的MDT綜合評估和醫患共同決策，對ⅠA期NSCLC患者可以采用非手術療法如經皮熱消融（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
3種熱消融技術各有優缺點：RFA治療肺癌有20多年的經驗，醫生間操作流程基本一致，其不足之處是存在熱沉降效應（heat-sink effect）。在一項Meta分析[74]中，RFA治療后腫瘤復發率為35%［95%CI（12%，59%）］，腫瘤局部進展率為26%［95%CI（20%，32%）］。MWA受熱沉降效應影響小，且穿透力強，因此熱效率高、升溫速度快、消融時間短、高溫熱場較均勻、凝固區壞死范圍大[75-77]，然而醫生間對MWA的操作參數設定不統一。兩項Meta分析[78-79]證實RFA和MWA的OS沒有差異；一項隨機對照試驗LUMIRA研究[80]發現RFA和MWA的OS在12個月隨訪中沒有顯著差異。冷凍消融可減少對鄰近健康組織的損傷，邊界清晰，可控性好，更好地保存腫瘤抗原免疫原性，因此更適合位于鄰近胸膜或縱隔肺門的腫瘤；與RFA、MWA相比，冷凍消融治療時間長，局部控制率低，但OS沒有差異，并且冷凍消融并發癥發生率最低（分別為11.6%、22.5%和4.6%），但是有潛在增加出血的風險，包括肺出血和咯血，可能是肺實質內冰球融化導致的結果[81]。
研究[82-86]表明，大多數SSN≤30 mm，病理類型為AIS和MIA，很少伴有淋巴結或遠處轉移。因此，在確認無縱隔淋巴結轉移后，熱消融是較為合適的局部治療手段，初步結果顯示，5年OS和癌癥特異性生存率約為95%和100%。
經支氣管導航熱消融作為經皮熱消融技術的補充，越來越受到關注[87-89]。
共識23：作為手術切除的補充手段之一，在滿足下列條件下，熱消融治療ⅠA期NSCLC安全有效[90]：① 因心肺功能差或高齡不能耐受手術切除；② 拒絕行手術切除；③ 外科切除后新發結節或殘留結節，患者無法耐受再次手術或拒絕再次手術；④ 多原發NSCLC；⑤ 各種原因導致的一側肺缺如；⑥ 病灶未達到手術切除標準，但患者重度焦慮，經過藥物或心理治療無法緩解（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
10 術后處理
10.1 輔助治療
對肺結節術后病理提示ⅠA期NSCLC患者不建議做基因檢測和輔助治療；對ⅠB期NSCLC患者存在高危因素如低分化腫瘤（包括實體型或微乳頭型腺癌、神經內分泌腫瘤、復雜腺體等）、血管侵犯、臟層胸膜侵犯、STAS、姑息性治療等[91]或者基因檢測存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變[92-94]，建議經MDT綜合評估和醫患共同決策，可考慮術后輔助靶向治療。
共識24：不建議對ⅠA期NSCLC術后做基因檢測和常規輔助治療（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
10.2 手術后隨訪
關于手術后隨訪手段，學術界尚有爭議。IFCT-0302研究[95]是首個評估胸部CT隨訪對Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者根治術后生存影響的Ⅲ期隨機對照臨床研究，由法國122家中心共同開展完成。7年隨訪結果盡管未達到主要研究終點OS，但是基于CT的隨訪比傳統的門診加胸部X線片隨訪檢出了更多的早期復發（尤其是肺部復發）和第二原發性肺癌病例以及無癥狀患者，且有更多患者可通過手術或放療根治。
關于術后隨訪頻率，一項回顧性隊列研究[96]對6171例接受手術的Ⅰ期NSCLC患者分為低頻（納入患者3 047例，每年＜2次掃描；每6～12個月）和高頻（納入患者3124例，每年≥2次掃描，每3～6個月）監測。中位隨訪時間7.3（3.4～12.5）年，1360例（22.0%）患者復發，而高頻監測與更高的無復發生存率［校正HR=0.93，95%CI（0.83，1.04），P=0.22］或OS［HR=1.04，95%CI（0.96，1.12），P=0.35］無關。
隨著基因檢測技術尤其是二代測序（next generation sequencing，NGS）技術的進步，在血液中發現了越來越多的生物標志物，如循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等可用于監測微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）、預測療效和預警復發等[97]。
共識25：（1）對ⅠA期NSCLC術后，前2年每3～6個月復查1次，第2年后每年復查1次。復查項目包括病史、查體、胸部CT±增強掃描，以及腹腔、顱腦、骨骼或全身PET-CT檢查以除外轉移（1A類證據，Ⅰ級推薦）。
（2）考慮到SSN良好的預后，采用較低強度的術后監測隨訪策略更合適，不建議常規行PET-CT或頭顱MRI檢查（2A類證據，Ⅱ級推薦）。
（3）建議采用NGS技術檢測ctDNA等可用于監測MRD、預測療效和預警復發等（2B類證據，Ⅲ級推薦）。
10.3 熱消融后隨訪
熱消融區病理學即時表現為細胞凝固性壞死、出血、滲出、充血，隨后組織壞死吸收、肉芽組織增生、纖維化等改變；影像學即時表現為低密度壞死區、低密度GGO、高密度GGO，隨后表現為密度更高、直徑更大的消融區，此后消融區大小穩定或逐漸縮小。因此傳統實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）并不適用于消融病灶的療效評估，建議使用改良的實體瘤療效評價標準（mRECIST）[98]。
建議熱消融后1個月復查胸部CT作為基線，3個月后再復查胸部CT，主要觀察局部病灶是否完全消融以及并發癥等。以后每6個月復查1次胸部CT，主要觀察局部病灶是否復發、是否逐漸形成疤痕、肺內是否有新發結節等。2年后改為年度復查CT[90, 99]。
共識26：熱消融后1個月、3個月復查胸部CT，觀察是否完全消融以及并發癥等。此后，每6個月復查1次胸部增強CT或PET-CT，觀察消融病灶是否復發、是否形成疤痕、肺內是否有新發結節等。2年后改為年度復查CT（2B類證據，Ⅱ級推薦）。
10.4 殘留或新發結節
大量研究[100-103]表明，當主病灶切除后，殘留的結節不管是否處理，是否持續增長，甚至新發結節，都不會影響患者的預后。新發或增大肺結節的隨訪策略參照 Fleischner學會2017年肺結節管理指南[1]和NCCN肺癌篩查指南[2]（表2）。
表2
隨訪期新發或增大肺結節管理策略
共識27：新發或增大肺結節建議根據隨訪的升級策略，定期復查常規劑量薄層HRCT；隨訪中新發或增大的實性結節直徑≥8 mm，或者新發或增大的PSN實性成分≥5 mm時，建議行常規劑量增強CT和/或PET-CT檢查明確結節性質（2B類證據，Ⅱ級推薦）。
總之，肺結節的診斷和處理要采用 MDT工作模式和醫患共同決策。期待本共識能夠規范多學科微創診療行為，降低過度診治和診治不足的問題，不斷提高肺結節診治水平。
利益沖突：所有參與共識制定的專家組成員不存在與本共識撰寫內容相關的利益沖突。
《肺結節多學科微創診療中國專家共識》編寫組
組長：支修益（首都醫科大學宣武醫院胸外科），姜格寧（同濟大學附屬上海市肺科醫院胸外科），劉倫旭（四川大學華西醫院胸外科），陳海泉（復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科）
執筆：劉寶東（首都醫科大學宣武醫院胸外科），陳海泉（復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科）
核心組成員（按姓氏拼音排序）：陳亮（江蘇省人民醫院胸外科），陳仕林（江蘇省腫瘤醫院胸外科），陳曉明（廣東省人民醫院微創介入科），池嘉昌（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院腫瘤介入科），丁曉毅（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院放射介入科），顧春東（大連醫科大學附屬第一醫院胸外科），顧曄（同濟大學附屬上海市肺科醫院內鏡中心），韓建軍（山東省腫瘤醫院介入科），胡堅（浙江大學醫學院附屬第一醫院胸外科），黃學全（陸軍軍醫大學西南醫院微創介入中心），雷光焰（陜西省腫瘤醫院胸外科），李銘（復旦大學附屬華東醫院放射科），李曉光（北京醫院微創治療中心），李鐘（同濟大學附屬養志康復醫院心肺康復科），林征宇（福建醫科大學第一醫院介入科），凌東進（南昌大學第一附屬醫院胸外科），劉磊（首都醫科大學宣武醫院胸外科），柳晨（北京大學腫瘤醫院介入治療科），盧強（空軍軍醫大學唐都醫院胸外科），馬海濤（蘇州大學附屬第一醫院胸外科），毛宇（呼和浩特市第一醫院胸外科），牛立志（暨南大學附屬復大腫瘤醫院腫瘤科），沈加林（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院南院腫瘤介入科），孫加源（上海市胸科醫院呼吸內鏡中心和呼吸介入中心），吳巍（吉林省腫瘤醫院核醫學科），冼磊（廣西醫科大學第二附屬醫院心胸外科），陽諾（廣西醫科大學第一附屬醫院心胸外科），葉欣（山東第一醫科大學附屬第一醫院山東省千佛山醫院腫瘤中心），張軍（中國醫科大學附屬第一醫院胸外科），張蕾（中國醫學科學院腫瘤醫院內鏡中心），張揚（復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科），仲樓（南通大學附屬醫院胸外科），周志剛（鄭州大學第一附屬醫院放射科）
審核組成員（按姓氏拼音排序）：安舟（浙江大學醫學院附屬第一醫院胸外科），柴文曉（甘肅省人民醫院腫瘤介入科），陳昶（同濟大學附屬上海市肺科醫院胸外科），陳克終（北京大學人民醫院胸外科），范衛君（中山大學腫瘤防治中心影像介入科），傅毅立（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院胸外科），高軍君（內蒙古林業總醫院胸外科），韓嵩博（北京大學第三醫院放射科），何闖（陸軍軍醫大學西南醫院微創介入中心），胡牧（首都醫科大學附屬北京友誼醫院胸外科），黃志成（吉林省腫瘤醫院放射科），嬌文杰（青島大學附屬醫院胸外科），靳勇（蘇州大學附屬第二醫院介入治療科），李春海（山東大學齊魯醫院放射科），李鶴飛（河北大學附屬醫院胸外科），李文濤（上海市胸科醫院胸外科），廖江榮（貴州航天醫院呼吸與危重癥醫學科），牟巨偉（中國醫學科學院腫瘤醫院胸外科），曲昌發（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院胸外科），蘇志勇（赤峰學院附屬醫院胸外科），譚群友（陸軍軍醫大學大坪醫院胸外科），唐威（中國醫學科學院腫瘤醫院影像診斷科），陶冀（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院微創介入科），田輝（山東第一醫科大學附屬第一醫院山東省千佛山醫院胸外科），王洪琰（河北醫科大學第四醫院胸外科），王繼勇（廣州中醫藥大學第一附屬醫院胸外科），徐全（江西省人民醫院胸外科），許順（中國醫科大學附屬第一醫院胸外科），楊武威（解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤微創治療科），張仁泉（安徽醫科大學第一附屬醫院胸外科），張毅（首都醫科大學宣武醫院胸外科），張永宏（首都醫科大學附屬北京佑安醫院腫瘤介入治療中心），趙曉菁（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院胸外科），莊一平（江蘇省腫瘤醫院介入治療科）
