引用本文： 趙文政, 李洋, 劉光藝. 晚期胃癌治療的研究現狀與展望. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(8): 1015-1024. doi: 10.7507/1007-9424.202305011 復制
根據世界衛生組織國際癌癥研究機構2020年統計數據[1]顯示，2020年全球胃癌患者新增病例數超過100萬，死亡患者約77萬，在惡性腫瘤中發病率排第5位、病死率排第4位。胃癌的發病率存在地域相關性，在全球范圍內，東亞地區胃癌發病率最高，其次是東歐和中歐地區[2]。中國是世界上胃癌發病率較高的國家之一，且發病率未見明顯下降趨勢，嚴重威脅著我國人民的生命健康[3]。盡管已明確了一些胃癌的致病因素[4]，但其病因和發病機制仍未被完全闡明，一級預防仍面臨嚴峻挑戰[5]。病情嚴重程度不同分期的胃癌患者整體預后情況不同，如早期胃癌患者行根治性手術切除是最佳治療手段，術后5年生存率超過90%[6]。但是由于胃癌早期缺乏特異性癥狀，以及國人對該疾病重視不足等原因，導致近70%的患者在就診時已發展至進展期或晚期，其中約30%的患者喪失了根治性手術切除的機會，中位總生存期（overall survival，OS）僅為3～4個月，5年生存率僅為3.17%，總體預后不佳[7]。近年來，由于我國對胃癌規范化治療的推廣應用，早期和進展期胃癌的診斷和治療均得到了快速發展[8] 。但是晚期胃癌仍缺乏有效的治療方法，其最佳治療模式仍需大量臨床探索。對于喪失了根治性手術切除機會的晚期胃癌患者，目前普遍采用以全身抗腫瘤藥物為基礎的多學科綜合治療方案。隨著分子靶向藥物和免疫抑制劑研究的不斷深入，晚期胃癌患者的治療有了新進展，一些新技術也不斷出現并得到應用，為晚期胃癌治療帶來了希望。筆者現就國內外近年來晚期胃癌治療領域的研究進展進行綜述，旨在為臨床醫生的治療選擇提供參考。
1 化學藥物治療（簡稱“化療” ）
目前已有比較充分的循證醫學證據[9-10]和豐富的臨床經驗證明，對于局部無法切除或轉移性晚期胃癌患者采用化療可延長其生存期和改善其生活質量。化療聯合支持治療晚期胃癌患者的中位OS超過1年且生活質量也顯著改善，其效果遠優于僅接受單純支持治療者[11]。因此，應向足可耐受化療所致相關不良反應的晚期胃癌患者提供化療。
氟尿嘧啶類、鉑類和紫杉類藥物是傳統化學藥物的主要組成部分。在晚期胃癌的治療方案中，通常采用基于氟尿嘧啶類藥物為基礎的一線化療方案，輔以鉑類和（或）紫杉類藥物[12]。目前指南推薦的兩藥或三藥化療方案中，氟尿嘧啶類藥物和鉑類藥物占主導地位。
考慮到患者的更高耐受性以及我國真實世界臨床治療應用現狀，鉑類藥物中的奧沙利鉑在推薦中占據了更為重要的地位。一項XELOX方案（奧沙利鉑聯合卡培他濱）與EOX方案（表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）治療晚期胃癌的Ⅲ期試驗[13]中共納入448例晚期胃癌患者，結果發現，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）在接受EOX方案患者中優于接受XELOX方案患者 ［5.5個月比5.0個月，風險比（hazard ratio，HR）=0.989，95%置信區間（confidence interval，CI）為（0.812，1.203），P非劣效性=0.003］，而2種方案的中位OS或客觀緩解率比較差異無統計學意義（12.0個月比12.0個月， P=0.384；37.4%比45.1%，P=0.291）；并且發現，在低分化腺癌和肝轉移患者中，與XELOX 方案患者相比，EOX方案患者的中位OS延長（P=0.021），但未發現中位PFS 有統計學意義的差異（P=0.073）；但是發現接受EOX方案患者的3/4級不良事件發生率高于接受XELOX方案者 ［72.5%（156/215）比42.2% （90/213），P=0.001］；在化療期間，XELOX方案患者的總體健康相關生活質量評分高于EOX方案患者。該項非劣效性試驗表明，雙藥方案與三藥方案均有效，作為晚期胃癌患者的一線治療具有較好的安全性和生活質量，然而對于低分化腺癌和肝轉移患者，三聯方案可能更具生存優勢。
氟尿嘧啶類藥物聯合紫杉類藥物治療晚期胃癌在臨床實踐過程中也展示了充分的有效性及安全性[14]。一項多西他賽（多烯紫杉醇）+順鉑+氟尿嘧啶的三聯方案（DCF方案）的Ⅲ期研究[15]雖然達到了研究終點，但因為其較高毒性限制了它在臨床中的應用；另有一項Ⅲ期多中心的臨床研究[16]發現，與DCF方案相比，改良的DCF方案針對中國晚期胃癌患者表現出與DCF方案相當的治療效果但毒性更低。有研究[17]表明，對于老年和虛弱的晚期胃食管癌患者，適當降低化療強度可提供更好的患者體驗，增加患者對于化療的耐受性，不會顯著影響癌癥控制，可考慮用于老年和（或）虛弱的晚期胃癌患者。
盡管傳統化學藥物對晚期胃癌治療有一定的效果，但晚期胃癌患者的整體預后仍不佳。新化學藥物的出現為對采用傳統化學藥物效果不佳的晚期胃癌患者帶來更多的選擇。如曲氟尿苷替吡嘧啶片（TAS-102）是一種新型口服細胞毒抗腫瘤藥物，其獨特的作用機制不同于傳統化療藥物，它主要包括抗腫瘤成分三氟胸苷及輔助成分胸苷磷酸化酶抑制劑鹽酸替匹嘧啶。三氟胸苷在DNA復制過程中取代胸腺嘧啶摻入DNA雙鏈，導致DNA功能受損，從而發揮抗腫瘤的功效；胸苷磷酸化酶抑制劑具有抑制胸苷磷酸化酶對三氟胸苷降解的能力，從而導致高濃度三氟胸苷進入腫瘤細胞[18]。TAGS試驗[19]中，納入了507例胃腺癌和胃食管結合部癌患者（均曾接受過至少2種不同的化療方案），結果顯示，與安慰劑組（3.6個月）相比，曲氟尿苷替吡嘧啶組患者OS（5.7個月）顯著延長，并且在經過大量預處理（指已經應用了傳統的化療方案）的晚期胃癌患者中耐受性良好。根據TAGS研究結果，2019年2月美國食品藥品監督管理局正式授權TAS-102作為成人轉移性胃腺癌（包括胃食管結合部腺癌）的有效治療手段，目前我國最新版的胃癌指南還未將TAS-102作為推薦，未來需要更多基于我國患者的臨床研究證據。
傳統化療方案眾多（限于篇幅，僅主要列舉了筆者所在研究中心常用的選擇方案），在晚期胃癌患者中的應用效果并不讓人十分滿意，新型化學藥物或新型化療方案的結果顯示了一定的生存獲益，但其有效性及安全性仍需要更多的臨床實踐來驗證。目前還沒有經過驗證的有效生物標志物來指導晚期胃癌患者的化學藥物選擇，因此，選擇化學藥物時需結合患者身體狀況、既往治療情況、藥物可及性等多個方面綜合考量。
2 靶向治療
隨著腫瘤分子生物學的不斷深入，分子靶向治療已成為晚期胃癌不可或缺的治療手段。2010年發表的ToGa試驗標志著胃癌進入靶向治療的新時代[20]。針對胃癌生物靶點藥物治療的研究眾多，顯示有明確臨床療效的靶向治療藥物屈指可數。目前我國進入臨床實踐的有抗人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）藥物曲妥珠單抗和維迪西妥單抗，抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體（VEGF receptor，VEGFR）藥物雷莫蘆單抗、阿帕替尼，尚缺乏針對其他靶點的因療效而獲批的藥物。
2.1 HER2靶點
HER2作為一種酪氨酸激酶受體，在表皮生長因子和HER2相互作用時，活化蛋白質內的酪氨酸蛋白激酶，從而激活基因并引發細胞分裂，最終導致腫瘤的形成和發展[21]。曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可以選擇性地作用于HER2的細胞外部，抑制HER2過度表達的腫瘤細胞的增殖，介導抗體依賴的細胞毒反應，發揮抗癌作用。在ToGaⅢ期臨床試驗[20]中，曲妥珠單抗聯合化療的患者中位OS為13.8個月，單獨化療者為11.1個月，所有受試對象均未見嚴重不良反應及死亡，ToGa試驗首次證明了靶向治療能延長晚期胃癌患者生存時間的臨床意義。一項基于中國晚期胃癌或胃食管結合部癌患者的研究[22]中，曲妥珠單抗聯合化療的耐受性良好并可提高生存率。后來有許多研究[23-25]均證實，曲妥珠單抗聯合不同的一線化療方案對HER2高表達晚期胃癌患者具有良好的有效性和安全性。根據上述研究成果，聯合應用曲妥珠單抗和化療在HER2高表達晚期胃癌患者中的作用被廣泛認可。中國腫瘤臨床學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌診療指南[26]、日本胃癌治療指南[27]以及美國國立綜合癌癥網絡[28]均建議在一線治療HER2高表達轉移性胃腺癌時，聯合應用曲妥珠單抗、氟尿嘧啶或鉑類藥物，以達到最佳療效。
長期以來，曲妥珠單抗在HER2陽性消化道腫瘤患者治療領域中占據著重要地位。近年來，抗HER2抗體偶聯藥物的研究取得了重大進展，為HER2陽性消化道腫瘤患者提供了新的治療選擇。抗體偶聯藥物是將抗體藥物與細胞毒性藥物通過連接體結合在一起，借助抗體藥物靶向性強的特點，使細胞毒性藥物直接作用于腫瘤細胞，充分發揮兩種藥物的抗腫瘤優勢[29]。我國自主研發的維迪西妥單抗（RC48）是一種創新的抗體偶聯藥物，它同時具備抗體靶向性和小分子藥物殺傷能力。抗腫瘤活性顯著優于同類其他單克隆免疫球蛋白類抗體。2020年美國臨床腫瘤學會發布RC48對HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌Ⅱ期的臨床研究數據，在篩選的179例患者中，125例符合條件并接受了RC48治療，客觀緩解率（95%CI）為24.8%（17.5%，33.3%），中位PFS和OS分別為4.1個月和7.9個月，最常報道的不良反應是白細胞計數減少（53.6%）、乏力（53.6%）、脫發（53.6%）、中性粒細胞計數減少（52.0%）、貧血（49.6%）和天冬氨酸轉氨酶水平升高（43.2%），RC48相關的嚴重不良事件主要是中性粒細胞計數減少（3.2%）[30]。RC48藥物呈現出令人振奮的活性和可管理的安全性，展現了它在HER2過度表達的晚期胃或胃食管結合部癌患者中有潛在的應用前景。2021年6月，我國藥品監督管理局批準維迪西妥單抗治療HER2過度表達的晚期食管癌（包括食管胃結合部腺癌）。盡管抗體偶聯藥物治療HER2陽性胃癌的療效顯著，但仍面臨抗體偶聯藥物脫靶毒性、耐藥性等挑戰[31-32]，需開展大量臨床實踐，以期能夠充分發揮抗體偶聯藥物的潛能。可以預見，未來的抗體偶聯藥物技術將會帶來前所未有的突破，為癌癥靶向治療帶來更多令人驚喜的成果。
2.2 VEGF靶點
VEGF在多種腫瘤中高表達，通過與VEGFR結合，刺激上皮細胞的活化、分化、遷移以及使血管通透性增加，進而刺激腫瘤新生血管的形成，促進腫瘤進展和遠處轉移[33]。因此，尋找高效低毒的抑制劑來逆轉或降低VEGF及其他相關細胞因子對腫瘤的誘導刺激作用已成為當前研究熱點之一。目前針對晚期胃癌獲批的抗血管生成藥物主要有雷莫蘆單抗、甲磺酸阿帕替尼。
雷莫蘆單抗是一種針對VEGFR2的特異性拮抗劑，它能夠精準地與VEGFR配體結合，從而抑制VEGF2的激活，最終達到抗腫瘤效果[34]。雷莫蘆單抗已經成為晚期胃癌的二線治療的有力方案。REGARD[35]和RAINBOW[36]兩項研究均表明，雷莫蘆單抗在單獨使用或與紫杉醇聯合應用時，均呈現出顯著的臨床生存優勢。RAINBOW研究納入了665例在一線化療方案（鉑加氟尿嘧啶聯合或不聯合蒽環類藥物）后4個月內或在4個月內出現疾病進展的晚期胃癌患者，隨機分配接受治療，結果顯示，雷莫蘆單抗加紫杉醇組的中位OS（95%CI）顯著長于安慰劑加紫杉醇組 ［9.6（8.5，10.8）個月比7.4（6.3，8.4）個月，HR（95%CI）為0.807（0.678，0.962），P=0.017］，聯合應用雷莫蘆單抗和紫杉醇可顯著延長晚期胃癌患者的中位OS，可作為晚期胃癌患者二線治療的新標準。2014年4月，雷莫蘆單抗在美國正式獲批，作為第二種被證實能夠有效控制胃癌的針對性抗癌靶向藥物。2022年3月，雷莫蘆單抗在我國已獲批作為治療晚期胃癌的二線藥物。
?阿帕替尼是一種選擇性的細胞外信號調節激酶抑制劑，通過抑制VEGFR2，可減少血管內皮細胞的增殖、遷移和管腔形成，從而阻止腫瘤新生血管生成，達到抗腫瘤的效果[37]。在臨床應用中，阿帕替尼以其高效低毒、耐受性好等優點得到廣泛應用。一項國內的Ⅲ期臨床研究[38]納入了中國32個中心267例晚期胃癌患者，以評估阿帕替尼治療晚期胃癌的療效和安全性，研究發現，阿帕替尼組較安慰劑組的中位OS和PFS顯著改善（中位OS為6.5個月比4.7個月；中位PFS為2.6個月比1.8個月）。阿帕替尼治療晚期胃癌時，OS和PFS的改善效果顯著，且安全性處于可接受的范圍內，適用于對二線或多線既往化療產生耐藥性的晚期胃癌患者。在臨床的實際應用中，阿帕替尼的不良事件情況限制了它的使用。有研究[39]證實，在既往經過治療的晚期胃癌患者可以耐受較低劑量的阿帕替尼治療并從中受益。 除此之外，阿帕替尼聯合化療較單純化療更有效，但阿帕替尼聯合治療可能會增加高血壓、白蛋白尿和手足綜合征的發病率[40]，因此，在考慮聯合應用時需考慮聯合治療的益處和風險。
盡管晚期胃癌的分子靶向治療已取得了一定的成效，但相較于其他實體腫瘤取得的成果相比，胃癌在靶向治療領域的進展緩慢，其主要原因在于，胃癌發病機制復雜，腫瘤細胞具有多藥耐藥性、腫瘤微環境復雜等特點。因此，為了克服胃癌靶向治療的瓶頸，必須深入探索新的治療靶點，并以此為基礎研發相應的藥物，以提高治療效果。
3 免疫治療
近年來，隨著對癌癥發病機制研究的不斷深入，以及針對腫瘤發生、發展過程不同階段所采用的特異性治療方法不斷出現，使惡性腫瘤的免疫治療取得了長足的進步。在晚期胃癌治療領域，免疫治療方法的突破性進展為該疾病的治療帶來了希望。聯合應用免疫抑制劑和化療，在晚期胃癌的治療中取得了不錯的臨床效果，已成為晚期轉移性胃癌一線治療的新標準，免疫治療方法正在改變晚期胃癌的綜合治療格局。
3.1 免疫治療的分子作用機制
程序性細胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）是一種重要的免疫抑制分子，它在T細胞、B細胞等多種免疫細胞以及多種癌細胞膜表面均有表達。腫瘤細胞可表達程序性細胞死亡蛋白-配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）或PD-L2，并與T細胞表面的PD-1結合，從而抑制T細胞的增殖和分化，同時促進T細胞的凋亡，以此逃避機體的免疫識別機制[41]。PD-1/PD-L1抑制劑能夠通過阻斷PD-1/PD-L1通路來調節免疫細胞的功能，從而發揮出抗腫瘤的特性[42]。
3.2 免疫治療的臨床實踐
在近年的多項臨床研究中，免疫療法已被證實在晚期胃癌的治療中具有顯著的療效，由于單藥免疫治療的應答率相對較低，目前聯合治療策略正在成為免疫治療臨床研究的主流趨勢。現目前免疫治療藥物主要包括獲得指南推薦的帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗等。KKEYNOTE-062[43]是一項帕博利珠單抗聯合化療或單用化療一線治療晚期胃癌/胃食管結合部癌的Ⅲ期臨床試驗，根據KEYNOTE-062的研究結果，針對微衛星高度不穩定型/錯配修復缺陷型的晚期胃癌患者，帕博利珠單抗單藥以及帕博利珠單抗聯合化療均表現出比單純化療更為優異的療效。納武利尤單抗是一種高度人源化的PD-1單克隆免疫球蛋白G抗體。在ATTRACTION-4隨機Ⅱ期試驗[44]納武利尤單抗的中期結果中，納武利尤單抗聯合SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）及納武利尤單抗聯合XELOX方案的客觀緩解率（95%CI）分別為57.1%（34.0%，78.2%）、 76.5%（50.1%，93.2%），中位PFS（95%CI）分別為 9.7 （5.8，NR）個月和10.6 （5.6，12.5）個月。提示在晚期或復發性HER2陰性胃/胃食管結合部癌患者中，納武利尤單抗聯合SOX/XELOX化療方案耐受性良好，展現出了令人振奮的治療效果。盡管免疫聯合治療已在多個國際中心的研究中獲得成功，但它在中國患者中的適用性仍需經過更深入地驗證，由于大多數腫瘤細胞具有高度異質性，因此，對這些差異進行精確評估并采取針對性措施顯得尤為重要。一項關于中國患者的信迪利單抗聯合奧沙利鉑/卡培他濱一線治療晚期胃癌 Ⅰb 期臨床試驗[45]，納入了20 例晚期胃癌患者并接受了信迪利單抗聯合XELOX 治療，17例患者獲得部分緩解，客觀緩解率（95%CI）為 85.0%（62.1%，96.8%），3例（15.0%）患者病情穩定，疾病控制率（95%CI）為100%（83.2%，100%），中位隨訪時間為7.8個月，中位PFS（95%CI）為7.5（6.2，9.4）個月，中位OS尚未達到。信迪利單抗聯合XELOX 作為一線治療顯示出可接受的安全性和有前景的有效性。CheckMate-649[46]共招募了208例中國晚期胃癌患者，納武利尤單抗聯合化療組患者的中位OS為 13.8個月、單獨化療組患者為11.6 個月，而在其中PD-L1陽性且PD-L1綜合陽性評分≥1的患者中，納武利尤單抗聯合化療組患者的中位OS為14.4個月、單獨化療組患者為 11.1 個月，結果提示，無論是對于PD-L1 綜合陽性評分≥1患者，還是所有入組患者，納武利尤單抗聯合化療均可帶來顯著的生存獲益。因此，在沒有精確預測免疫治療療效標志物出現的前提下，不能將所有PD-L1表達水平≤1%的晚期胃癌患者排除在免疫治療之外，而納武利尤單抗聯合化療一線治療適應證的獲批，覆蓋了全部患者，為更多的晚期胃癌患者帶來了新的治療選擇。根據上述研究成果，2021年CSCO胃癌診療指南首次將免疫治療納入晚期胃癌的一線用藥推薦，這一重要舉措彰顯了免疫抑制劑治療在該領域的重要性。
臨床中也在探索免疫治療聯合靶向治療的療效。KEYNOTE-811研究[47]旨在評價帕博利珠單抗或安慰劑聯合曲妥珠單抗和化療在晚期HER2陽性胃癌或胃食管結合部腺癌患者一線治療中的療效和安全性，通過分析不同方案對臨床療效、不良反應、生存率等指標的影響來評價兩種方案之間的差異，根據研究結果，采用帕博利珠單抗和曲妥珠單抗的組合方案的整體緩解率高達74%，中位緩解持續時間為10.6個月；使用安慰劑替代帕博利珠單抗即采用曲妥珠單抗的單藥方案進行治療患者的整體緩解率僅為52%，而中位緩解持續時間為9.5個月。PD-1抑制劑帕博利珠單抗的加入顯著提升了曲妥珠單抗的效果，可顯著縮小腫瘤，在一些參與者中誘導完全反應，并顯著提高客觀反應率。
放射治療（簡稱“放療”）聯合免疫治療也是晚期胃癌治療中的一種備受關注的方法。放療可重塑腫瘤免疫微環境，激發抗腫瘤免疫反應，同時，免疫治療有助于消除T細胞的抑制效應，從而提高放療對局部腫瘤的殺滅效果。理論上兩者聯合有望獲得更好的腫瘤退縮和長期療效。就目前而言，放療聯合免疫治療的主體趨勢是在新輔助治療和晚期治療領域，有望獲得更好的臨床療效。小樣本臨床研究[48]證實，新輔助放療聯合免疫治療可以給患者帶來更好的病理完全緩解率和主要病理緩解率。放療聯合免疫治療作為免疫增強的全身性治療手段，可納入腫瘤患者的全程管理參考方案中。
隨著研究者們對癌癥認識的不斷深化和腫瘤細胞凋亡機制的不斷完善，提高生存率已成為當前抗癌領域面臨的重要課題，免疫治療方法的發展已顯示出優于傳統放化療的巨大優勢。然而，免疫治療方法在晚期胃癌的應用中仍存在諸多挑戰，如免疫治療臨床療效仍需提升，免疫逃避、免疫耐藥性等問題阻礙免疫治療方法在晚期胃癌中的廣泛應用，克服這些問題還需更多研究與理論來進行指導。
4 轉化治療
胃癌的轉化治療與新輔助治療的治療模式十分類似。晚期胃癌的轉化治療是指通過化療、放療、靶向治療、介入等手段，對初始無法根治切除的晚期胃癌患者進行控制和轉化后，可獲得根治性手術的機會；而進展期胃癌的新輔助治療是指在手術前進行干預，提高手術R0切除率和病理完全緩解率，從而提高局部控制率和總生存率。轉化治療與新輔助治療的主要區別在于，前者的目的是努力爭取手術切除機會，而后者的目的主要是通過腫瘤降期使初始可切除患者達到提高手術根治性的目的。1997年，Nakajima等[49]報道了胃癌的轉化治療方案，采用亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+順鉑+依托泊苷（FLEP）的聯合化療方案，對30例不可切除的晚期胃癌患者進行了為期2個周期的FLEP方案治療，化療總反應率高達50.0%（15例），19例在經轉化治療后接受了手術治療，其中9 例根治性切除、10例姑息性切除，對化療有反應者術后中位OS為12.7個月、無反應者為4.7個月，且接受根治性手術患者的5年總生存率達55.6%，初步證實了胃癌轉化治療的可行性及有效性。后續也有不少研究者[50-51]報道了部分晚期胃癌患者在接受全身靜脈化療的轉化治療后，獲得根治性手術切除的機會，有效延長了OS。
對于存在腹膜轉移的晚期胃癌患者，5年生存率不足10%，預后較差。腹腔、靜脈、口服聯合給藥的新輔助腹腔內與全身聯合化療是針對伴有腹膜轉移的Ⅳ期胃癌的治療手段。一項Ⅲ期前瞻性臨床試驗[52]的結果顯示，腹腔注射紫杉醇及替吉奧聯合靜脈紫杉醇化療相對替吉奧聯合順鉑全身化療方案，未能顯示出其生存優勢，但為其安全性及有效性提供了一定的臨床證據。對于腹腔內聯合全身轉化治療后腹膜轉移消失或明顯改善的患者，行根治性手術可延長患者的生存期，提高患者的生活質量。
除化療外，靶向、免疫、介入等治療手段也已應用于晚期胃癌的轉化治療。一項回顧性研究展示了曲妥珠單抗聯合化療在HER2陽性晚期胃癌轉化治療中的安全性及有效性[53]。一項單臂Ⅱ期試驗[54]納入39例不可切除HER2陰性晚期胃癌患者，所有患者均接受了6個周期的SOX方案以及5個周期的阿帕替尼治療，客觀緩解率為73.0%，疾病控制率為81.1%，22例患者接受了手術（其中14例患者接受了根治性切除），手術患者的1、2年生存率分別為71.1%、41.1%，中位OS為 21個月，提示了阿帕替尼聯合SOX方案在晚期胃癌的轉化治療中顯示出良好的近期生存率和可接受的安全性。
免疫治療也在晚期胃癌轉化治療中有著重要的探索。CO-STAR研究[55]中納入了經組織病理學證實的Ⅳ期胃癌患者56例，經過信迪利單抗聯合阿帕替尼和化療的轉化治療后，客觀緩解率為61.7%，疾病控制率為97.9%，29例患者實現手術轉歸，R0手術轉歸率為59.6%（28/47），17.2%（5/29）患者達到病理完全緩解，24.1%（7/29）患者達到主要病理緩解，其展現出較高的緩解率和R0轉化率，結果十分令人鼓舞。
介入治療在晚期胃癌的轉化治療和晚期胃癌肝轉移的治療方面有一定臨床價值。國內一項關于晚期胃癌胃動脈介入聯合化療的臨床研究[56]顯示，晚期胃癌行動脈區域灌注聯合替吉奧治療，可提高晚期胃癌的緩解率，使部分患者獲得手術治療機會。但由于該研究樣本量較少，降低了該研究結果的臨床意義，胃癌的介入轉化治療需更高級別的臨床證據支持。
盡管晚期胃癌的轉化治療在當前已經取得了一定成果，但在實際過程中仍面臨許多棘手的挑戰，包括診斷和評估腫瘤的方法有限、高效治療方案證據不足、手術適應證難以明確等。因此，為了獲得更加可靠、全面的循證醫學證據并解決轉化治療過程中的相關問題，未來須進行前瞻性的、多中心的隨機對照研究。
5 姑息性手術治療
姑息性手術主要是指針對由于腫瘤的浸潤和轉移而喪失了根治性手術切除腫瘤機會的患者，采用能緩解癥狀或解決如梗阻、出血、穿孔等急性并發癥的一種治療方式。晚期胃癌的姑息性手術方式常見的有切除原發灶的姑息性胃切除和未切除原發灶的胃空腸吻合術或造口手術等，其中以切除原發灶為主的術式稱為姑息性胃切除術，包括姑息性遠側胃切除、近側胃切除、全胃切除術及聯合臟器切除術。
近年來隨著對腫瘤學認識的深入和多學科協作團隊診療的進步，越來越多的臨床醫生開始關注晚期胃癌包括姑息性切除術在內的綜合治療。對于姑息性胃切除術是否能改善Ⅳ期胃癌患者的預后仍有爭議。一項回顧性隊列研究和薈萃分析[57]顯示，對不可切除的晚期胃癌患者，姑息性胃切除術是延長OS的有利預后因素（P=0.029），尤其是接受姑息性胃切除術聯合化療患者的中位OS明顯長于僅接受單純化療的患者（12個月對9個月，P=0.020），且可提高不可切除晚期胃癌患者的總生存率。亦有研究報道了相反的結果，如REGATTA研究[58]顯示，化療前姑息性胃切除術對Ⅳ期胃腺癌患者無生存益處，重要的是，接受全胃切除的患者對化療耐受性較差。提供姑息性胃切除術的決定應經過多學科的綜合考量，以確定針對個體的最佳治療策略。
晚期胃癌患者最常見并發癥是胃出口梗阻。胃出口梗阻患者常出現頑固性嘔吐和嚴重營養不良，這進一步降低了伴營養不良和代謝惡化晚期胃癌患者接受多種模式綜合治療的機會[59-60]，因此，解除晚期胃癌胃出口梗阻至關重要。姑息性短路手術如胃空腸吻合術可用來治療胃出口梗阻，其優點是可以更持久地緩解癥狀，并且需要更少的重新干預。一項單中心的回顧性研究[61]對晚期胃癌伴胃出口梗阻患者采用腹腔鏡胃空腸吻合術聯合多模式治療，改善了口服攝入量和營養指標，對化療反應也更好，提示此種治療方式與更好的營養狀況、更高的后續胃切除率和良好的預后相關，它可以提高晚期胃癌伴胃出口梗阻患者的長期生存率。另一項回顧性研究[62]結果表明，盡管姑息性胃切除術的手術并發癥可以被控制，但并未呈現出對患者生存的益處。因此，在晚期胃癌合并胃出口梗阻的治療中，緩解梗阻癥狀、提高患者的生活質量以及為化療創造更優越的條件，成為主要的治療策略選擇。
姑息性手術曾是一種廣泛應用于處理晚期胃癌合并癥的一種治療手段，但隨著內鏡支架和介入治療技術的不斷進步，其應用范圍正在逐漸縮小[63]。對于預期生存期相對較長的晚期胃癌合并胃出口梗阻的患者，姑息性手術較支架置入可能更具優勢。在未出現晚期胃癌相關并發癥時，姑息性手術的選擇應當慎重考慮。
6 放療
近年來，胃癌的單純放療更多的是作為胃癌新輔助治療和姑息治療的輔助治療手段。在腫瘤降期率、病理緩解率等方面，同步放化療表現出了比單純化療或單純放療更好的效果[64]。單一放療在晚期胃癌中應用較少，僅對于局部腫瘤或淋巴結侵犯范圍過于廣泛的患者，經放療科醫師評估后若放療靶區過大可能導致患者無法耐受同步放化療時，可考慮行單純化療或單純放療。
對于腫瘤負荷較大、無法切除的局部晚期胃癌，相對于單獨放療，放療和化療聯合更有利于局部腫瘤控制[65]。一項回顧性研究[66]納入了29例局部進展期胃癌患者，其中24例患者對比增強 CT上顯示局部進展期，4 例患者有模糊的浸潤或鄰近器官接受了診斷性腹腔鏡檢查，1例患者最初被評估為可切除病例而在發現腫瘤無法切除后接受了新輔助放化療開關腹，鄰接器官是進行新輔助放化療的最常見原因，新輔助放化療后1個月的臨床反應率為44.8%，69%的患者被評估為可切除，在20例可切除腫瘤患者中18例接受了D2胃切除術，R0 切除率為94.4%，2例患者顯示出完全緩解。新輔助放化療顯示出高R0切除率和有希望的局部控制結局，增加了R0切除機會，從而帶來生存獲益。在晚期胃癌患者中，同步放化療獲得CSCO胃癌診療指南Ⅰ級推薦，行同步放化療后評價根治性手術的可能性，如果能實現完全性切除，可考慮行根治性手術。
Neo-PLANET Ⅱ期試驗[48]探究了免疫治療聯合同步放化療在局部晚期胃腺癌中的應用，36例局部晚期胃癌患者接受卡培他濱、奧沙利鉑、卡瑞利珠單抗并同時放療5周后進行手術，病理完全緩解率（95%CI）為33.3%（18.6%，51.0%），總病理學完全緩解、主要病理緩解率和R0切除率分別為 33.3%、44.4%和91.7%，28例（77.8%）患者達到ypN0，2年無進展生存率和總生存率分別為66.9% 和76.1%。結果提示，新輔助卡瑞利珠單抗聯合同步放化療在局部晚期胃腺癌患者中顯示出有希望的病理反應，且安全性可接受。
遠處轉移的晚期胃癌患者以接受全身化療為主，局部放療在遠處轉移患者中的主要價值在于緩解癥狀。目前已有研究[67]報道，放療是胃癌胃出血控制的有效方式之一。當癌細胞擴散到身體的其他部位，如神經、淋巴、組織和骨骼，導致嚴重的癌痛時，可以考慮針對轉移灶或原發灶的姑息減癥放療，其疼痛可得到有效緩解，從而提升患者的生活質量[68]。由于胃癌患者的異質性，較多患者既往已接受了多線化療，體能狀態較差，因而關于評估放療在轉移性胃癌療效的Ⅲ期臨床試驗很難開展，其治療方案的選擇需要個體化對待。
7 營養支持治療
原發病灶或腫瘤轉移直接或間接影響胃癌患者的胃對營養的攝入，晚期胃癌患者通常合并腫瘤相關營養不良[69]。根據全球領導人營養不良倡議（global leaders malnutrition initiative，GLIM）的定義，營養不良與胃癌患者較低的生活質量和不良預后密切相關。一項基于傾向性評分匹配分析結果[70]顯示，GLIM定義的營養不良縮短晚期胃癌（TNM分期Ⅲ期）患者的OS，是晚期胃癌患者OS縮短的一個獨立危險因素。有多項研究[71-72]結果顯示，營養支持治療能改善晚期胃癌患者的營養狀況和免疫功能，還能提高患者對綜合治療的耐受性和依從性，使合并營養不良的晚期胃癌患者生存獲益。因此，在晚期胃癌的整個抗腫瘤治療過程中，強調營養支持治療貫穿整個綜合治療的始終。目前營養干預的手段主要有：提供營養教育（包括營養咨詢、飲食指導和飲食調整），進行管飼或口服營養素補充的腸內營養，提供補充性的腸外營養，以及全腸外營養。營養支持治療的總體目標是，確保營養素的目標需求量得到充分滿足，盡早預防或緩解胃癌相關癥狀或治療相關副作用，以盡量維持或改善晚期胃癌患者的生活質量。
8 中醫中藥治療
中國傳統的中醫中藥在晚期胃癌的治療過程中也有一定的療效。中醫認為，胃癌是由于正氣不足，痰瘀內結所致，故采用健脾益氣法為主進行治療，同時輔以化痰祛瘀之治法，從而達到緩解癥狀、延長生存期的目的。目前有較多研究[73-74]結果得出，中藥對提高晚期胃癌患者的生活質量和延緩腫瘤進展有一定的效果。在臨床應用中，中醫藥一般作為輔助治療手段，多采用中藥與西藥聯合治療的方式。李朝燕等[75]分析了2001–2018年期間收治并接受健脾中藥聯合奧沙利鉑及氟尿嘧啶化療方案治療的晚期胃癌患者，結果發現，健脾中藥是影響晚期胃癌患者預后的獨立保護性因素，及早采用健脾中藥干預并聯合奧沙利鉑及氟尿嘧啶化療方案可使晚期胃癌患者生存獲益，該研究展示了中藥聯合治療的有效性及安全性。
隨著中醫藥在臨床應用越來越廣泛，中醫藥治療與現代治療相結合，可以在一定程度上提高治療效果，使部分患者獲益。但目前對中醫藥認識尚不充分，中西醫結合治療晚期胃癌的價值還需進一步探索。
9 總結和展望
手術切除仍是治療胃癌的首選方法，對于失去手術切除機會的晚期胃癌患者，綜合治療旨在延長患者的生存時間和提高其生活質量。隨著新型抗腫瘤藥物的研究開發和廣泛應用，晚期胃癌的治療手段也不斷地拓展。與此同時，生物標志物，特別是微衛星不穩定性、PD-L1、HER2、腫瘤突變負擔、EB病毒等經典和新型的生物標志物已成為晚期胃癌系統治療方案選擇的核心依據，以分子分型為導向的胃癌精準治療模式正在逐步成熟。在晚期胃癌的治療中，結合基因測序、分子分型等精準醫學手段，個體化精準醫學治療是未來發展的一個趨勢；此外，未來提高宿主對于腫瘤的耐受程度也是一個發展方向，使晚期轉移癌轉變成慢性病治療，實現長期的帶瘤生存也是一種治療選擇。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：趙文政參與選題與設計并撰寫和修改論文；李洋和劉光藝指導選題與設計并修改論文。
根據世界衛生組織國際癌癥研究機構2020年統計數據[1]顯示，2020年全球胃癌患者新增病例數超過100萬，死亡患者約77萬，在惡性腫瘤中發病率排第5位、病死率排第4位。胃癌的發病率存在地域相關性，在全球范圍內，東亞地區胃癌發病率最高，其次是東歐和中歐地區[2]。中國是世界上胃癌發病率較高的國家之一，且發病率未見明顯下降趨勢，嚴重威脅著我國人民的生命健康[3]。盡管已明確了一些胃癌的致病因素[4]，但其病因和發病機制仍未被完全闡明，一級預防仍面臨嚴峻挑戰[5]。病情嚴重程度不同分期的胃癌患者整體預后情況不同，如早期胃癌患者行根治性手術切除是最佳治療手段，術后5年生存率超過90%[6]。但是由于胃癌早期缺乏特異性癥狀，以及國人對該疾病重視不足等原因，導致近70%的患者在就診時已發展至進展期或晚期，其中約30%的患者喪失了根治性手術切除的機會，中位總生存期（overall survival，OS）僅為3～4個月，5年生存率僅為3.17%，總體預后不佳[7]。近年來，由于我國對胃癌規范化治療的推廣應用，早期和進展期胃癌的診斷和治療均得到了快速發展[8] 。但是晚期胃癌仍缺乏有效的治療方法，其最佳治療模式仍需大量臨床探索。對于喪失了根治性手術切除機會的晚期胃癌患者，目前普遍采用以全身抗腫瘤藥物為基礎的多學科綜合治療方案。隨著分子靶向藥物和免疫抑制劑研究的不斷深入，晚期胃癌患者的治療有了新進展，一些新技術也不斷出現并得到應用，為晚期胃癌治療帶來了希望。筆者現就國內外近年來晚期胃癌治療領域的研究進展進行綜述，旨在為臨床醫生的治療選擇提供參考。
1 化學藥物治療（簡稱“化療” ）
目前已有比較充分的循證醫學證據[9-10]和豐富的臨床經驗證明，對于局部無法切除或轉移性晚期胃癌患者采用化療可延長其生存期和改善其生活質量。化療聯合支持治療晚期胃癌患者的中位OS超過1年且生活質量也顯著改善，其效果遠優于僅接受單純支持治療者[11]。因此，應向足可耐受化療所致相關不良反應的晚期胃癌患者提供化療。
氟尿嘧啶類、鉑類和紫杉類藥物是傳統化學藥物的主要組成部分。在晚期胃癌的治療方案中，通常采用基于氟尿嘧啶類藥物為基礎的一線化療方案，輔以鉑類和（或）紫杉類藥物[12]。目前指南推薦的兩藥或三藥化療方案中，氟尿嘧啶類藥物和鉑類藥物占主導地位。
考慮到患者的更高耐受性以及我國真實世界臨床治療應用現狀，鉑類藥物中的奧沙利鉑在推薦中占據了更為重要的地位。一項XELOX方案（奧沙利鉑聯合卡培他濱）與EOX方案（表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）治療晚期胃癌的Ⅲ期試驗[13]中共納入448例晚期胃癌患者，結果發現，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）在接受EOX方案患者中優于接受XELOX方案患者 ［5.5個月比5.0個月，風險比（hazard ratio，HR）=0.989，95%置信區間（confidence interval，CI）為（0.812，1.203），P非劣效性=0.003］，而2種方案的中位OS或客觀緩解率比較差異無統計學意義（12.0個月比12.0個月， P=0.384；37.4%比45.1%，P=0.291）；并且發現，在低分化腺癌和肝轉移患者中，與XELOX 方案患者相比，EOX方案患者的中位OS延長（P=0.021），但未發現中位PFS 有統計學意義的差異（P=0.073）；但是發現接受EOX方案患者的3/4級不良事件發生率高于接受XELOX方案者 ［72.5%（156/215）比42.2% （90/213），P=0.001］；在化療期間，XELOX方案患者的總體健康相關生活質量評分高于EOX方案患者。該項非劣效性試驗表明，雙藥方案與三藥方案均有效，作為晚期胃癌患者的一線治療具有較好的安全性和生活質量，然而對于低分化腺癌和肝轉移患者，三聯方案可能更具生存優勢。
氟尿嘧啶類藥物聯合紫杉類藥物治療晚期胃癌在臨床實踐過程中也展示了充分的有效性及安全性[14]。一項多西他賽（多烯紫杉醇）+順鉑+氟尿嘧啶的三聯方案（DCF方案）的Ⅲ期研究[15]雖然達到了研究終點，但因為其較高毒性限制了它在臨床中的應用；另有一項Ⅲ期多中心的臨床研究[16]發現，與DCF方案相比，改良的DCF方案針對中國晚期胃癌患者表現出與DCF方案相當的治療效果但毒性更低。有研究[17]表明，對于老年和虛弱的晚期胃食管癌患者，適當降低化療強度可提供更好的患者體驗，增加患者對于化療的耐受性，不會顯著影響癌癥控制，可考慮用于老年和（或）虛弱的晚期胃癌患者。
盡管傳統化學藥物對晚期胃癌治療有一定的效果，但晚期胃癌患者的整體預后仍不佳。新化學藥物的出現為對采用傳統化學藥物效果不佳的晚期胃癌患者帶來更多的選擇。如曲氟尿苷替吡嘧啶片（TAS-102）是一種新型口服細胞毒抗腫瘤藥物，其獨特的作用機制不同于傳統化療藥物，它主要包括抗腫瘤成分三氟胸苷及輔助成分胸苷磷酸化酶抑制劑鹽酸替匹嘧啶。三氟胸苷在DNA復制過程中取代胸腺嘧啶摻入DNA雙鏈，導致DNA功能受損，從而發揮抗腫瘤的功效；胸苷磷酸化酶抑制劑具有抑制胸苷磷酸化酶對三氟胸苷降解的能力，從而導致高濃度三氟胸苷進入腫瘤細胞[18]。TAGS試驗[19]中，納入了507例胃腺癌和胃食管結合部癌患者（均曾接受過至少2種不同的化療方案），結果顯示，與安慰劑組（3.6個月）相比，曲氟尿苷替吡嘧啶組患者OS（5.7個月）顯著延長，并且在經過大量預處理（指已經應用了傳統的化療方案）的晚期胃癌患者中耐受性良好。根據TAGS研究結果，2019年2月美國食品藥品監督管理局正式授權TAS-102作為成人轉移性胃腺癌（包括胃食管結合部腺癌）的有效治療手段，目前我國最新版的胃癌指南還未將TAS-102作為推薦，未來需要更多基于我國患者的臨床研究證據。
傳統化療方案眾多（限于篇幅，僅主要列舉了筆者所在研究中心常用的選擇方案），在晚期胃癌患者中的應用效果并不讓人十分滿意，新型化學藥物或新型化療方案的結果顯示了一定的生存獲益，但其有效性及安全性仍需要更多的臨床實踐來驗證。目前還沒有經過驗證的有效生物標志物來指導晚期胃癌患者的化學藥物選擇，因此，選擇化學藥物時需結合患者身體狀況、既往治療情況、藥物可及性等多個方面綜合考量。
2 靶向治療
隨著腫瘤分子生物學的不斷深入，分子靶向治療已成為晚期胃癌不可或缺的治療手段。2010年發表的ToGa試驗標志著胃癌進入靶向治療的新時代[20]。針對胃癌生物靶點藥物治療的研究眾多，顯示有明確臨床療效的靶向治療藥物屈指可數。目前我國進入臨床實踐的有抗人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）藥物曲妥珠單抗和維迪西妥單抗，抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體（VEGF receptor，VEGFR）藥物雷莫蘆單抗、阿帕替尼，尚缺乏針對其他靶點的因療效而獲批的藥物。
2.1 HER2靶點
HER2作為一種酪氨酸激酶受體，在表皮生長因子和HER2相互作用時，活化蛋白質內的酪氨酸蛋白激酶，從而激活基因并引發細胞分裂，最終導致腫瘤的形成和發展[21]。曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可以選擇性地作用于HER2的細胞外部，抑制HER2過度表達的腫瘤細胞的增殖，介導抗體依賴的細胞毒反應，發揮抗癌作用。在ToGaⅢ期臨床試驗[20]中，曲妥珠單抗聯合化療的患者中位OS為13.8個月，單獨化療者為11.1個月，所有受試對象均未見嚴重不良反應及死亡，ToGa試驗首次證明了靶向治療能延長晚期胃癌患者生存時間的臨床意義。一項基于中國晚期胃癌或胃食管結合部癌患者的研究[22]中，曲妥珠單抗聯合化療的耐受性良好并可提高生存率。后來有許多研究[23-25]均證實，曲妥珠單抗聯合不同的一線化療方案對HER2高表達晚期胃癌患者具有良好的有效性和安全性。根據上述研究成果，聯合應用曲妥珠單抗和化療在HER2高表達晚期胃癌患者中的作用被廣泛認可。中國腫瘤臨床學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌診療指南[26]、日本胃癌治療指南[27]以及美國國立綜合癌癥網絡[28]均建議在一線治療HER2高表達轉移性胃腺癌時，聯合應用曲妥珠單抗、氟尿嘧啶或鉑類藥物，以達到最佳療效。
長期以來，曲妥珠單抗在HER2陽性消化道腫瘤患者治療領域中占據著重要地位。近年來，抗HER2抗體偶聯藥物的研究取得了重大進展，為HER2陽性消化道腫瘤患者提供了新的治療選擇。抗體偶聯藥物是將抗體藥物與細胞毒性藥物通過連接體結合在一起，借助抗體藥物靶向性強的特點，使細胞毒性藥物直接作用于腫瘤細胞，充分發揮兩種藥物的抗腫瘤優勢[29]。我國自主研發的維迪西妥單抗（RC48）是一種創新的抗體偶聯藥物，它同時具備抗體靶向性和小分子藥物殺傷能力。抗腫瘤活性顯著優于同類其他單克隆免疫球蛋白類抗體。2020年美國臨床腫瘤學會發布RC48對HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌Ⅱ期的臨床研究數據，在篩選的179例患者中，125例符合條件并接受了RC48治療，客觀緩解率（95%CI）為24.8%（17.5%，33.3%），中位PFS和OS分別為4.1個月和7.9個月，最常報道的不良反應是白細胞計數減少（53.6%）、乏力（53.6%）、脫發（53.6%）、中性粒細胞計數減少（52.0%）、貧血（49.6%）和天冬氨酸轉氨酶水平升高（43.2%），RC48相關的嚴重不良事件主要是中性粒細胞計數減少（3.2%）[30]。RC48藥物呈現出令人振奮的活性和可管理的安全性，展現了它在HER2過度表達的晚期胃或胃食管結合部癌患者中有潛在的應用前景。2021年6月，我國藥品監督管理局批準維迪西妥單抗治療HER2過度表達的晚期食管癌（包括食管胃結合部腺癌）。盡管抗體偶聯藥物治療HER2陽性胃癌的療效顯著，但仍面臨抗體偶聯藥物脫靶毒性、耐藥性等挑戰[31-32]，需開展大量臨床實踐，以期能夠充分發揮抗體偶聯藥物的潛能。可以預見，未來的抗體偶聯藥物技術將會帶來前所未有的突破，為癌癥靶向治療帶來更多令人驚喜的成果。
2.2 VEGF靶點
VEGF在多種腫瘤中高表達，通過與VEGFR結合，刺激上皮細胞的活化、分化、遷移以及使血管通透性增加，進而刺激腫瘤新生血管的形成，促進腫瘤進展和遠處轉移[33]。因此，尋找高效低毒的抑制劑來逆轉或降低VEGF及其他相關細胞因子對腫瘤的誘導刺激作用已成為當前研究熱點之一。目前針對晚期胃癌獲批的抗血管生成藥物主要有雷莫蘆單抗、甲磺酸阿帕替尼。
雷莫蘆單抗是一種針對VEGFR2的特異性拮抗劑，它能夠精準地與VEGFR配體結合，從而抑制VEGF2的激活，最終達到抗腫瘤效果[34]。雷莫蘆單抗已經成為晚期胃癌的二線治療的有力方案。REGARD[35]和RAINBOW[36]兩項研究均表明，雷莫蘆單抗在單獨使用或與紫杉醇聯合應用時，均呈現出顯著的臨床生存優勢。RAINBOW研究納入了665例在一線化療方案（鉑加氟尿嘧啶聯合或不聯合蒽環類藥物）后4個月內或在4個月內出現疾病進展的晚期胃癌患者，隨機分配接受治療，結果顯示，雷莫蘆單抗加紫杉醇組的中位OS（95%CI）顯著長于安慰劑加紫杉醇組 ［9.6（8.5，10.8）個月比7.4（6.3，8.4）個月，HR（95%CI）為0.807（0.678，0.962），P=0.017］，聯合應用雷莫蘆單抗和紫杉醇可顯著延長晚期胃癌患者的中位OS，可作為晚期胃癌患者二線治療的新標準。2014年4月，雷莫蘆單抗在美國正式獲批，作為第二種被證實能夠有效控制胃癌的針對性抗癌靶向藥物。2022年3月，雷莫蘆單抗在我國已獲批作為治療晚期胃癌的二線藥物。
?阿帕替尼是一種選擇性的細胞外信號調節激酶抑制劑，通過抑制VEGFR2，可減少血管內皮細胞的增殖、遷移和管腔形成，從而阻止腫瘤新生血管生成，達到抗腫瘤的效果[37]。在臨床應用中，阿帕替尼以其高效低毒、耐受性好等優點得到廣泛應用。一項國內的Ⅲ期臨床研究[38]納入了中國32個中心267例晚期胃癌患者，以評估阿帕替尼治療晚期胃癌的療效和安全性，研究發現，阿帕替尼組較安慰劑組的中位OS和PFS顯著改善（中位OS為6.5個月比4.7個月；中位PFS為2.6個月比1.8個月）。阿帕替尼治療晚期胃癌時，OS和PFS的改善效果顯著，且安全性處于可接受的范圍內，適用于對二線或多線既往化療產生耐藥性的晚期胃癌患者。在臨床的實際應用中，阿帕替尼的不良事件情況限制了它的使用。有研究[39]證實，在既往經過治療的晚期胃癌患者可以耐受較低劑量的阿帕替尼治療并從中受益。 除此之外，阿帕替尼聯合化療較單純化療更有效，但阿帕替尼聯合治療可能會增加高血壓、白蛋白尿和手足綜合征的發病率[40]，因此，在考慮聯合應用時需考慮聯合治療的益處和風險。
盡管晚期胃癌的分子靶向治療已取得了一定的成效，但相較于其他實體腫瘤取得的成果相比，胃癌在靶向治療領域的進展緩慢，其主要原因在于，胃癌發病機制復雜，腫瘤細胞具有多藥耐藥性、腫瘤微環境復雜等特點。因此，為了克服胃癌靶向治療的瓶頸，必須深入探索新的治療靶點，并以此為基礎研發相應的藥物，以提高治療效果。
3 免疫治療
近年來，隨著對癌癥發病機制研究的不斷深入，以及針對腫瘤發生、發展過程不同階段所采用的特異性治療方法不斷出現，使惡性腫瘤的免疫治療取得了長足的進步。在晚期胃癌治療領域，免疫治療方法的突破性進展為該疾病的治療帶來了希望。聯合應用免疫抑制劑和化療，在晚期胃癌的治療中取得了不錯的臨床效果，已成為晚期轉移性胃癌一線治療的新標準，免疫治療方法正在改變晚期胃癌的綜合治療格局。
3.1 免疫治療的分子作用機制
程序性細胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）是一種重要的免疫抑制分子，它在T細胞、B細胞等多種免疫細胞以及多種癌細胞膜表面均有表達。腫瘤細胞可表達程序性細胞死亡蛋白-配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）或PD-L2，并與T細胞表面的PD-1結合，從而抑制T細胞的增殖和分化，同時促進T細胞的凋亡，以此逃避機體的免疫識別機制[41]。PD-1/PD-L1抑制劑能夠通過阻斷PD-1/PD-L1通路來調節免疫細胞的功能，從而發揮出抗腫瘤的特性[42]。
3.2 免疫治療的臨床實踐
在近年的多項臨床研究中，免疫療法已被證實在晚期胃癌的治療中具有顯著的療效，由于單藥免疫治療的應答率相對較低，目前聯合治療策略正在成為免疫治療臨床研究的主流趨勢。現目前免疫治療藥物主要包括獲得指南推薦的帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗等。KKEYNOTE-062[43]是一項帕博利珠單抗聯合化療或單用化療一線治療晚期胃癌/胃食管結合部癌的Ⅲ期臨床試驗，根據KEYNOTE-062的研究結果，針對微衛星高度不穩定型/錯配修復缺陷型的晚期胃癌患者，帕博利珠單抗單藥以及帕博利珠單抗聯合化療均表現出比單純化療更為優異的療效。納武利尤單抗是一種高度人源化的PD-1單克隆免疫球蛋白G抗體。在ATTRACTION-4隨機Ⅱ期試驗[44]納武利尤單抗的中期結果中，納武利尤單抗聯合SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）及納武利尤單抗聯合XELOX方案的客觀緩解率（95%CI）分別為57.1%（34.0%，78.2%）、 76.5%（50.1%，93.2%），中位PFS（95%CI）分別為 9.7 （5.8，NR）個月和10.6 （5.6，12.5）個月。提示在晚期或復發性HER2陰性胃/胃食管結合部癌患者中，納武利尤單抗聯合SOX/XELOX化療方案耐受性良好，展現出了令人振奮的治療效果。盡管免疫聯合治療已在多個國際中心的研究中獲得成功，但它在中國患者中的適用性仍需經過更深入地驗證，由于大多數腫瘤細胞具有高度異質性，因此，對這些差異進行精確評估并采取針對性措施顯得尤為重要。一項關于中國患者的信迪利單抗聯合奧沙利鉑/卡培他濱一線治療晚期胃癌 Ⅰb 期臨床試驗[45]，納入了20 例晚期胃癌患者并接受了信迪利單抗聯合XELOX 治療，17例患者獲得部分緩解，客觀緩解率（95%CI）為 85.0%（62.1%，96.8%），3例（15.0%）患者病情穩定，疾病控制率（95%CI）為100%（83.2%，100%），中位隨訪時間為7.8個月，中位PFS（95%CI）為7.5（6.2，9.4）個月，中位OS尚未達到。信迪利單抗聯合XELOX 作為一線治療顯示出可接受的安全性和有前景的有效性。CheckMate-649[46]共招募了208例中國晚期胃癌患者，納武利尤單抗聯合化療組患者的中位OS為 13.8個月、單獨化療組患者為11.6 個月，而在其中PD-L1陽性且PD-L1綜合陽性評分≥1的患者中，納武利尤單抗聯合化療組患者的中位OS為14.4個月、單獨化療組患者為 11.1 個月，結果提示，無論是對于PD-L1 綜合陽性評分≥1患者，還是所有入組患者，納武利尤單抗聯合化療均可帶來顯著的生存獲益。因此，在沒有精確預測免疫治療療效標志物出現的前提下，不能將所有PD-L1表達水平≤1%的晚期胃癌患者排除在免疫治療之外，而納武利尤單抗聯合化療一線治療適應證的獲批，覆蓋了全部患者，為更多的晚期胃癌患者帶來了新的治療選擇。根據上述研究成果，2021年CSCO胃癌診療指南首次將免疫治療納入晚期胃癌的一線用藥推薦，這一重要舉措彰顯了免疫抑制劑治療在該領域的重要性。
臨床中也在探索免疫治療聯合靶向治療的療效。KEYNOTE-811研究[47]旨在評價帕博利珠單抗或安慰劑聯合曲妥珠單抗和化療在晚期HER2陽性胃癌或胃食管結合部腺癌患者一線治療中的療效和安全性，通過分析不同方案對臨床療效、不良反應、生存率等指標的影響來評價兩種方案之間的差異，根據研究結果，采用帕博利珠單抗和曲妥珠單抗的組合方案的整體緩解率高達74%，中位緩解持續時間為10.6個月；使用安慰劑替代帕博利珠單抗即采用曲妥珠單抗的單藥方案進行治療患者的整體緩解率僅為52%，而中位緩解持續時間為9.5個月。PD-1抑制劑帕博利珠單抗的加入顯著提升了曲妥珠單抗的效果，可顯著縮小腫瘤，在一些參與者中誘導完全反應，并顯著提高客觀反應率。
放射治療（簡稱“放療”）聯合免疫治療也是晚期胃癌治療中的一種備受關注的方法。放療可重塑腫瘤免疫微環境，激發抗腫瘤免疫反應，同時，免疫治療有助于消除T細胞的抑制效應，從而提高放療對局部腫瘤的殺滅效果。理論上兩者聯合有望獲得更好的腫瘤退縮和長期療效。就目前而言，放療聯合免疫治療的主體趨勢是在新輔助治療和晚期治療領域，有望獲得更好的臨床療效。小樣本臨床研究[48]證實，新輔助放療聯合免疫治療可以給患者帶來更好的病理完全緩解率和主要病理緩解率。放療聯合免疫治療作為免疫增強的全身性治療手段，可納入腫瘤患者的全程管理參考方案中。
隨著研究者們對癌癥認識的不斷深化和腫瘤細胞凋亡機制的不斷完善，提高生存率已成為當前抗癌領域面臨的重要課題，免疫治療方法的發展已顯示出優于傳統放化療的巨大優勢。然而，免疫治療方法在晚期胃癌的應用中仍存在諸多挑戰，如免疫治療臨床療效仍需提升，免疫逃避、免疫耐藥性等問題阻礙免疫治療方法在晚期胃癌中的廣泛應用，克服這些問題還需更多研究與理論來進行指導。
4 轉化治療
胃癌的轉化治療與新輔助治療的治療模式十分類似。晚期胃癌的轉化治療是指通過化療、放療、靶向治療、介入等手段，對初始無法根治切除的晚期胃癌患者進行控制和轉化后，可獲得根治性手術的機會；而進展期胃癌的新輔助治療是指在手術前進行干預，提高手術R0切除率和病理完全緩解率，從而提高局部控制率和總生存率。轉化治療與新輔助治療的主要區別在于，前者的目的是努力爭取手術切除機會，而后者的目的主要是通過腫瘤降期使初始可切除患者達到提高手術根治性的目的。1997年，Nakajima等[49]報道了胃癌的轉化治療方案，采用亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+順鉑+依托泊苷（FLEP）的聯合化療方案，對30例不可切除的晚期胃癌患者進行了為期2個周期的FLEP方案治療，化療總反應率高達50.0%（15例），19例在經轉化治療后接受了手術治療，其中9 例根治性切除、10例姑息性切除，對化療有反應者術后中位OS為12.7個月、無反應者為4.7個月，且接受根治性手術患者的5年總生存率達55.6%，初步證實了胃癌轉化治療的可行性及有效性。后續也有不少研究者[50-51]報道了部分晚期胃癌患者在接受全身靜脈化療的轉化治療后，獲得根治性手術切除的機會，有效延長了OS。
對于存在腹膜轉移的晚期胃癌患者，5年生存率不足10%，預后較差。腹腔、靜脈、口服聯合給藥的新輔助腹腔內與全身聯合化療是針對伴有腹膜轉移的Ⅳ期胃癌的治療手段。一項Ⅲ期前瞻性臨床試驗[52]的結果顯示，腹腔注射紫杉醇及替吉奧聯合靜脈紫杉醇化療相對替吉奧聯合順鉑全身化療方案，未能顯示出其生存優勢，但為其安全性及有效性提供了一定的臨床證據。對于腹腔內聯合全身轉化治療后腹膜轉移消失或明顯改善的患者，行根治性手術可延長患者的生存期，提高患者的生活質量。
除化療外，靶向、免疫、介入等治療手段也已應用于晚期胃癌的轉化治療。一項回顧性研究展示了曲妥珠單抗聯合化療在HER2陽性晚期胃癌轉化治療中的安全性及有效性[53]。一項單臂Ⅱ期試驗[54]納入39例不可切除HER2陰性晚期胃癌患者，所有患者均接受了6個周期的SOX方案以及5個周期的阿帕替尼治療，客觀緩解率為73.0%，疾病控制率為81.1%，22例患者接受了手術（其中14例患者接受了根治性切除），手術患者的1、2年生存率分別為71.1%、41.1%，中位OS為 21個月，提示了阿帕替尼聯合SOX方案在晚期胃癌的轉化治療中顯示出良好的近期生存率和可接受的安全性。
免疫治療也在晚期胃癌轉化治療中有著重要的探索。CO-STAR研究[55]中納入了經組織病理學證實的Ⅳ期胃癌患者56例，經過信迪利單抗聯合阿帕替尼和化療的轉化治療后，客觀緩解率為61.7%，疾病控制率為97.9%，29例患者實現手術轉歸，R0手術轉歸率為59.6%（28/47），17.2%（5/29）患者達到病理完全緩解，24.1%（7/29）患者達到主要病理緩解，其展現出較高的緩解率和R0轉化率，結果十分令人鼓舞。
介入治療在晚期胃癌的轉化治療和晚期胃癌肝轉移的治療方面有一定臨床價值。國內一項關于晚期胃癌胃動脈介入聯合化療的臨床研究[56]顯示，晚期胃癌行動脈區域灌注聯合替吉奧治療，可提高晚期胃癌的緩解率，使部分患者獲得手術治療機會。但由于該研究樣本量較少，降低了該研究結果的臨床意義，胃癌的介入轉化治療需更高級別的臨床證據支持。
盡管晚期胃癌的轉化治療在當前已經取得了一定成果，但在實際過程中仍面臨許多棘手的挑戰，包括診斷和評估腫瘤的方法有限、高效治療方案證據不足、手術適應證難以明確等。因此，為了獲得更加可靠、全面的循證醫學證據并解決轉化治療過程中的相關問題，未來須進行前瞻性的、多中心的隨機對照研究。
5 姑息性手術治療
姑息性手術主要是指針對由于腫瘤的浸潤和轉移而喪失了根治性手術切除腫瘤機會的患者，采用能緩解癥狀或解決如梗阻、出血、穿孔等急性并發癥的一種治療方式。晚期胃癌的姑息性手術方式常見的有切除原發灶的姑息性胃切除和未切除原發灶的胃空腸吻合術或造口手術等，其中以切除原發灶為主的術式稱為姑息性胃切除術，包括姑息性遠側胃切除、近側胃切除、全胃切除術及聯合臟器切除術。
近年來隨著對腫瘤學認識的深入和多學科協作團隊診療的進步，越來越多的臨床醫生開始關注晚期胃癌包括姑息性切除術在內的綜合治療。對于姑息性胃切除術是否能改善Ⅳ期胃癌患者的預后仍有爭議。一項回顧性隊列研究和薈萃分析[57]顯示，對不可切除的晚期胃癌患者，姑息性胃切除術是延長OS的有利預后因素（P=0.029），尤其是接受姑息性胃切除術聯合化療患者的中位OS明顯長于僅接受單純化療的患者（12個月對9個月，P=0.020），且可提高不可切除晚期胃癌患者的總生存率。亦有研究報道了相反的結果，如REGATTA研究[58]顯示，化療前姑息性胃切除術對Ⅳ期胃腺癌患者無生存益處，重要的是，接受全胃切除的患者對化療耐受性較差。提供姑息性胃切除術的決定應經過多學科的綜合考量，以確定針對個體的最佳治療策略。
晚期胃癌患者最常見并發癥是胃出口梗阻。胃出口梗阻患者常出現頑固性嘔吐和嚴重營養不良，這進一步降低了伴營養不良和代謝惡化晚期胃癌患者接受多種模式綜合治療的機會[59-60]，因此，解除晚期胃癌胃出口梗阻至關重要。姑息性短路手術如胃空腸吻合術可用來治療胃出口梗阻，其優點是可以更持久地緩解癥狀，并且需要更少的重新干預。一項單中心的回顧性研究[61]對晚期胃癌伴胃出口梗阻患者采用腹腔鏡胃空腸吻合術聯合多模式治療，改善了口服攝入量和營養指標，對化療反應也更好，提示此種治療方式與更好的營養狀況、更高的后續胃切除率和良好的預后相關，它可以提高晚期胃癌伴胃出口梗阻患者的長期生存率。另一項回顧性研究[62]結果表明，盡管姑息性胃切除術的手術并發癥可以被控制，但并未呈現出對患者生存的益處。因此，在晚期胃癌合并胃出口梗阻的治療中，緩解梗阻癥狀、提高患者的生活質量以及為化療創造更優越的條件，成為主要的治療策略選擇。
姑息性手術曾是一種廣泛應用于處理晚期胃癌合并癥的一種治療手段，但隨著內鏡支架和介入治療技術的不斷進步，其應用范圍正在逐漸縮小[63]。對于預期生存期相對較長的晚期胃癌合并胃出口梗阻的患者，姑息性手術較支架置入可能更具優勢。在未出現晚期胃癌相關并發癥時，姑息性手術的選擇應當慎重考慮。
6 放療
近年來，胃癌的單純放療更多的是作為胃癌新輔助治療和姑息治療的輔助治療手段。在腫瘤降期率、病理緩解率等方面，同步放化療表現出了比單純化療或單純放療更好的效果[64]。單一放療在晚期胃癌中應用較少，僅對于局部腫瘤或淋巴結侵犯范圍過于廣泛的患者，經放療科醫師評估后若放療靶區過大可能導致患者無法耐受同步放化療時，可考慮行單純化療或單純放療。
對于腫瘤負荷較大、無法切除的局部晚期胃癌，相對于單獨放療，放療和化療聯合更有利于局部腫瘤控制[65]。一項回顧性研究[66]納入了29例局部進展期胃癌患者，其中24例患者對比增強 CT上顯示局部進展期，4 例患者有模糊的浸潤或鄰近器官接受了診斷性腹腔鏡檢查，1例患者最初被評估為可切除病例而在發現腫瘤無法切除后接受了新輔助放化療開關腹，鄰接器官是進行新輔助放化療的最常見原因，新輔助放化療后1個月的臨床反應率為44.8%，69%的患者被評估為可切除，在20例可切除腫瘤患者中18例接受了D2胃切除術，R0 切除率為94.4%，2例患者顯示出完全緩解。新輔助放化療顯示出高R0切除率和有希望的局部控制結局，增加了R0切除機會，從而帶來生存獲益。在晚期胃癌患者中，同步放化療獲得CSCO胃癌診療指南Ⅰ級推薦，行同步放化療后評價根治性手術的可能性，如果能實現完全性切除，可考慮行根治性手術。
Neo-PLANET Ⅱ期試驗[48]探究了免疫治療聯合同步放化療在局部晚期胃腺癌中的應用，36例局部晚期胃癌患者接受卡培他濱、奧沙利鉑、卡瑞利珠單抗并同時放療5周后進行手術，病理完全緩解率（95%CI）為33.3%（18.6%，51.0%），總病理學完全緩解、主要病理緩解率和R0切除率分別為 33.3%、44.4%和91.7%，28例（77.8%）患者達到ypN0，2年無進展生存率和總生存率分別為66.9% 和76.1%。結果提示，新輔助卡瑞利珠單抗聯合同步放化療在局部晚期胃腺癌患者中顯示出有希望的病理反應，且安全性可接受。
遠處轉移的晚期胃癌患者以接受全身化療為主，局部放療在遠處轉移患者中的主要價值在于緩解癥狀。目前已有研究[67]報道，放療是胃癌胃出血控制的有效方式之一。當癌細胞擴散到身體的其他部位，如神經、淋巴、組織和骨骼，導致嚴重的癌痛時，可以考慮針對轉移灶或原發灶的姑息減癥放療，其疼痛可得到有效緩解，從而提升患者的生活質量[68]。由于胃癌患者的異質性，較多患者既往已接受了多線化療，體能狀態較差，因而關于評估放療在轉移性胃癌療效的Ⅲ期臨床試驗很難開展，其治療方案的選擇需要個體化對待。
7 營養支持治療
原發病灶或腫瘤轉移直接或間接影響胃癌患者的胃對營養的攝入，晚期胃癌患者通常合并腫瘤相關營養不良[69]。根據全球領導人營養不良倡議（global leaders malnutrition initiative，GLIM）的定義，營養不良與胃癌患者較低的生活質量和不良預后密切相關。一項基于傾向性評分匹配分析結果[70]顯示，GLIM定義的營養不良縮短晚期胃癌（TNM分期Ⅲ期）患者的OS，是晚期胃癌患者OS縮短的一個獨立危險因素。有多項研究[71-72]結果顯示，營養支持治療能改善晚期胃癌患者的營養狀況和免疫功能，還能提高患者對綜合治療的耐受性和依從性，使合并營養不良的晚期胃癌患者生存獲益。因此，在晚期胃癌的整個抗腫瘤治療過程中，強調營養支持治療貫穿整個綜合治療的始終。目前營養干預的手段主要有：提供營養教育（包括營養咨詢、飲食指導和飲食調整），進行管飼或口服營養素補充的腸內營養，提供補充性的腸外營養，以及全腸外營養。營養支持治療的總體目標是，確保營養素的目標需求量得到充分滿足，盡早預防或緩解胃癌相關癥狀或治療相關副作用，以盡量維持或改善晚期胃癌患者的生活質量。
8 中醫中藥治療
中國傳統的中醫中藥在晚期胃癌的治療過程中也有一定的療效。中醫認為，胃癌是由于正氣不足，痰瘀內結所致，故采用健脾益氣法為主進行治療，同時輔以化痰祛瘀之治法，從而達到緩解癥狀、延長生存期的目的。目前有較多研究[73-74]結果得出，中藥對提高晚期胃癌患者的生活質量和延緩腫瘤進展有一定的效果。在臨床應用中，中醫藥一般作為輔助治療手段，多采用中藥與西藥聯合治療的方式。李朝燕等[75]分析了2001–2018年期間收治并接受健脾中藥聯合奧沙利鉑及氟尿嘧啶化療方案治療的晚期胃癌患者，結果發現，健脾中藥是影響晚期胃癌患者預后的獨立保護性因素，及早采用健脾中藥干預并聯合奧沙利鉑及氟尿嘧啶化療方案可使晚期胃癌患者生存獲益，該研究展示了中藥聯合治療的有效性及安全性。
隨著中醫藥在臨床應用越來越廣泛，中醫藥治療與現代治療相結合，可以在一定程度上提高治療效果，使部分患者獲益。但目前對中醫藥認識尚不充分，中西醫結合治療晚期胃癌的價值還需進一步探索。
9 總結和展望
手術切除仍是治療胃癌的首選方法，對于失去手術切除機會的晚期胃癌患者，綜合治療旨在延長患者的生存時間和提高其生活質量。隨著新型抗腫瘤藥物的研究開發和廣泛應用，晚期胃癌的治療手段也不斷地拓展。與此同時，生物標志物，特別是微衛星不穩定性、PD-L1、HER2、腫瘤突變負擔、EB病毒等經典和新型的生物標志物已成為晚期胃癌系統治療方案選擇的核心依據，以分子分型為導向的胃癌精準治療模式正在逐步成熟。在晚期胃癌的治療中，結合基因測序、分子分型等精準醫學手段，個體化精準醫學治療是未來發展的一個趨勢；此外，未來提高宿主對于腫瘤的耐受程度也是一個發展方向，使晚期轉移癌轉變成慢性病治療，實現長期的帶瘤生存也是一種治療選擇。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：趙文政參與選題與設計并撰寫和修改論文；李洋和劉光藝指導選題與設計并修改論文。