寡轉移是腫瘤發展過程中介于局部轉移和廣泛轉移之間的一種中間狀態，針對寡轉移灶的局部治療能夠改善腫瘤寡轉移患者的預后。但是目前仍然缺乏關于食管胃癌寡轉移的定義、診斷和治療的共識。2023年2月15日，由65位歐洲醫學專家共同發布了第一版《食管胃癌寡轉移的定義、診斷和治療：歐洲Delphi共識研究》。本文將對該共識進行解讀，為我國臨床醫務人員診治食管胃癌寡轉移提供新思路。
引用本文： 袁立功, 梅新宇. 2023年第一版《食管胃癌寡轉移的定義、診斷和治療：歐洲Delphi共識研究》解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(7): 936-938. doi: 10.7507/1007-4848.202304080 復制
隨著技術的進步和輔助治療的開展，食管癌的治療效果得到逐步提高，一系列關于食管癌外科及新輔助治療的研究也在開展。近年來，寡轉移的研究也逐漸受到關注。寡轉移被定義為腫瘤發展過程中介于局部和廣泛轉移之間的一種中間狀態[1]。寡轉移的概念提示我們針對寡轉移的局部治療能夠改善此類腫瘤患者的預后。例如，2項Ⅱ期隨機對照研究[2-3]顯示非小細胞肺癌寡轉移患者局部治療聯合系統性治療相對于單純系統性治療可有明顯總生存率（overall survival，OS）或無進展生存率（progression-free survival，PFS）獲益。此外， SABR-COMET的Ⅱ期臨床隨機對照研究[4]顯示在非小細胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌和結腸癌寡轉移患者中局部治療聯合系統性治療相對于單獨系統性治療可顯著提高患者OS。非隨機對照研究[5-7]顯示局部治療聯合系統性治療可以改善食管胃癌寡轉移（oligometastatic oesophagogastric cancer，OMEC）患者的OS。但由于對寡轉移定義和治療策略的差異，使我們難以對不同獨立研究結果進行比較。因此，明確OMEC的定義有助于驅動局部治療聯合系統性治療對比單純系統性治療對于寡轉移腫瘤治療效果的前瞻性臨床研究。
因而，歐洲學者啟動了這個項目[8]，旨在通過Delphi方法建立OMEC的定義、診斷和治療的歐洲共識。Delphi方法是通過多輪問卷調查系統性搜集和統計專家意見。該Delphi共識形成過程由一個啟動會議和OMEC-1、OMEC-2結果報告以及2次在線問卷和一次共識會議構成。
歐洲Delphi共識由來自16個歐洲國家的49個中心的65位醫學專家參與研究制定。多數專家由歐洲腫瘤研究和治療組織、歐洲醫學會、歐洲外科醫師協會、歐洲食管疾病協會、歐洲國際胃癌聯合會和荷蘭上消化道腫瘤組織聯合推薦。其他的專家則來源于2015—2020年發表過關于食管胃癌臨床隨機對照研究相關論文的第一或通訊作者。
1 食管胃癌寡轉移的定義
OMEC的定義（≥75%同意）：轉移性食管胃癌，1個器官≤3個轉移灶或者1個遠處淋巴結轉移。此外，在疾病無進展的患者中（穩定或部分應答或完全應答），寡轉移應該被考慮納入系統性治療后的再分期系統。
器官特異性寡轉移的定義（≥75%同意）：兩葉肝≤2個轉移灶，單葉肝≤3個轉移灶，單側肺≤3個轉移灶，1站遠處淋巴結轉移，單側腎上腺轉移，骨或者軟組織1處轉移灶。
2 食管胃癌寡轉移的診斷和治療
共識指出，對于可疑存在寡轉移的食管癌患者，推薦正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）掃描作為基線分期檢查以及系統性治療后再分期檢查的依據。對于無病生存時間較短或中等（≤2年）的同時或異時性寡轉移患者，推薦先進行系統性治療，然后根據再分期結果采取針對寡轉移的局部治療。局部治療方式的選擇應該由當地多學科治療團隊決定。
對于無病生存時間較長（＞2年）的異時性寡轉移患者，推薦針對寡轉移先行局部治療或系統性治療聯合針對寡轉移的局部治療。此外，系統性治療推薦至少3個月的化療，但該共識暫未就系統性治療方案和最低劑量達成共識。最后，免疫檢查點抑制劑可以作為針對寡轉移的系統性治療和局部治療方式，但暫未就其應用時機未達成共識。
3 討論
OMEC的診斷和治療常具有爭議性。傳統觀點認為該類患者極少從局部治療中獲益，但也有研究發現某些類型的寡轉移患者可能從局部治療中獲益，因此OMEC研究的目的是識別OMEC患者，同時發現可能從局部治療中獲益的個體。該共識的假設也正在通過臨床隨機對照研究（SABR-COMET-10）[9]進行評估。在該研究中，研究者對具有4～10個轉移灶的不同癌種患者進行SBRT聯合安慰劑或單純安慰劑治療，該研究目前還在進行中。
參與歐洲Delphi共識研究的專家團隊由來自不同地域、不同中心以及不同工作經驗的腫瘤學家、外科醫生和放射學家組成。這些專家的觀點在歐洲相關領域具有良好的代表性。因此，該共識在歐洲具有良好的適用性和通用性。但該研究對OMEC的定義是通過問卷調查搜集專家意見達成的，相對于前瞻性臨床隨機對照研究其證據級別略有欠缺。
Delphi共識研究根據患者病情和對治療的反應制定了不同的治療方案。對于無病生存期較短或中等（≤2年）的同時性或異時性寡轉移患者，推薦系統性治療及隨后的PET/CT檢查再分期決定后續治療方式[8]。這些無病生存期較短或者中等的患者是一個高度異質性的群體，因此系統性治療后再評估對于患者是否從局部治療中獲益具有較高的價值。對于經過系統性治療重新評估沒有進展的寡轉移患者。根據RECIST原則，可以考慮對寡轉移灶進行局部治療[10]。對于無病生存時間較長（>2年）的異時性寡轉移患者，推薦針對寡轉移先行局部治療或系統性治療聯合針對寡轉移的局部治療作為該類型寡轉移患者的治療方式。這種根據患者情況制定的治療方案可能使獲益人群的選擇更加準確，同時獲得最優的治療效果。
有研究[11-13]顯示相比于單純化療，免疫檢查點抑制劑的使用可以提高一線轉移患者的OS，也可以提高那些經過新輔助放化療聯合手術治療后效果欠佳的局部進展期食管癌患者的無病生存率。化療和免疫檢查點抑制劑聯合也可能使一些寡轉移患者獲得局部治療的機會，尤其在一些特定的亞組，例如在存在微衛星不穩定性和表皮生長因子受體2（EGFR2）陽性的患者更為有效[13]。但是該研究未就免疫檢查點抑制劑應用的時機達成共識，只是認為可以考慮將其作為寡轉移的可選方法（中等同意）。隨著免疫檢查點抑制劑相關的臨床研究結果陸續揭示，是否能將免疫檢查點抑制劑作為寡轉移系統性治療的可選方案亦能逐漸達成共識。
此外，該共識未就寡轉移系統性治療的具體方案和劑量達成共識。盡管有幾項研究[14-16]顯示對于轉移性腫瘤3藥聯合化療相對于2藥聯合化療無明顯獲益，但對于OMEC患者仍推薦至少3個月的3藥化療，這與已經發表的FLOT-3/FLOT-5/NCT04248452研究結果相一致[6,17]。
目前對于原發腫瘤根治性治療后的隨訪監測策略存在很大爭議。少數歐洲的醫學中心術后監測策略較為激進（術后3年內每年行CT監測），但是大部分醫學中心僅僅在有臨床指征的情況下進行影像學檢查[11]。CSCO指南推薦對于經過根治性治療后的食管癌患者，術后/放化療后第1～2年每3～6個月復查1次；第3～5年每6個月復查1次；第5年后每年復查1次。因此通過研究將不同的術后監測策略與寡轉移灶的發現和預后結局結合起來是有必要的。
亞洲學者對于食管癌寡轉移治療方面有著不同見解，有日本學者將食管癌寡轉移定義為具有<6個轉移灶的轉移性食管癌，同時研究[18]發現對于根治性治療后出現寡轉移的食管癌患者，手術切除能夠有更好的生存獲益。
該研究的不足之處在于它是一個經驗性共識，而非具有較高證據級別的前瞻性臨床研究。同時該共識僅代表歐洲腫瘤專家的意見。此外，該項研究缺乏腺癌和鱗狀細胞癌（鱗癌）以及食管癌和胃癌的分層比較，治療經驗主要在西方患者身上。因此，這項共識可能無法反映歐洲以外的食管胃癌腫瘤專家的觀點。
4 小結
該研究通過Delphi方法確立了第一個關于OMEC定義、診斷和治療的共識。為發現食管胃癌中可能會從局部治療中獲益的寡轉移患者提供了一定指導意義。該共識主要治療經驗源于歐洲食管腺癌患者，而我國主要為食管鱗癌患者，這兩種不同分型的食管癌在生物學行為上存在一定差異。此外，隨著手術技術進步、輔助和新輔助治療的開展，食管癌患者預后雖然得到了一定程度的改善，但出現遠處轉移的患者預后依然不理想。在出現遠處轉移的患者中，寡轉移患者可能會從局部治療中獲益，因此，我們有必要針對此類患者探索更加合理有效的治療方式。在借鑒此版歐洲共識的基礎之上，需要針對我國食管鱗癌患者寡轉移特點和治療模式形成相應共識，從而更好地指導我國醫務人員對食管鱗癌寡轉移進行規范化治療。
利益沖突：無。
作者貢獻：袁立功參與選題與設計，負責文章撰寫、修改，收集文獻數據；梅新宇負責本文總體設想與設計，并對本文終版內容審核、定稿。
隨著技術的進步和輔助治療的開展，食管癌的治療效果得到逐步提高，一系列關于食管癌外科及新輔助治療的研究也在開展。近年來，寡轉移的研究也逐漸受到關注。寡轉移被定義為腫瘤發展過程中介于局部和廣泛轉移之間的一種中間狀態[1]。寡轉移的概念提示我們針對寡轉移的局部治療能夠改善此類腫瘤患者的預后。例如，2項Ⅱ期隨機對照研究[2-3]顯示非小細胞肺癌寡轉移患者局部治療聯合系統性治療相對于單純系統性治療可有明顯總生存率（overall survival，OS）或無進展生存率（progression-free survival，PFS）獲益。此外， SABR-COMET的Ⅱ期臨床隨機對照研究[4]顯示在非小細胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌和結腸癌寡轉移患者中局部治療聯合系統性治療相對于單獨系統性治療可顯著提高患者OS。非隨機對照研究[5-7]顯示局部治療聯合系統性治療可以改善食管胃癌寡轉移（oligometastatic oesophagogastric cancer，OMEC）患者的OS。但由于對寡轉移定義和治療策略的差異，使我們難以對不同獨立研究結果進行比較。因此，明確OMEC的定義有助于驅動局部治療聯合系統性治療對比單純系統性治療對于寡轉移腫瘤治療效果的前瞻性臨床研究。
因而，歐洲學者啟動了這個項目[8]，旨在通過Delphi方法建立OMEC的定義、診斷和治療的歐洲共識。Delphi方法是通過多輪問卷調查系統性搜集和統計專家意見。該Delphi共識形成過程由一個啟動會議和OMEC-1、OMEC-2結果報告以及2次在線問卷和一次共識會議構成。
歐洲Delphi共識由來自16個歐洲國家的49個中心的65位醫學專家參與研究制定。多數專家由歐洲腫瘤研究和治療組織、歐洲醫學會、歐洲外科醫師協會、歐洲食管疾病協會、歐洲國際胃癌聯合會和荷蘭上消化道腫瘤組織聯合推薦。其他的專家則來源于2015—2020年發表過關于食管胃癌臨床隨機對照研究相關論文的第一或通訊作者。
1 食管胃癌寡轉移的定義
OMEC的定義（≥75%同意）：轉移性食管胃癌，1個器官≤3個轉移灶或者1個遠處淋巴結轉移。此外，在疾病無進展的患者中（穩定或部分應答或完全應答），寡轉移應該被考慮納入系統性治療后的再分期系統。
器官特異性寡轉移的定義（≥75%同意）：兩葉肝≤2個轉移灶，單葉肝≤3個轉移灶，單側肺≤3個轉移灶，1站遠處淋巴結轉移，單側腎上腺轉移，骨或者軟組織1處轉移灶。
2 食管胃癌寡轉移的診斷和治療
共識指出，對于可疑存在寡轉移的食管癌患者，推薦正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）掃描作為基線分期檢查以及系統性治療后再分期檢查的依據。對于無病生存時間較短或中等（≤2年）的同時或異時性寡轉移患者，推薦先進行系統性治療，然后根據再分期結果采取針對寡轉移的局部治療。局部治療方式的選擇應該由當地多學科治療團隊決定。
對于無病生存時間較長（＞2年）的異時性寡轉移患者，推薦針對寡轉移先行局部治療或系統性治療聯合針對寡轉移的局部治療。此外，系統性治療推薦至少3個月的化療，但該共識暫未就系統性治療方案和最低劑量達成共識。最后，免疫檢查點抑制劑可以作為針對寡轉移的系統性治療和局部治療方式，但暫未就其應用時機未達成共識。
3 討論
OMEC的診斷和治療常具有爭議性。傳統觀點認為該類患者極少從局部治療中獲益，但也有研究發現某些類型的寡轉移患者可能從局部治療中獲益，因此OMEC研究的目的是識別OMEC患者，同時發現可能從局部治療中獲益的個體。該共識的假設也正在通過臨床隨機對照研究（SABR-COMET-10）[9]進行評估。在該研究中，研究者對具有4～10個轉移灶的不同癌種患者進行SBRT聯合安慰劑或單純安慰劑治療，該研究目前還在進行中。
參與歐洲Delphi共識研究的專家團隊由來自不同地域、不同中心以及不同工作經驗的腫瘤學家、外科醫生和放射學家組成。這些專家的觀點在歐洲相關領域具有良好的代表性。因此，該共識在歐洲具有良好的適用性和通用性。但該研究對OMEC的定義是通過問卷調查搜集專家意見達成的，相對于前瞻性臨床隨機對照研究其證據級別略有欠缺。
Delphi共識研究根據患者病情和對治療的反應制定了不同的治療方案。對于無病生存期較短或中等（≤2年）的同時性或異時性寡轉移患者，推薦系統性治療及隨后的PET/CT檢查再分期決定后續治療方式[8]。這些無病生存期較短或者中等的患者是一個高度異質性的群體，因此系統性治療后再評估對于患者是否從局部治療中獲益具有較高的價值。對于經過系統性治療重新評估沒有進展的寡轉移患者。根據RECIST原則，可以考慮對寡轉移灶進行局部治療[10]。對于無病生存時間較長（>2年）的異時性寡轉移患者，推薦針對寡轉移先行局部治療或系統性治療聯合針對寡轉移的局部治療作為該類型寡轉移患者的治療方式。這種根據患者情況制定的治療方案可能使獲益人群的選擇更加準確，同時獲得最優的治療效果。
有研究[11-13]顯示相比于單純化療，免疫檢查點抑制劑的使用可以提高一線轉移患者的OS，也可以提高那些經過新輔助放化療聯合手術治療后效果欠佳的局部進展期食管癌患者的無病生存率。化療和免疫檢查點抑制劑聯合也可能使一些寡轉移患者獲得局部治療的機會，尤其在一些特定的亞組，例如在存在微衛星不穩定性和表皮生長因子受體2（EGFR2）陽性的患者更為有效[13]。但是該研究未就免疫檢查點抑制劑應用的時機達成共識，只是認為可以考慮將其作為寡轉移的可選方法（中等同意）。隨著免疫檢查點抑制劑相關的臨床研究結果陸續揭示，是否能將免疫檢查點抑制劑作為寡轉移系統性治療的可選方案亦能逐漸達成共識。
此外，該共識未就寡轉移系統性治療的具體方案和劑量達成共識。盡管有幾項研究[14-16]顯示對于轉移性腫瘤3藥聯合化療相對于2藥聯合化療無明顯獲益，但對于OMEC患者仍推薦至少3個月的3藥化療，這與已經發表的FLOT-3/FLOT-5/NCT04248452研究結果相一致[6,17]。
目前對于原發腫瘤根治性治療后的隨訪監測策略存在很大爭議。少數歐洲的醫學中心術后監測策略較為激進（術后3年內每年行CT監測），但是大部分醫學中心僅僅在有臨床指征的情況下進行影像學檢查[11]。CSCO指南推薦對于經過根治性治療后的食管癌患者，術后/放化療后第1～2年每3～6個月復查1次；第3～5年每6個月復查1次；第5年后每年復查1次。因此通過研究將不同的術后監測策略與寡轉移灶的發現和預后結局結合起來是有必要的。
亞洲學者對于食管癌寡轉移治療方面有著不同見解，有日本學者將食管癌寡轉移定義為具有<6個轉移灶的轉移性食管癌，同時研究[18]發現對于根治性治療后出現寡轉移的食管癌患者，手術切除能夠有更好的生存獲益。
該研究的不足之處在于它是一個經驗性共識，而非具有較高證據級別的前瞻性臨床研究。同時該共識僅代表歐洲腫瘤專家的意見。此外，該項研究缺乏腺癌和鱗狀細胞癌（鱗癌）以及食管癌和胃癌的分層比較，治療經驗主要在西方患者身上。因此，這項共識可能無法反映歐洲以外的食管胃癌腫瘤專家的觀點。
4 小結
該研究通過Delphi方法確立了第一個關于OMEC定義、診斷和治療的共識。為發現食管胃癌中可能會從局部治療中獲益的寡轉移患者提供了一定指導意義。該共識主要治療經驗源于歐洲食管腺癌患者，而我國主要為食管鱗癌患者，這兩種不同分型的食管癌在生物學行為上存在一定差異。此外，隨著手術技術進步、輔助和新輔助治療的開展，食管癌患者預后雖然得到了一定程度的改善，但出現遠處轉移的患者預后依然不理想。在出現遠處轉移的患者中，寡轉移患者可能會從局部治療中獲益，因此，我們有必要針對此類患者探索更加合理有效的治療方式。在借鑒此版歐洲共識的基礎之上，需要針對我國食管鱗癌患者寡轉移特點和治療模式形成相應共識，從而更好地指導我國醫務人員對食管鱗癌寡轉移進行規范化治療。
利益沖突：無。
作者貢獻：袁立功參與選題與設計，負責文章撰寫、修改，收集文獻數據；梅新宇負責本文總體設想與設計，并對本文終版內容審核、定稿。