起源于食管或食管胃交界處的上消化道癌已成為全球面臨的主要健康問題。2023年2月28日，美國國立綜合癌癥網絡發布了《食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南（2023 V1版）》。本文將對該版指南較2022 V5版有關治療和隨訪的主要更新內容進行解讀，以期為我國臨床醫務工作者開展臨床診治工作提供更好的依據和借鑒。
引用本文： 張萍, 蘇泉冰, 王軍. 《NCCN食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南（2023 V1版）》更新解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(7): 939-944. doi: 10.7507/1007-4848.202304045 復制
食管和食管胃結合部（esophageal and esophagogastric junction，EGJ）癌是一種常見的惡性腫瘤，我國為食管癌高發國，約占全球的62.9%，其發病率和死亡率分別居我國惡性腫瘤的第7和第4位[1-2]，對我國人民的生命健康造成了巨大威脅。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）作為美國32家頂尖腫瘤中心組成的非營利性學術組織，其宗旨是在全球范圍內提高腫瘤服務水平，造福腫瘤患者，每年數次更新發布各大瘤種的臨床實踐指南。2023年2月28日，NCCN發布了《食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南（2023 V1版）》[3]。相較2022 V5版，新版指南主要更新內容包括早期癌癥分期、二代基因測序（next generation sequencing，NGS）、頸段食管鱗狀細胞癌（鱗癌）的治療和術后管理等。
1 診斷原則
1.1 早期癌癥分期
原版指南在早期癌癥（T1a或T1b期）的準確分期中指出，內鏡切除術（endoscopic resection，ER）是“很必要的”。新版指南做出了修改，即將內鏡切除術“推薦”用于早期癌癥的準確分期。從文字措辭上新版指南更加肯定了ER在早期癌癥分期中的重要性。
解讀：對于早期食管癌的準確分期來說，內窺鏡下切除是必不可少的，應該對早期腫瘤（cT1a和cT1b期，≤2 cm）進行內窺鏡下切除，因為它提供了比超聲內鏡（endoscopic ultrasound，EUS）更準確的腫瘤侵犯深度信息[4]。最終，通過ER完全切除的腫瘤應進行病理分期。內鏡已經成為EGJ癌患者診斷、分期、治療及監測的一個重要工具。在腫瘤性疾病接受治療前采用EUS檢查進行初始臨床分期十分重要。仔細觀察超聲圖像可提供腫瘤侵犯深度（T）、異常或腫大的淋巴結（N），偶爾也會有遠處擴散的證據。
食管壁層低回聲區（暗區）視為腫瘤部位，隨著腫瘤侵犯深度的增加，正常食管壁的結構層次逐漸消失。第1～3層的低回聲區，對應于黏膜淺層、黏膜深層和黏膜下層浸潤，屬于T1期病變。對于單純的黏膜層增厚病變可能難以識別，因此EUS對表淺病變的敏感性較差。同樣，標準的EUS配有7.5～12 MHz探頭，精度可能不足以準確鑒別腫瘤是否侵犯黏膜肌層、黏膜下淺層或深層。1～4層的低回聲區，意味著固有肌層受侵，分期為T2期，而腫瘤侵犯超過固有肌層光滑的外側緣時，意味著外膜侵犯，分期為T3期。如果腫瘤和周圍結構如胸膜、膈肌和心包之間的層次界限消失，分期則為T4a期，而鄰近器官如氣管、主動脈、肺、心臟、肝臟或胰腺被侵犯，分期為T4b期[5]。對于≤2 cm的小結節灶，推薦行ER，因為其比EUS能更準確地判斷侵犯深度[6]。而進一步的治療決策（如切除、消融或根治性ER）需取決于切除標本的最終病理學評估。
1.2 二代基因測序
新版指南對鱗癌和腺癌的NGS章節的第1條做出了修訂，新增美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準塞普替尼（selpercatinib）用于RET基因融合陽性腫瘤、達拉非尼/曲美替尼用于治療伴BRAF V600E突變的腫瘤。
解讀：近年，分子診斷技術的發展風頭正勁，靶向藥物的研發也如火如荼，癌癥診療日趨精準化，并促進了大量基于基因分型的籃子研究（Basket Trial），即將攜帶相同驅動基因的不同瘤種患者放在同一個“籃子”里，使用特定的靶向藥物進行研究。目前FDA已經批準一些靶向治療藥物如曲妥珠單抗、帕博利珠單抗/納武利尤單抗、恩曲替尼/拉羅替尼、塞普替尼和達拉菲尼/曲美替尼用于治療食管癌和EGJ癌。2022年6月，達拉非尼/曲美替尼獲FDA批準用于BRAF突變泛瘤種（tumor agnostic）適應證。2022年9月，塞普替尼獲FDA批準用于RET基因融合陽性腫瘤[7]。新版指南對達拉非尼/曲美替尼與塞普替尼的推薦就是基于2項籃子研究—EAY131-H研究[8]與LIBRETTO-001研究[9]的結果。
NCI-MATCH平臺試驗的子方案H（EAY131-H）[8]是一項開放標簽的單臂研究，納入了35例患者，其中29例患者按照方案中的預先規定進行了主要療效分析，結果顯示受試者經達拉非尼/曲美替尼治療后，客觀緩解率為38%（P<0.0001），中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為11.4個月，中位總生存期（overall survival，OS）為28.6個月。該研究達到了它的主要終點。
LIBRETTO-001研究[9]是一項1/2期、單組、開放標簽的籃子試驗。截至2021年8月，共入組45例患者，其中41例可評估療效，據獨立審查委員會的數據，其客觀有效率為43.9%，中位PFS為13.2個月，中位OS為18.0個月。這表明，塞普替尼在RET基金融合陽性泛瘤種患者中顯示了具有臨床意義的活性，其安全性與在其他適應證中觀察到的一致。
2 治療
2.1 全身治療原則總述
原指南推薦用于晚期食管腺癌、EGJ腺癌、食管鱗癌和胃腺癌的全身治療方案可以互換使用（除非有特殊說明）。新版指南修訂了鱗癌部分的內容，將晚期食管鱗癌的全身治療方案單獨列出。
解讀：此處對食管鱗癌單獨表述，進一步明確了食管鱗癌在流行病學、腫瘤好發部位、治療選擇及預后等諸多方面均與腺癌存在差異。與腺癌相比，鱗癌更常發生于食管中上段，具有較早的淋巴擴散傾向，對放療敏感性較高；同時在免疫治療的藥物選擇上兩者也有不同。在最新的指南中，對于晚期食管鱗癌和腺癌，推薦的治療方案是同步化療和免疫治療。對于程序性死亡受體-1配體表達的綜合陽性評分≥10（2A類證據）或<10（2B類證據）的腺癌或鱗癌，推薦的方案包括帕博利珠單抗聯合氟尿嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、順鉑（1類）/奧沙利鉑（1類）[10-11]。相比于腺癌，鱗癌的首選方案還包括納武利尤單抗聯合氟尿嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、順鉑/奧沙利鉑，或納武利尤單抗聯合伊匹單抗[12]。
新指南將原指南所有給藥計劃頁面上列出的腳注單獨列為一頁，即“抗癌藥物的選擇、劑量、給藥方法以及相關毒性的處理是復雜的。由于預期毒副作用、患者個體差異、既往治療、營養狀況和合并癥等因素，經常需要調整藥物劑量和給藥計劃，并采取支持性治療干預。因此，為最佳使用抗癌藥物，用藥的醫療服務團需要在抗癌藥物的使用和相關毒性管理方面具有豐富的經驗。”
解讀：食管癌患者的治療需要多學科的專業知識，包括外科腫瘤學、內科腫瘤學、胃腸病學、放射腫瘤學、放射學和病理學。此外，也需要營養服務、社會工作者、護士、姑息治療專家和其他輔助學科人員的合作。NCCN專家組強烈建議，對于所有局限期食管癌或EGJ癌患者，多學科團隊管理是必不可少的。
新版指南在根治性放化療方案中將氟尿嘧啶和順鉑（1類證據）從“首選方案”降低為“其他推薦方案”。新版指南刪除術前化療（僅適用于胸段食管腺癌或EGJ癌）及其相應的方案“氟尿嘧啶和順鉑（2B類證據）”，并刪除了關于氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西紫杉醇（FLOT）的腳注內容。
解讀：新版指南在根治性放化療方案選擇中，將氟尿嘧啶和順鉑（1類證據）從“首選方案”降低為“其他推薦方案”。根治性放化療首選方案包括紫杉醇+卡鉑以及氟尿嘧啶和奧沙利鉑。經典的RTOG8501和INT0123研究奠定了非手術食管癌患者同步放化療的標準治療手段，即同步放療聯合氟尿嘧啶和順鉑方案化療。但由于順鉑毒性較強，近年來，在同步放化療方案中聯合奧沙利鉑，也顯示出非劣效于順鉑的療效，并且臨床輸注也更為方便[13]。
對于圍手術期化療首選方案推薦FLOT（1類證據），新版指南刪除了其腳注“由于毒性原因，三藥聯合方案僅推薦用于經選擇的臨床評估適合的患者”。在隨機對照的Ⅱ/Ⅲ期FLOT4試驗中，Al-Batran等[14]在可切除的非轉移性胃腺癌或EGJ腺癌（≥cT2和/或N+）患者中比較了圍手術期使用氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西紫杉醇（FLOT組）的化療方案。結果顯示，FLOT方案獲得的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率顯著高于ECF組（表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶）。此外，FLOT組中出現至少1種3～4級不良事件患者的百分比降低，包括中性粒細胞減少、白細胞減少、惡心、感染、疲勞和嘔吐（ECF 40% vs. FLOT 25%）。在第Ⅲ階段試驗[15]中，716例患者被隨機分為FLOT組（n=356）和ECF組（n=360），結果顯示FLOT組的中位OS長于ECF組［50個月vs. 35個月；HR=0.77，95%CI（0.63，0.94）］。兩組患者發生與化療相關的嚴重不良事件的比例相同（均為27%）。因此，不應再建議使用ECF方案，而將FLOT方案作為圍手術期化療首選方案推薦。
關于術前化療，在INT-113試驗[15]中，可切除食管癌患者（n=440）被隨機分為術前接受氟尿嘧啶和順鉑治療或只接受手術治療，在中位隨訪時間55.4個月后，兩組患者中位生存期差異無統計學意義（14.9個月 vs. 16.1個月，P=0.53）。這項試驗的長期結果證實，與只接受手術治療的患者相比，術前接受氟尿嘧啶和順鉑治療的患者其5年OS率差異無統計學意義。因此專家小組并不強烈支持將氟尿嘧啶和順鉑作為最佳的術前策略。新版指南也刪除了術前化療氟尿嘧啶+順鉑（2B類證據）。
2.2 鱗癌的治療
針對原指南內容“經臨床評估適合治療患者的初始治療中，cT2、N0［高危病灶：淋巴管浸潤（lymphatic vessel infiltration，LVI），腫瘤≥3 cm，低分化］，cT1b～cT2、N+或cT3～cT4a、任何N分期患者：術前行放化療（非頸段食管癌）或根治性放化療（頸段食管癌）”，新版指南直接將括號中“非頸段食管癌”及“頸段食管癌”的限定內容刪除。
解讀：此處修訂對頸段食管癌的整體治療策略并無顯著影響，因為指南在后續的手術原則（ESOPH-C）中進一步明確指出“在開始治療之前，所有患者應由食管外科醫生進行是否可以耐受食管切除術的生理指標評估。所有生理指標適合且可切除（距離環咽肌＞5 cm）的食管癌患者均應考慮行食管切除術；而對于頸段或頸胸段食管癌（距離環咽肌＜5 cm）應采用根治性放化療。”長期以來根治性放化療一直是頸段食管癌的首選方案，單純的外科手術治療頸段食管癌的遠期療效并不明顯優于根治性放化療。頸段食管癌的外科治療往往要聯合喉切除，嚴重影響患者的生活質量[16]。而對于距離環咽肌＞5 cm的腫瘤，經標準術前同步放化療后行保留喉功能手術成為可能，并且其遠期生存更佳[17-18]。隨著腫瘤綜合治療理念的不斷深化及外科手術水平的不斷改進，新輔助放化療聯合手術的綜合治療策略已成為局部晚期可手術食管癌的標準治療策略。
2.3 腺癌的治療
新版指南修訂了對cT2、N0（高危病灶：LVI，腫瘤≥3 cm，低分化），cT1b～cT2、N+或cT3～cT4a、任何N分期的經臨床評估適合治療患者的初始治療選擇。原指南：術前放化療（1類證據，首選）或圍手術期化療（后行食管切除術）或術前化療（后行食管切除術），新版指南中將術前化療刪除。
解讀：圍手術期是指從決定手術治療時起，到與本次手術有關的治療基本結束的一段時間，包括術前、術中和術后3個階段。故術前化療屬于圍手術期化療的范疇，此處刪除應僅僅為文字方面的修改。目前經臨床評估適合治療的腺癌患者中，對于cT1b～cT2、N0低危病變（直徑<3 cm，分化良好）可選擇食管切除術。對于cT2、N0高危病變（LVI，≥3 cm，低分化）和cT1b～cT2、N+或cT3～cT4a、任何N分期的腫瘤，選擇的方案包括術前放化療（1類證據，首選）[19]、根治性放化療（僅適用于拒絕手術的患者）[13]、圍手術期化療或術前化療（包括在圍手術期概念中）[14,20]。
2.4 術后管理
對于腺癌的術后管理， 新版指南增加腳注“qq”：術后放化療建議用于手術不滿意、淋巴結清掃不佳的患者或診斷時分期不足的患者。
解讀：INT-0116試驗[21]調查了手術后化療加放療對可切除胃腺癌或EGJ癌患者生存率的影響。發現經過10年以上的中位隨訪期，接受術后放化療的患者存活率仍有提高。此外，一項回顧性研究[22]顯示，在211例EGJ腺癌和未接受新輔助化療的淋巴結陽性患者中，按照INT-0116方案進行術后放化療可提高根治性切除后的3年無瘤生存率（37% vs. 24%）。術后放化療帶來了顯著的生存獲益，并以可耐受的毒性改善了局部區域控制。雖然術后放化療與淋巴結陽性的區域性食管癌患者的生存改善相關，但值得注意的是，與單純手術相比，術后放化療的有效性尚未在食管癌患者的隨機試驗中得到證實。因而新版指南增加了上述腳注。
2.5 不能切除的局部晚期、復發或轉移性疾病的全身治療原則
總體上，全身治療的方案推薦表格進行了廣泛修訂，包括改變布局以區分腺癌和鱗癌，以及改變某些方案的NCCN優選類別，還增加或刪除了幾種方案。
2.5.1 腺癌一線治療
原指南：由于毒性較低，奧沙利鉑通常比順鉑更受歡迎（也適用于鱗癌）。新指南將“通常”刪除。從表述上可以看出，新版指南更肯定了奧沙利鉑的地位。
解讀：德國研究小組進行了一項Ⅲ期試驗[23]，比較了用氟尿嘧啶和順鉑（FLP組）與FOLFOX（FLO組）治療220例未經治療的晚期胃腺癌或EGJ癌患者。結果顯示，FOLFOX毒性顯著降低，與FLP組相比，中位PFS有改善的趨勢（5.8個月 vs. 3.9個月，P=0.077），然而中位OS無顯著差異（10.7個月vs. 8.8個月）。對于65歲以上老齡人群，FLO與FLP兩組的有效率（41.3% vs. 16.7%，P=0.012）、治療失敗時間（5.4個月 vs. 2.3個月，P<0.001）、PFS（6.0個月 vs. 3.1個月，P=0.029）以及OS（13.9個月 vs. 7.2個月）都有顯著改善。因此，與氟尿嘧啶聯合順鉑案相比，FOLFOX方案具有較低的毒性和相似的療效。另外，有研究[24]顯示奧沙利鉑毒性較低，一般情況下比順鉑更受歡迎。
2.5.2 HER2過表達患者的首選治療方案
新版指南中“氟尿嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、奧沙利鉑或順鉑、曲妥珠單抗和帕博利珠單抗”從“其他推薦方案”升級為“首選方案”。
解讀：曲妥珠單抗聯合化療被推薦為HER2過表達陽性腺癌患者的一線治療方案。對于HER2過表達的腺癌患者，應在一線化療中加入曲妥珠單抗［首選聯合氟嘧啶和鉑類藥物（順鉑為1類證據，奧沙利鉑為2A類證據）］[25]。在納入34例HER2過表達陽性的轉移性胃癌或EGJ癌患者的回顧性研究[26]中，曲妥珠單抗聯合改良FOLFOX方案（MFOLFOX6）與順鉑聯合氟尿嘧啶方案相比，可改善HER2過表達陽性腫瘤患者的耐受性。
帕博利珠單抗也可聯合加入到一線氟脲嘧啶、鉑類和曲妥珠單抗中。KEYNOTE-811研究[27]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估帕博利珠單抗或安慰劑聯合曲妥珠單抗與化療，用于HER2陽性晚期腺癌一線治療的效果和安全性。研究結果顯示，帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗+化療方案可以顯著縮小腫瘤體積，部分受試者完全緩解，并顯著提高了客觀緩解率（74.4% vs. 51.9%，P=0.0001），中位持續反應時間（10.6個月vs. 9.5個月）也有所改善。在安全性方面，兩組的嚴重不良反應發生率相近。基于該研究結果，NCCN指南推薦將氟脲嘧啶類藥物+鉑類化療藥物+曲妥珠單抗+帕博利珠單抗方案從“其他方案”升級為“首選方案”，用于局部晚期不可切除或轉移性HER2陽性胃癌或EGJ腺癌患者的一線治療。
2.5.3 其他推薦的治療方案
新版指南：多西紫杉醇、奧沙利鉑/順鉑和氟尿嘧啶方案為可選方案（也適用于鱗癌）。
解讀：盡管多西紫杉醇、卡鉑或順鉑和氟尿嘧啶在局部進展期或轉移性EGJ癌患者中也顯示出活性，但是三藥方案毒性顯著增加。在一項國際第Ⅲ階段研究（V325）[28]中，445例未經治療的晚期胃癌或EGJ癌患者隨機接受DCF方案（多西紫杉醇、順鉑和氟尿嘧啶）或CF方案（順鉑和氟尿嘧啶），發現在CF中加入多西紫杉醇可顯著改善進展時間、OS和總緩解率。但是DCF方案與增加的毒性有關，包括骨髓抑制和感染并發癥。此外與V325研究中評估的DCF方案相比，各種改良的DCF方案也顯示出更好的安全性。因此，出于對毒性的擔憂，新版指南雖然保留了多西紫杉醇、奧沙利鉑或順鉑和氟尿嘧啶方案，但僅作為其他可供選擇的方案之一，而并非優先推薦的方案。
2.5.4 腺癌二線治療或后續治療
新版指南增加達普拉非尼和曲美替尼作為BRAF V600E突變腫瘤治療的可選方案（也適用于鱗癌）；增加塞普替尼作為RET基因融合陽性腫瘤治療的可選方案（也適用于鱗癌）。該部分解讀參照1.2。
3 患者隨訪/監測
原指南為“如果無癥狀：詢問病史和體格檢查，第1～2年每3～6個月隨訪1次，第3～5年每6～12個月隨訪1次，然后每年1次。”新指南刪除了“然后每年1次”。新版指南未對該處刪減做出明確的解釋。
解讀：一般來說，對無癥狀患者的隨訪應包括前2年每3～6個月進行1次完整的病史和體格檢查，隨后3～5年每6～12個月檢查1次，然后每年進行1次。食管癌成功治療后的監測策略仍然存在爭議，目前尚無高級別證據指導如何平衡收益和風險（包括成本）。目前可獲得的證據均來自回顧性研究[29-32]和專家共識。雖然約90%的復發發生在局部治療完成后的前2年內，但潛在的復發有時會在局部治療后5年以上被發現。因此，雖然一般不建議在治療結束5年后進行常規食管癌/EGJ癌的特異性監測，但根據危險因素和合并癥，可以考慮在5年后進行額外的隨訪。
4 結語
新版指南對頸段食管鱗癌的初始治療選擇、NGS、不能切除的局部晚期、復發或轉移性疾病的全身治療改動較大，腫瘤綜合治療理念的不斷深化、醫療科技的不斷發展及外科手術水平的不斷改進，為食管癌的治療提供了更多新的治療方法，為我國臨床醫務工作者開展臨床診治工作提供了更好的依據和借鑒。
利益沖突：無。
作者貢獻：張萍參與選題和設計，負責文章撰寫、修改及潤色；蘇泉冰參與選題和設計，負責收集最新文獻數據；王軍負責本文總體設想及設計，并對本文終版內容審核、定稿。
食管和食管胃結合部（esophageal and esophagogastric junction，EGJ）癌是一種常見的惡性腫瘤，我國為食管癌高發國，約占全球的62.9%，其發病率和死亡率分別居我國惡性腫瘤的第7和第4位[1-2]，對我國人民的生命健康造成了巨大威脅。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）作為美國32家頂尖腫瘤中心組成的非營利性學術組織，其宗旨是在全球范圍內提高腫瘤服務水平，造福腫瘤患者，每年數次更新發布各大瘤種的臨床實踐指南。2023年2月28日，NCCN發布了《食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南（2023 V1版）》[3]。相較2022 V5版，新版指南主要更新內容包括早期癌癥分期、二代基因測序（next generation sequencing，NGS）、頸段食管鱗狀細胞癌（鱗癌）的治療和術后管理等。
1 診斷原則
1.1 早期癌癥分期
原版指南在早期癌癥（T1a或T1b期）的準確分期中指出，內鏡切除術（endoscopic resection，ER）是“很必要的”。新版指南做出了修改，即將內鏡切除術“推薦”用于早期癌癥的準確分期。從文字措辭上新版指南更加肯定了ER在早期癌癥分期中的重要性。
解讀：對于早期食管癌的準確分期來說，內窺鏡下切除是必不可少的，應該對早期腫瘤（cT1a和cT1b期，≤2 cm）進行內窺鏡下切除，因為它提供了比超聲內鏡（endoscopic ultrasound，EUS）更準確的腫瘤侵犯深度信息[4]。最終，通過ER完全切除的腫瘤應進行病理分期。內鏡已經成為EGJ癌患者診斷、分期、治療及監測的一個重要工具。在腫瘤性疾病接受治療前采用EUS檢查進行初始臨床分期十分重要。仔細觀察超聲圖像可提供腫瘤侵犯深度（T）、異常或腫大的淋巴結（N），偶爾也會有遠處擴散的證據。
食管壁層低回聲區（暗區）視為腫瘤部位，隨著腫瘤侵犯深度的增加，正常食管壁的結構層次逐漸消失。第1～3層的低回聲區，對應于黏膜淺層、黏膜深層和黏膜下層浸潤，屬于T1期病變。對于單純的黏膜層增厚病變可能難以識別，因此EUS對表淺病變的敏感性較差。同樣，標準的EUS配有7.5～12 MHz探頭，精度可能不足以準確鑒別腫瘤是否侵犯黏膜肌層、黏膜下淺層或深層。1～4層的低回聲區，意味著固有肌層受侵，分期為T2期，而腫瘤侵犯超過固有肌層光滑的外側緣時，意味著外膜侵犯，分期為T3期。如果腫瘤和周圍結構如胸膜、膈肌和心包之間的層次界限消失，分期則為T4a期，而鄰近器官如氣管、主動脈、肺、心臟、肝臟或胰腺被侵犯，分期為T4b期[5]。對于≤2 cm的小結節灶，推薦行ER，因為其比EUS能更準確地判斷侵犯深度[6]。而進一步的治療決策（如切除、消融或根治性ER）需取決于切除標本的最終病理學評估。
1.2 二代基因測序
新版指南對鱗癌和腺癌的NGS章節的第1條做出了修訂，新增美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準塞普替尼（selpercatinib）用于RET基因融合陽性腫瘤、達拉非尼/曲美替尼用于治療伴BRAF V600E突變的腫瘤。
解讀：近年，分子診斷技術的發展風頭正勁，靶向藥物的研發也如火如荼，癌癥診療日趨精準化，并促進了大量基于基因分型的籃子研究（Basket Trial），即將攜帶相同驅動基因的不同瘤種患者放在同一個“籃子”里，使用特定的靶向藥物進行研究。目前FDA已經批準一些靶向治療藥物如曲妥珠單抗、帕博利珠單抗/納武利尤單抗、恩曲替尼/拉羅替尼、塞普替尼和達拉菲尼/曲美替尼用于治療食管癌和EGJ癌。2022年6月，達拉非尼/曲美替尼獲FDA批準用于BRAF突變泛瘤種（tumor agnostic）適應證。2022年9月，塞普替尼獲FDA批準用于RET基因融合陽性腫瘤[7]。新版指南對達拉非尼/曲美替尼與塞普替尼的推薦就是基于2項籃子研究—EAY131-H研究[8]與LIBRETTO-001研究[9]的結果。
NCI-MATCH平臺試驗的子方案H（EAY131-H）[8]是一項開放標簽的單臂研究，納入了35例患者，其中29例患者按照方案中的預先規定進行了主要療效分析，結果顯示受試者經達拉非尼/曲美替尼治療后，客觀緩解率為38%（P<0.0001），中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為11.4個月，中位總生存期（overall survival，OS）為28.6個月。該研究達到了它的主要終點。
LIBRETTO-001研究[9]是一項1/2期、單組、開放標簽的籃子試驗。截至2021年8月，共入組45例患者，其中41例可評估療效，據獨立審查委員會的數據，其客觀有效率為43.9%，中位PFS為13.2個月，中位OS為18.0個月。這表明，塞普替尼在RET基金融合陽性泛瘤種患者中顯示了具有臨床意義的活性，其安全性與在其他適應證中觀察到的一致。
2 治療
2.1 全身治療原則總述
原指南推薦用于晚期食管腺癌、EGJ腺癌、食管鱗癌和胃腺癌的全身治療方案可以互換使用（除非有特殊說明）。新版指南修訂了鱗癌部分的內容，將晚期食管鱗癌的全身治療方案單獨列出。
解讀：此處對食管鱗癌單獨表述，進一步明確了食管鱗癌在流行病學、腫瘤好發部位、治療選擇及預后等諸多方面均與腺癌存在差異。與腺癌相比，鱗癌更常發生于食管中上段，具有較早的淋巴擴散傾向，對放療敏感性較高；同時在免疫治療的藥物選擇上兩者也有不同。在最新的指南中，對于晚期食管鱗癌和腺癌，推薦的治療方案是同步化療和免疫治療。對于程序性死亡受體-1配體表達的綜合陽性評分≥10（2A類證據）或<10（2B類證據）的腺癌或鱗癌，推薦的方案包括帕博利珠單抗聯合氟尿嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、順鉑（1類）/奧沙利鉑（1類）[10-11]。相比于腺癌，鱗癌的首選方案還包括納武利尤單抗聯合氟尿嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、順鉑/奧沙利鉑，或納武利尤單抗聯合伊匹單抗[12]。
新指南將原指南所有給藥計劃頁面上列出的腳注單獨列為一頁，即“抗癌藥物的選擇、劑量、給藥方法以及相關毒性的處理是復雜的。由于預期毒副作用、患者個體差異、既往治療、營養狀況和合并癥等因素，經常需要調整藥物劑量和給藥計劃，并采取支持性治療干預。因此，為最佳使用抗癌藥物，用藥的醫療服務團需要在抗癌藥物的使用和相關毒性管理方面具有豐富的經驗。”
解讀：食管癌患者的治療需要多學科的專業知識，包括外科腫瘤學、內科腫瘤學、胃腸病學、放射腫瘤學、放射學和病理學。此外，也需要營養服務、社會工作者、護士、姑息治療專家和其他輔助學科人員的合作。NCCN專家組強烈建議，對于所有局限期食管癌或EGJ癌患者，多學科團隊管理是必不可少的。
新版指南在根治性放化療方案中將氟尿嘧啶和順鉑（1類證據）從“首選方案”降低為“其他推薦方案”。新版指南刪除術前化療（僅適用于胸段食管腺癌或EGJ癌）及其相應的方案“氟尿嘧啶和順鉑（2B類證據）”，并刪除了關于氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西紫杉醇（FLOT）的腳注內容。
解讀：新版指南在根治性放化療方案選擇中，將氟尿嘧啶和順鉑（1類證據）從“首選方案”降低為“其他推薦方案”。根治性放化療首選方案包括紫杉醇+卡鉑以及氟尿嘧啶和奧沙利鉑。經典的RTOG8501和INT0123研究奠定了非手術食管癌患者同步放化療的標準治療手段，即同步放療聯合氟尿嘧啶和順鉑方案化療。但由于順鉑毒性較強，近年來，在同步放化療方案中聯合奧沙利鉑，也顯示出非劣效于順鉑的療效，并且臨床輸注也更為方便[13]。
對于圍手術期化療首選方案推薦FLOT（1類證據），新版指南刪除了其腳注“由于毒性原因，三藥聯合方案僅推薦用于經選擇的臨床評估適合的患者”。在隨機對照的Ⅱ/Ⅲ期FLOT4試驗中，Al-Batran等[14]在可切除的非轉移性胃腺癌或EGJ腺癌（≥cT2和/或N+）患者中比較了圍手術期使用氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西紫杉醇（FLOT組）的化療方案。結果顯示，FLOT方案獲得的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率顯著高于ECF組（表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶）。此外，FLOT組中出現至少1種3～4級不良事件患者的百分比降低，包括中性粒細胞減少、白細胞減少、惡心、感染、疲勞和嘔吐（ECF 40% vs. FLOT 25%）。在第Ⅲ階段試驗[15]中，716例患者被隨機分為FLOT組（n=356）和ECF組（n=360），結果顯示FLOT組的中位OS長于ECF組［50個月vs. 35個月；HR=0.77，95%CI（0.63，0.94）］。兩組患者發生與化療相關的嚴重不良事件的比例相同（均為27%）。因此，不應再建議使用ECF方案，而將FLOT方案作為圍手術期化療首選方案推薦。
關于術前化療，在INT-113試驗[15]中，可切除食管癌患者（n=440）被隨機分為術前接受氟尿嘧啶和順鉑治療或只接受手術治療，在中位隨訪時間55.4個月后，兩組患者中位生存期差異無統計學意義（14.9個月 vs. 16.1個月，P=0.53）。這項試驗的長期結果證實，與只接受手術治療的患者相比，術前接受氟尿嘧啶和順鉑治療的患者其5年OS率差異無統計學意義。因此專家小組并不強烈支持將氟尿嘧啶和順鉑作為最佳的術前策略。新版指南也刪除了術前化療氟尿嘧啶+順鉑（2B類證據）。
2.2 鱗癌的治療
針對原指南內容“經臨床評估適合治療患者的初始治療中，cT2、N0［高危病灶：淋巴管浸潤（lymphatic vessel infiltration，LVI），腫瘤≥3 cm，低分化］，cT1b～cT2、N+或cT3～cT4a、任何N分期患者：術前行放化療（非頸段食管癌）或根治性放化療（頸段食管癌）”，新版指南直接將括號中“非頸段食管癌”及“頸段食管癌”的限定內容刪除。
解讀：此處修訂對頸段食管癌的整體治療策略并無顯著影響，因為指南在后續的手術原則（ESOPH-C）中進一步明確指出“在開始治療之前，所有患者應由食管外科醫生進行是否可以耐受食管切除術的生理指標評估。所有生理指標適合且可切除（距離環咽肌＞5 cm）的食管癌患者均應考慮行食管切除術；而對于頸段或頸胸段食管癌（距離環咽肌＜5 cm）應采用根治性放化療。”長期以來根治性放化療一直是頸段食管癌的首選方案，單純的外科手術治療頸段食管癌的遠期療效并不明顯優于根治性放化療。頸段食管癌的外科治療往往要聯合喉切除，嚴重影響患者的生活質量[16]。而對于距離環咽肌＞5 cm的腫瘤，經標準術前同步放化療后行保留喉功能手術成為可能，并且其遠期生存更佳[17-18]。隨著腫瘤綜合治療理念的不斷深化及外科手術水平的不斷改進，新輔助放化療聯合手術的綜合治療策略已成為局部晚期可手術食管癌的標準治療策略。
2.3 腺癌的治療
新版指南修訂了對cT2、N0（高危病灶：LVI，腫瘤≥3 cm，低分化），cT1b～cT2、N+或cT3～cT4a、任何N分期的經臨床評估適合治療患者的初始治療選擇。原指南：術前放化療（1類證據，首選）或圍手術期化療（后行食管切除術）或術前化療（后行食管切除術），新版指南中將術前化療刪除。
解讀：圍手術期是指從決定手術治療時起，到與本次手術有關的治療基本結束的一段時間，包括術前、術中和術后3個階段。故術前化療屬于圍手術期化療的范疇，此處刪除應僅僅為文字方面的修改。目前經臨床評估適合治療的腺癌患者中，對于cT1b～cT2、N0低危病變（直徑<3 cm，分化良好）可選擇食管切除術。對于cT2、N0高危病變（LVI，≥3 cm，低分化）和cT1b～cT2、N+或cT3～cT4a、任何N分期的腫瘤，選擇的方案包括術前放化療（1類證據，首選）[19]、根治性放化療（僅適用于拒絕手術的患者）[13]、圍手術期化療或術前化療（包括在圍手術期概念中）[14,20]。
2.4 術后管理
對于腺癌的術后管理， 新版指南增加腳注“qq”：術后放化療建議用于手術不滿意、淋巴結清掃不佳的患者或診斷時分期不足的患者。
解讀：INT-0116試驗[21]調查了手術后化療加放療對可切除胃腺癌或EGJ癌患者生存率的影響。發現經過10年以上的中位隨訪期，接受術后放化療的患者存活率仍有提高。此外，一項回顧性研究[22]顯示，在211例EGJ腺癌和未接受新輔助化療的淋巴結陽性患者中，按照INT-0116方案進行術后放化療可提高根治性切除后的3年無瘤生存率（37% vs. 24%）。術后放化療帶來了顯著的生存獲益，并以可耐受的毒性改善了局部區域控制。雖然術后放化療與淋巴結陽性的區域性食管癌患者的生存改善相關，但值得注意的是，與單純手術相比，術后放化療的有效性尚未在食管癌患者的隨機試驗中得到證實。因而新版指南增加了上述腳注。
2.5 不能切除的局部晚期、復發或轉移性疾病的全身治療原則
總體上，全身治療的方案推薦表格進行了廣泛修訂，包括改變布局以區分腺癌和鱗癌，以及改變某些方案的NCCN優選類別，還增加或刪除了幾種方案。
2.5.1 腺癌一線治療
原指南：由于毒性較低，奧沙利鉑通常比順鉑更受歡迎（也適用于鱗癌）。新指南將“通常”刪除。從表述上可以看出，新版指南更肯定了奧沙利鉑的地位。
解讀：德國研究小組進行了一項Ⅲ期試驗[23]，比較了用氟尿嘧啶和順鉑（FLP組）與FOLFOX（FLO組）治療220例未經治療的晚期胃腺癌或EGJ癌患者。結果顯示，FOLFOX毒性顯著降低，與FLP組相比，中位PFS有改善的趨勢（5.8個月 vs. 3.9個月，P=0.077），然而中位OS無顯著差異（10.7個月vs. 8.8個月）。對于65歲以上老齡人群，FLO與FLP兩組的有效率（41.3% vs. 16.7%，P=0.012）、治療失敗時間（5.4個月 vs. 2.3個月，P<0.001）、PFS（6.0個月 vs. 3.1個月，P=0.029）以及OS（13.9個月 vs. 7.2個月）都有顯著改善。因此，與氟尿嘧啶聯合順鉑案相比，FOLFOX方案具有較低的毒性和相似的療效。另外，有研究[24]顯示奧沙利鉑毒性較低，一般情況下比順鉑更受歡迎。
2.5.2 HER2過表達患者的首選治療方案
新版指南中“氟尿嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、奧沙利鉑或順鉑、曲妥珠單抗和帕博利珠單抗”從“其他推薦方案”升級為“首選方案”。
解讀：曲妥珠單抗聯合化療被推薦為HER2過表達陽性腺癌患者的一線治療方案。對于HER2過表達的腺癌患者，應在一線化療中加入曲妥珠單抗［首選聯合氟嘧啶和鉑類藥物（順鉑為1類證據，奧沙利鉑為2A類證據）］[25]。在納入34例HER2過表達陽性的轉移性胃癌或EGJ癌患者的回顧性研究[26]中，曲妥珠單抗聯合改良FOLFOX方案（MFOLFOX6）與順鉑聯合氟尿嘧啶方案相比，可改善HER2過表達陽性腫瘤患者的耐受性。
帕博利珠單抗也可聯合加入到一線氟脲嘧啶、鉑類和曲妥珠單抗中。KEYNOTE-811研究[27]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估帕博利珠單抗或安慰劑聯合曲妥珠單抗與化療，用于HER2陽性晚期腺癌一線治療的效果和安全性。研究結果顯示，帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗+化療方案可以顯著縮小腫瘤體積，部分受試者完全緩解，并顯著提高了客觀緩解率（74.4% vs. 51.9%，P=0.0001），中位持續反應時間（10.6個月vs. 9.5個月）也有所改善。在安全性方面，兩組的嚴重不良反應發生率相近。基于該研究結果，NCCN指南推薦將氟脲嘧啶類藥物+鉑類化療藥物+曲妥珠單抗+帕博利珠單抗方案從“其他方案”升級為“首選方案”，用于局部晚期不可切除或轉移性HER2陽性胃癌或EGJ腺癌患者的一線治療。
2.5.3 其他推薦的治療方案
新版指南：多西紫杉醇、奧沙利鉑/順鉑和氟尿嘧啶方案為可選方案（也適用于鱗癌）。
解讀：盡管多西紫杉醇、卡鉑或順鉑和氟尿嘧啶在局部進展期或轉移性EGJ癌患者中也顯示出活性，但是三藥方案毒性顯著增加。在一項國際第Ⅲ階段研究（V325）[28]中，445例未經治療的晚期胃癌或EGJ癌患者隨機接受DCF方案（多西紫杉醇、順鉑和氟尿嘧啶）或CF方案（順鉑和氟尿嘧啶），發現在CF中加入多西紫杉醇可顯著改善進展時間、OS和總緩解率。但是DCF方案與增加的毒性有關，包括骨髓抑制和感染并發癥。此外與V325研究中評估的DCF方案相比，各種改良的DCF方案也顯示出更好的安全性。因此，出于對毒性的擔憂，新版指南雖然保留了多西紫杉醇、奧沙利鉑或順鉑和氟尿嘧啶方案，但僅作為其他可供選擇的方案之一，而并非優先推薦的方案。
2.5.4 腺癌二線治療或后續治療
新版指南增加達普拉非尼和曲美替尼作為BRAF V600E突變腫瘤治療的可選方案（也適用于鱗癌）；增加塞普替尼作為RET基因融合陽性腫瘤治療的可選方案（也適用于鱗癌）。該部分解讀參照1.2。
3 患者隨訪/監測
原指南為“如果無癥狀：詢問病史和體格檢查，第1～2年每3～6個月隨訪1次，第3～5年每6～12個月隨訪1次，然后每年1次。”新指南刪除了“然后每年1次”。新版指南未對該處刪減做出明確的解釋。
解讀：一般來說，對無癥狀患者的隨訪應包括前2年每3～6個月進行1次完整的病史和體格檢查，隨后3～5年每6～12個月檢查1次，然后每年進行1次。食管癌成功治療后的監測策略仍然存在爭議，目前尚無高級別證據指導如何平衡收益和風險（包括成本）。目前可獲得的證據均來自回顧性研究[29-32]和專家共識。雖然約90%的復發發生在局部治療完成后的前2年內，但潛在的復發有時會在局部治療后5年以上被發現。因此，雖然一般不建議在治療結束5年后進行常規食管癌/EGJ癌的特異性監測，但根據危險因素和合并癥，可以考慮在5年后進行額外的隨訪。
4 結語
新版指南對頸段食管鱗癌的初始治療選擇、NGS、不能切除的局部晚期、復發或轉移性疾病的全身治療改動較大，腫瘤綜合治療理念的不斷深化、醫療科技的不斷發展及外科手術水平的不斷改進，為食管癌的治療提供了更多新的治療方法，為我國臨床醫務工作者開展臨床診治工作提供了更好的依據和借鑒。
利益沖突：無。
作者貢獻：張萍參與選題和設計，負責文章撰寫、修改及潤色；蘇泉冰參與選題和設計，負責收集最新文獻數據；王軍負責本文總體設想及設計，并對本文終版內容審核、定稿。