人體不同微生態中的各種微生物組成了人體微生物群，包括腸道菌群、口腔菌群等，在人類的代謝、免疫、維持微生態穩態等方面發揮重要的作用。腸道菌群的異常改變即腸道菌群失調，能夠導致代謝異常和炎癥改變，與包括高血壓、糖尿病、炎癥性腸病、自身免疫病等疾病狀態密切相關。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）病因主要是動脈粥樣硬化—一種慢性、進行性炎癥性疾病。已經有許多證據表明，腸道菌群與冠心病之間存在相關性。因此，本文擬就腸道菌群構成及其代謝物與冠心病之間的關系展開綜述，并探討可能的研究方向和應用前景。
引用本文： 劉愷聞, 張魁, 周寧, 董然. 腸道菌群與冠心病關系的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(5): 746-752. doi: 10.7507/1007-4848.202212032 復制
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是指由于功能性或器質性病變導致冠狀動脈供血和心肌需求之間不平衡所致的心肌損害，又稱缺血性心臟病。目前對于冠心病的治療和預防主要包括應用他汀類藥物降低低密度脂蛋白和膽固醇并穩定冠狀動脈粥樣斑塊，應用血管活性藥物擴張血管緩解癥狀，對于發生急性心肌梗死的患者給予及時的冠狀動脈血運重建，這些手段能夠明顯改善患者預后。然而即便如此，冠心病的發病率和死亡率依然逐年升高，在過去20年中，我國冠心病發病率和死亡率增長迅速。根據世界衛生組織全球疾病負擔項目數據，2019年我國因缺血性心肌病死亡的人數約為187萬人，約占2019年全部死亡人數的17.59%，相當于1999年的2.42倍。因此，發現新的致病風險因素以及拓展治療策略尤為重要。
冠心病最常見的病因是動脈粥樣硬化，約占90%左右，是發生在血管系統中的一種慢性、進行性炎癥性疾病[1]。冠狀動脈內粥樣斑塊逐漸增大引起血流受阻，或者因斑塊破裂導致內皮膠原纖維暴露引起血栓形成，是冠心病發作的主要機制。這其中受到多種炎癥因子和代謝物質的共同調控。已有研究[2]證實腸道菌群的改變能夠引起炎癥反應并產生多種腸源性代謝物質如氧化三甲胺（trimethy-lamine N-oxide，TMAO），從而與諸多代謝性、炎癥性疾病相關，包括高血壓[3]、糖尿病[4]、炎癥性腸病[5]、自身免疫病等。
基于以上原因，本文擬對腸道菌群及其代謝產物與冠心病之間關系的研究現狀進行綜述，并探討可能的應用和研究方向。
1 腸道菌群
人類微生物群是指存在于人體不同微生態中的各種微生物群，包括腸道、口腔、陰道、皮膚等環境，這些微生物群的組成以及其全部的遺傳信息構成了人體微生物組[6]。細菌是人體微生物組中重要的組成部分，據統計，人體內細菌約有500~1 000種，其數量約為3.8×1013個，是全部人體細胞總和的1.3倍[7]。
腸道菌群是指人體腸道中全部細菌所構成的集合，是研究較多的人體微生物群。人體腸道菌群并非一成不變，他們隨著各種各樣的因素影響，維持著動態平衡[6]。腸道菌群的構建始于分娩，出生后第1 d便可在嬰兒的腸道內檢出腸桿菌、腸球菌等的定植。受到分娩方式（陰道或剖宮產）以及是否母乳喂養的影響，在兒童及青少年中腸道細菌數量逐漸增加，形成了以雙歧桿菌和乳桿菌為主的腸道菌群狀態。而后在飲食、壓力、環境、衰老、疾病狀態和醫療干預的影響下，腸道菌群的構成也發生了變化[6]，有益菌種的數量下降而有害菌種的比例升高。腸道菌群對于維持健康至關重要，他們能夠輔助消化、合成維生素、調節代謝功能、維持腸道穩態、調節免疫狀態、促進神經發育[8]。
2 腸道菌群構成與冠心病的關系
對于健康的成年人，腸道菌群的構成相對穩定，主要由厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidota）、放線菌門（Actinobacteria）和變形菌門（Proteobacteria）四類細菌構成，占腸道細菌數量的99%。按照腸道菌群的優勢菌屬不同，可將人體腸道菌群分為三類：擬桿菌屬優勢型（Ⅰ型），普氏菌屬優勢型（Ⅱ型），瘤胃球菌屬優勢型或稱擬桿菌屬和普雷沃氏菌屬劣勢型（Ⅲ型）[9]。Emoto等[10]在分析患有穩定性心絞痛的或曾有過陳舊性心肌梗死的冠心病患者腸道菌群特征時，將人腸道菌群分為10個大類：普雷沃氏菌屬（Prevotella）、擬桿菌屬（Bacteroides）、乳桿菌目（Lactobacillales）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、梭狀芽孢桿菌 Ⅳ（Clostridium Ⅳ）、梭狀芽孢桿菌XIVa（Clostridium XIVa）、梭狀芽孢桿菌Ⅸ（Clostridium Ⅸ）、梭形芽孢桿菌Ⅺ（ClostridiumⅪ）、梭狀芽胞桿菌XVIII（Clostridium XVIII）和其他菌種。通過比較3組人群即冠心病患者、具有冠心病危險因素的健康人群和沒有傳統冠心病危險因素的健康人群，發現冠心病組患者的腸道菌群多表現為Ⅲ型，作為厚壁菌門的主要組成部分之一的乳桿菌目所屬菌種明顯較多，而擬桿菌門的擬桿菌屬和普雷沃氏菌屬則明顯較少，這表明厚壁菌門/擬桿菌門細菌的豐度比例上升可能與冠心病的發病相關。這在Cui等[11-12]的研究中亦得到了證實，同時還發現冠心病患者和健康人群之間腸道菌群的α-多樣性不同，這亦提示腸道菌群α-多樣性的升高或與冠心病有關[13]。通過比較危險因素無差異的53例晚期冠心病和53例健康人的腸道菌群差異，發現NK4B4毛螺菌科（Lachnospiraceae NK4B4）和gauvreauii胃瘤球菌（Ruminococcus gauvreauii）的相對豐度降低以及gnavus胃瘤球菌（Ruminococcus gnavus）的相對豐度增加可能與晚期冠心病相關[14]。脆弱擬桿菌（Bacteroides vulgatus）和dorei擬桿菌（Bacteroides dorei）對動脈粥樣硬化也具有保護作用[12,15]。
對于動脈粥樣硬化斑塊形成這一冠心病主要病因，Tuomisto等[16]同時對67例中老年猝死患者進行尸檢，發現其中34例因冠心病猝死的患者中，梭菌屬和致病性腸桿菌較非冠心病猝死者比例較高，且在同一患者的動脈粥樣斑塊中也檢測到了與其自身腸道菌群一致的菌群表現。同時在對粥樣斑塊的檢查中發現，腸桿菌的豐度升高與斑塊內擁有較大的纖維帽面積相關，而梭狀桿菌的豐度升高與斑塊內具有較大的鈣化面積相關，這表明腸道菌群可能是通過影響粥樣斑塊的形成，進而影響冠心病的發生[16]。之后Nakajima等[17]也通過光學相干斷層掃描和血管內超聲的方式，在冠心病患者中檢查斑塊狀態并得出了類似的結論，腸道普雷沃氏菌屬、Dysgonomonas屬、琥珀酸單胞菌屬（Succinimonas）和芽孢桿菌屬（Bacillus）的升高和易損斑塊增多有關，而Anaerostipes屬和Dielma屬的升高則與良好的斑塊特征有關。
隨著腸道菌群相關研究的豐富，已經有在線數據庫能夠查詢到不同腸道菌屬與疾病之間關系[18]。然而腸道菌群改變與冠心病發生發展之間的因果關系以及具體機制仍然是進一步研究的方向。
3 腸道菌群代謝物與冠心病的關系
現有研究[19]結果顯示，腸道菌群同冠心病高度相關，但這些變化不僅僅發生在微生物水平上。通過對腸道菌群代謝物的分析發現，磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸和鞘脂等代謝產物與動脈粥樣硬化嚴重程度呈負相關，而牛磺酸和低牛磺酸代謝模塊的升高也與冠心病嚴重程度呈負面相關，這說明腸道菌群能夠通過產生多種代謝物影響冠心病的發生。
3.1 氧化三甲胺
TMAO是研究較多的代謝產物，其與冠心病的發病高度相關。其主要來源包括紅肉、雞蛋、魚類、花生和大豆等，能夠由食物中的膽堿、甜菜堿、磷脂酰膽堿、卵磷脂和左旋肉堿代謝產生，循環TMAO含量升高是冠心病的危險因素。無論是在膽堿的產生過程中還是經由三甲胺（TMA）生成TMAO的過程中，都能見到腸道菌群的作用[20]。飲食攝入的磷脂酰膽堿可以在磷脂酶D（PLD）的作用下轉化為膽堿，并和左旋肉堿等繼續在腸道中經微生物代謝轉化為TMA [20]。能產生TMA的細菌非常廣泛，包含至少36個菌種的102個基因，覆蓋了腸道菌群主要成分的厚壁菌門、變形菌門和放線菌門，而擬桿菌門則不參與TMA的生成[21]。微生物來源的TMA可以通過進入宿主循環并運輸到肝細胞，在肝臟、腎臟和其他組織中通過黃素單加氧酶（flavin-dependent monooxygenase，FMO）代謝為TMAO[22]。
腸道菌群能夠顯著影響循環中TMAO的產生。在一組沒有傳統冠心病危險因素的人群中發現，動脈粥樣硬化斑塊負擔與血漿TMAO、對甲酚硫酸鹽、對甲酚葡糖苷酸和苯乙酰谷氨酰胺含量的升高有關，并且該差異無法通過腎功能或飲食差異解釋[23]。
TMAO及其代謝前體膽堿是冠心病及心腦血管不良事件的獨立危險因素[24]。有研究[25]對穩定性冠心病患者進行5年期的隨訪并連續測量血漿TMAO水平，即使調整了心腎和炎癥標記物后，TMAO水平升高仍可預測5年全因死亡風險［校正 HR=1.71，95%CI（1.11，2.61）］。在以社區為基礎的中年EPIC-Norfolk人群的健康參與者中，腸道TMAO及其營養前體膽堿的血漿水平升高預測心血管事件風險獨立于傳統風險因素校正［HR=1.58，95%CI（1.21，2.06）］[26]。
TMAO水平和動脈粥樣斑塊的進展無關而與斑塊的穩定性密切相關。在基于青年冠狀動脈風險進展隊列（CARDIA）的研究[27]中，通過連續的CT和超聲計算冠狀動脈鈣化評分和測量頸動脈內膜中層厚度，結合血漿TMAO水平發現TMAO可能與動脈粥樣硬化性疾病的早期進展無關。對比高膽堿飲食和高纖維飲食的小鼠發現在高膽堿飲食組中，動脈斑塊穩定性明顯降低，而TMAO水平明顯較高[28]。
循環TMAO的增加和C反應蛋白、血清脂多糖、連蛋白水平升高有關，說明TMAO可能是通過促進腸道上皮通透性增加介導慢性炎癥反應影響冠心病的發生[29]。此外，其還可導致鈣離子釋放和血小板高反應性[30]，從而提高血栓風險，影響冠心病的發展。最新研究[31]表明，TMAO還有可能是經由血管內皮細胞焦亡途徑，影響冠心病的發生。
3.2 膽汁酸
膽固醇作為動脈粥樣硬化斑塊形成的危險因素之一，其主要的代謝途徑是向膽汁酸轉化。肝細胞以膽固醇為原料合成初級膽汁酸，分泌到腸道發揮促進脂類物質吸收的作用。在回腸和結腸上段，初級膽汁酸如膽酸和鵝脫氧膽酸被腸道細菌和膽鹽水解酶解偶聯形成次級膽汁酸，包括脫氧膽酸、石膽酸和熊脫氧膽酸。在膽汁酸腸肝循環的過程中約95%被重吸收，另有5%比如石膽酸和熊脫氧膽酸被排出體外。冠心病患者與健康人群相比，循環膽汁酸含量明顯較少[32]。一項研究[33]發現，在由冠心病可擴張型心肌病引起的慢性心力衰竭患者中，初級膽汁酸的普遍減少，而以石膽酸為主的次級膽汁酸升高，次級/初級膽汁酸比例升高。Liu等[34]將冠心病患者糞便移植給小鼠，并發現symbiosum梭菌（Clostridium symbiosum）和Eggerthella屬的定殖干預了膽汁酸代謝，石膽酸及其衍生物含量升高，抑制肝膽汁酸合成并導致循環膽固醇升高。
3.3 短鏈脂肪酸
短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）是腸道菌群的代謝產物，主要是通過分解膳食纖維產生，主要包括乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸等。不同的菌種能夠得到不同的降解產物，其中擬桿菌門主要代謝產生乙酸和丙酸，而厚壁菌門主要產生丁酸。研究[35-36]發現冠心病患者的SCFAs水平與健康人不同，在冠心病患者中戊酸水平明顯高于健康人，丙酸和丁酸水平則要低于健康人，乙酸水平差異不明顯。SCFAs能夠在局部作為腸上皮的能源物質，調節緊密連接蛋白的表達，維持腸道屏障完整性，并可以通過腸黏膜上皮單羧轉運蛋白進入血液，通過G蛋白偶聯受體GPR41和GPR43，調節肝臟脂質代謝[37]。G蛋白偶聯受體在體內信號轉導通路上能夠發揮重要的作用，包括調節能量代謝、基因表達和各種酶的釋放，然而在多數研究中僅探討了血漿SCFAs含量與冠心病之間的相關性，其影響冠心病發生的具體途徑尚不清楚。
4 腸道菌群是多種因素影響冠心病的媒介
腸道菌群并非引起冠心病的起始因素，有諸多因素能夠引起腸道菌群的改變，如飲食、壓力、環境、衰老、疾病狀態和醫療干預等。腸道菌群就像一個中轉站，冠心病的各種干預措施或風險因素可能是通過腸道菌群干預實現。
4.1 飲食可能通過改變腸道菌群影響冠心病發生
冠心病的獨立危險因素TMAO其代謝前體主要是膽堿、左旋肉堿、磷脂酰膽堿等。有研究[38]發現冠心病患者更常食用紅肉、乳制品、雞蛋和魚類等富含左旋肉堿和磷脂酰膽堿的食物，相應的在其腸道中微小疣球菌科（Verrucomicrobiaceae）和腸桿菌科（Enterobacteriaceae）的細菌數量顯著增加，瘤胃球菌屬和梭菌XIV也有類似的變化，同時TMAO的含量顯著高于健康對照組。
居住在青藏高原的藏族人中冠心病的患病率要顯著低于居住在平原地區的漢族人，這可能與飲食習慣相關。藏族人與漢族人飲食差異明顯，通過調查發現，居住在青藏高原地區的藏族人飲食中，發酵乳制品、碳水化合物、纖維素的占比明顯高于漢族人，這導致了他們腸道菌群出現了顯著的差異。與健康的藏族人和居住在不同海拔的漢族人相比，患有冠心病的藏族人腸道菌群表現出更高的α多樣性，其腸道Catenibacterium genera，Clostridium sensu stricto，Holdemanella屬和瘤胃球菌屬等的細菌峰豐度較高，與漢族人相比，其普雷沃氏菌屬豐度也較高。單純分析腸道菌種和飲食習慣亦可發現，Catenibacterium genera，Holdemanella屬和普雷沃氏菌屬與發酵乳制品、碳水化合物和纖維攝入量呈正相關，而Clostridium sensu stricto則與受試者的蛋白質攝入量呈負相關。這充分說明了不同的飲食習慣，能夠通過改變菌群的構成影響冠心病的發生[39]。
居住于地中海沿岸的希臘、意大利等國家的人群罹患心血管疾病和高脂血癥的風險較低，這可能與當地飲食習慣相關[40]。在地中海飲食預防心血管疾病的研究中發現，對于指導進行地中海飲食的人群，其主要心血管事件的發生率低于單純攝入低脂飲食的人群[40]。對于長期堅持地中海飲食的人群，腸道Butyricimonas屬、Desulfovibrio屬和Oscillospira屬的細菌含量較高，厚壁菌門/擬桿菌門的比例較低，而該比例的升高可能與冠心病密切相關。除此以外，地中海飲食還與腸道菌群的多樣性升高和SCFAs升高相關[41]。
4.2 藥物能夠通過改變腸道菌群狀態發揮治療作用
他汀類藥物的應用是冠心病重要的治療和預防手段，其主要是通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A降低肝臟膽固醇合成，從而降低血清低密度脂蛋白和甘油三酯水平。最近的研究[42]表明，除了對于膽固醇合成的影響以外，他汀類藥物還能夠影響和改變腸道菌群。在一個針對于大鼠的研究中發現，應用阿托伐他汀治療能夠提高腸道菌群的多樣性，提高變形桿菌的豐度、降低厚壁菌門的豐度。擬桿菌Ⅱ腸型是一種新的與全身炎癥反應相關的腸道菌群分類，約有17.73%的肥胖人群擁有該腸型，研究[43]表明應用他汀類藥物治療，能夠降低肥胖人群中該腸型出現的比例。腸道菌群的多樣性也與他汀類藥物的耐藥性相關，通過比較他汀類藥物療效不同的兩組人群發現，他汀類藥物療效不佳的人群中，有利于脂質代謝的Akkermansia muciniphila和乳酸桿菌豐度較低，而Holdemanella屬和糞桿菌屬（Faecalibacterium）則豐度較高[44]，這說明腸道菌群與藥物治療之間存在相互作用。
冠心寧片是一種新型中藥配方，已被臨床用于治療冠心病多年。最新研究[45]結果顯示，冠心寧片的作用機制可能是通過改變腸道菌群實現的。口服冠心寧片能夠上調普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）的相對豐度，并下調變形桿菌屬（Proteobacteria），腸桿菌科（Enterobacteriaceae）和埃希菌屬（Escherichia）的相對豐度，同時可以上調SCFAs如丙酸、丁酸和石膽酸，下調鵝脫氧膽酸、糞便TMA相關代謝物以及血清TMAO，通過抑制炎癥因子的產生可以減少脂質沉積，減輕動脈粥樣硬化病變。
5 腸道菌群與冠心病的治療
益生菌（probiotics）是指能在體內發揮有益功能的活性微生物[46]，其能夠維持腸道屏障的完整性、抵抗病原體的入侵、調節免疫、控制炎癥反應和促進食物吸收等功能。研究較多的益生菌主要包括雙歧桿菌、乳桿菌和脆弱擬桿菌。研究[36]表明，應用益生菌能夠降低血漿膽固醇水平從而間接降低冠心病的發生風險。雙歧桿菌Probio-M8與常規冠心病藥物治療方案聯用，能夠降低血漿TMAO含量，提高單純藥物治療的效果[47]。一項針對補充植物乳桿菌Lp299v的研究[48]顯示，在給冠心病患者應用Lp299v補充劑后，患者腸道菌群中檢測出乳桿菌的定植，并且血液中僅表現出丙酸水平的升高、乙酸水平的降低以及炎癥因子如白介素8、白介素12的下調，其他冠心病危險因素如膽固醇含量和TMAO含量無明顯變化，說明Lp299v能夠通過影響腸道菌群，調節炎癥反應，從非脂質代謝的途徑改善冠心病患者的血管內皮功能。
益生元（prebiotics）是指一組對人體有益的，能夠刺激益生菌發育和活動的非活性物質。β-葡聚糖是一種益生元，能夠通過腸道菌群的作用產生保護性的SCFAS，降低LDL和膽固醇水平，改善內皮功能[49]。最新研究[50]發現了一種小分子物質環狀D,L-α-肽，他能夠促進高脂飲食腸道表型向低脂飲食腸道飲食轉變，同時抑制促炎細胞因子（包括白細胞介素6，腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β）的產生，調節SCFAS和膽汁酸水平，改善腸道屏障完整性和上調腸道T調節細胞，并且這種結果能夠通過應用抗生素逆轉。
腸道菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是一種直接干預菌群的治療手段，是指通過各種手段將健康人的糞便進行提取分選處理后引入患者的胃腸道，替代原有紊亂的菌群，從而達到治療目的。已有研究[51]表明冠狀動脈粥樣硬化的易感性能夠通過腸道菌群移植的方式傳遞，將具有高動脈粥樣硬化斑塊負荷的C57BL/6J品系小鼠作為供體，將其糞便移植到ApoE敲除的小鼠，能夠發現受體表現出膽堿飲食依賴性的動脈粥樣硬化斑塊負荷增強。然而腸道菌群的移植存在局限性，受限于個體間的差異，腸道菌群移植可能會引起內毒素血癥或耐藥菌感染等。此外，腸道菌群還可能影響許多其他的生理功能，包括能量代謝，免疫力和神經發育，因而經FMT治療的患者還可能承受潛在的長期風險[52]。
6 構建風險模型輔助診斷
通過冠心病相關的菌群特征（如厚壁菌門/擬桿菌門比例）和代謝標志物（如TMAO），結合傳統的冠心病相關高危因素和血清學指標，建立新的風險模型，能夠輔助判斷冠心病的發病風險以及嚴重程度，提高診斷效能[53]。通過對于冠心病患者和健康人腸道菌群和血漿代謝組學的分析，Liu等[19]發現了針對冠心病的29種代謝模塊和針對冠心病不同階段具有特征變化的細菌共豐度組，并構建基于微生物和代謝物差異水平的診斷模型，除了能夠有效區分冠心病患者與健康人，甚至能夠準確地區分穩定的冠狀動脈疾病和急性冠狀動脈綜合征。另一項研究[54]中，僅通過發現的48個腸道菌群差異標志物構建診斷模型，受試者工作特征曲線下面積（AUC）為87.7%，結合臨床血清學指標，其診斷效能能夠達到AUC 90.4%。
7 結論與展望
本篇綜述主要闡述了腸道菌群與冠心病之間的密切關系，包括冠心病患者與健康人群之間腸道菌群結構的差異，腸道菌群能夠通過多種代謝產物影響冠心病的發病和進展以及腸道菌群在冠心病診斷、治療和疾病預防中的地位，然而仍有許多未知領域有待進一步探索。盡管能夠通過腸道菌群移植構建動物模型或代謝組學等方式確定腸道菌群的改變能夠影響冠心病等疾病的發生，但這種影響是否為雙向尚不清楚，即冠心病進展和標準化治療能引起腸道菌群怎樣的改變，因此需要更多的實驗證據。腸道菌群能夠受到多重因素的影響，從而在不同的人群中甚至是同一人群中的不同個體，其腸道菌群構成都是不盡相同的，因此尚需要多中心、大樣本的研究來驗證上述結論，同時針對于不同年齡、性別、地域的人群，上述菌群差異與冠心病之間的關系是否一致也有待進一步研究。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉愷聞收集資料，撰寫初稿；張魁和周寧參與收集資料；董然提出研究設想，修改論文。
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是指由于功能性或器質性病變導致冠狀動脈供血和心肌需求之間不平衡所致的心肌損害，又稱缺血性心臟病。目前對于冠心病的治療和預防主要包括應用他汀類藥物降低低密度脂蛋白和膽固醇并穩定冠狀動脈粥樣斑塊，應用血管活性藥物擴張血管緩解癥狀，對于發生急性心肌梗死的患者給予及時的冠狀動脈血運重建，這些手段能夠明顯改善患者預后。然而即便如此，冠心病的發病率和死亡率依然逐年升高，在過去20年中，我國冠心病發病率和死亡率增長迅速。根據世界衛生組織全球疾病負擔項目數據，2019年我國因缺血性心肌病死亡的人數約為187萬人，約占2019年全部死亡人數的17.59%，相當于1999年的2.42倍。因此，發現新的致病風險因素以及拓展治療策略尤為重要。
冠心病最常見的病因是動脈粥樣硬化，約占90%左右，是發生在血管系統中的一種慢性、進行性炎癥性疾病[1]。冠狀動脈內粥樣斑塊逐漸增大引起血流受阻，或者因斑塊破裂導致內皮膠原纖維暴露引起血栓形成，是冠心病發作的主要機制。這其中受到多種炎癥因子和代謝物質的共同調控。已有研究[2]證實腸道菌群的改變能夠引起炎癥反應并產生多種腸源性代謝物質如氧化三甲胺（trimethy-lamine N-oxide，TMAO），從而與諸多代謝性、炎癥性疾病相關，包括高血壓[3]、糖尿病[4]、炎癥性腸病[5]、自身免疫病等。
基于以上原因，本文擬對腸道菌群及其代謝產物與冠心病之間關系的研究現狀進行綜述，并探討可能的應用和研究方向。
1 腸道菌群
人類微生物群是指存在于人體不同微生態中的各種微生物群，包括腸道、口腔、陰道、皮膚等環境，這些微生物群的組成以及其全部的遺傳信息構成了人體微生物組[6]。細菌是人體微生物組中重要的組成部分，據統計，人體內細菌約有500~1 000種，其數量約為3.8×1013個，是全部人體細胞總和的1.3倍[7]。
腸道菌群是指人體腸道中全部細菌所構成的集合，是研究較多的人體微生物群。人體腸道菌群并非一成不變，他們隨著各種各樣的因素影響，維持著動態平衡[6]。腸道菌群的構建始于分娩，出生后第1 d便可在嬰兒的腸道內檢出腸桿菌、腸球菌等的定植。受到分娩方式（陰道或剖宮產）以及是否母乳喂養的影響，在兒童及青少年中腸道細菌數量逐漸增加，形成了以雙歧桿菌和乳桿菌為主的腸道菌群狀態。而后在飲食、壓力、環境、衰老、疾病狀態和醫療干預的影響下，腸道菌群的構成也發生了變化[6]，有益菌種的數量下降而有害菌種的比例升高。腸道菌群對于維持健康至關重要，他們能夠輔助消化、合成維生素、調節代謝功能、維持腸道穩態、調節免疫狀態、促進神經發育[8]。
2 腸道菌群構成與冠心病的關系
對于健康的成年人，腸道菌群的構成相對穩定，主要由厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidota）、放線菌門（Actinobacteria）和變形菌門（Proteobacteria）四類細菌構成，占腸道細菌數量的99%。按照腸道菌群的優勢菌屬不同，可將人體腸道菌群分為三類：擬桿菌屬優勢型（Ⅰ型），普氏菌屬優勢型（Ⅱ型），瘤胃球菌屬優勢型或稱擬桿菌屬和普雷沃氏菌屬劣勢型（Ⅲ型）[9]。Emoto等[10]在分析患有穩定性心絞痛的或曾有過陳舊性心肌梗死的冠心病患者腸道菌群特征時，將人腸道菌群分為10個大類：普雷沃氏菌屬（Prevotella）、擬桿菌屬（Bacteroides）、乳桿菌目（Lactobacillales）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、梭狀芽孢桿菌 Ⅳ（Clostridium Ⅳ）、梭狀芽孢桿菌XIVa（Clostridium XIVa）、梭狀芽孢桿菌Ⅸ（Clostridium Ⅸ）、梭形芽孢桿菌Ⅺ（ClostridiumⅪ）、梭狀芽胞桿菌XVIII（Clostridium XVIII）和其他菌種。通過比較3組人群即冠心病患者、具有冠心病危險因素的健康人群和沒有傳統冠心病危險因素的健康人群，發現冠心病組患者的腸道菌群多表現為Ⅲ型，作為厚壁菌門的主要組成部分之一的乳桿菌目所屬菌種明顯較多，而擬桿菌門的擬桿菌屬和普雷沃氏菌屬則明顯較少，這表明厚壁菌門/擬桿菌門細菌的豐度比例上升可能與冠心病的發病相關。這在Cui等[11-12]的研究中亦得到了證實，同時還發現冠心病患者和健康人群之間腸道菌群的α-多樣性不同，這亦提示腸道菌群α-多樣性的升高或與冠心病有關[13]。通過比較危險因素無差異的53例晚期冠心病和53例健康人的腸道菌群差異，發現NK4B4毛螺菌科（Lachnospiraceae NK4B4）和gauvreauii胃瘤球菌（Ruminococcus gauvreauii）的相對豐度降低以及gnavus胃瘤球菌（Ruminococcus gnavus）的相對豐度增加可能與晚期冠心病相關[14]。脆弱擬桿菌（Bacteroides vulgatus）和dorei擬桿菌（Bacteroides dorei）對動脈粥樣硬化也具有保護作用[12,15]。
對于動脈粥樣硬化斑塊形成這一冠心病主要病因，Tuomisto等[16]同時對67例中老年猝死患者進行尸檢，發現其中34例因冠心病猝死的患者中，梭菌屬和致病性腸桿菌較非冠心病猝死者比例較高，且在同一患者的動脈粥樣斑塊中也檢測到了與其自身腸道菌群一致的菌群表現。同時在對粥樣斑塊的檢查中發現，腸桿菌的豐度升高與斑塊內擁有較大的纖維帽面積相關，而梭狀桿菌的豐度升高與斑塊內具有較大的鈣化面積相關，這表明腸道菌群可能是通過影響粥樣斑塊的形成，進而影響冠心病的發生[16]。之后Nakajima等[17]也通過光學相干斷層掃描和血管內超聲的方式，在冠心病患者中檢查斑塊狀態并得出了類似的結論，腸道普雷沃氏菌屬、Dysgonomonas屬、琥珀酸單胞菌屬（Succinimonas）和芽孢桿菌屬（Bacillus）的升高和易損斑塊增多有關，而Anaerostipes屬和Dielma屬的升高則與良好的斑塊特征有關。
隨著腸道菌群相關研究的豐富，已經有在線數據庫能夠查詢到不同腸道菌屬與疾病之間關系[18]。然而腸道菌群改變與冠心病發生發展之間的因果關系以及具體機制仍然是進一步研究的方向。
3 腸道菌群代謝物與冠心病的關系
現有研究[19]結果顯示，腸道菌群同冠心病高度相關，但這些變化不僅僅發生在微生物水平上。通過對腸道菌群代謝物的分析發現，磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸和鞘脂等代謝產物與動脈粥樣硬化嚴重程度呈負相關，而牛磺酸和低牛磺酸代謝模塊的升高也與冠心病嚴重程度呈負面相關，這說明腸道菌群能夠通過產生多種代謝物影響冠心病的發生。
3.1 氧化三甲胺
TMAO是研究較多的代謝產物，其與冠心病的發病高度相關。其主要來源包括紅肉、雞蛋、魚類、花生和大豆等，能夠由食物中的膽堿、甜菜堿、磷脂酰膽堿、卵磷脂和左旋肉堿代謝產生，循環TMAO含量升高是冠心病的危險因素。無論是在膽堿的產生過程中還是經由三甲胺（TMA）生成TMAO的過程中，都能見到腸道菌群的作用[20]。飲食攝入的磷脂酰膽堿可以在磷脂酶D（PLD）的作用下轉化為膽堿，并和左旋肉堿等繼續在腸道中經微生物代謝轉化為TMA [20]。能產生TMA的細菌非常廣泛，包含至少36個菌種的102個基因，覆蓋了腸道菌群主要成分的厚壁菌門、變形菌門和放線菌門，而擬桿菌門則不參與TMA的生成[21]。微生物來源的TMA可以通過進入宿主循環并運輸到肝細胞，在肝臟、腎臟和其他組織中通過黃素單加氧酶（flavin-dependent monooxygenase，FMO）代謝為TMAO[22]。
腸道菌群能夠顯著影響循環中TMAO的產生。在一組沒有傳統冠心病危險因素的人群中發現，動脈粥樣硬化斑塊負擔與血漿TMAO、對甲酚硫酸鹽、對甲酚葡糖苷酸和苯乙酰谷氨酰胺含量的升高有關，并且該差異無法通過腎功能或飲食差異解釋[23]。
TMAO及其代謝前體膽堿是冠心病及心腦血管不良事件的獨立危險因素[24]。有研究[25]對穩定性冠心病患者進行5年期的隨訪并連續測量血漿TMAO水平，即使調整了心腎和炎癥標記物后，TMAO水平升高仍可預測5年全因死亡風險［校正 HR=1.71，95%CI（1.11，2.61）］。在以社區為基礎的中年EPIC-Norfolk人群的健康參與者中，腸道TMAO及其營養前體膽堿的血漿水平升高預測心血管事件風險獨立于傳統風險因素校正［HR=1.58，95%CI（1.21，2.06）］[26]。
TMAO水平和動脈粥樣斑塊的進展無關而與斑塊的穩定性密切相關。在基于青年冠狀動脈風險進展隊列（CARDIA）的研究[27]中，通過連續的CT和超聲計算冠狀動脈鈣化評分和測量頸動脈內膜中層厚度，結合血漿TMAO水平發現TMAO可能與動脈粥樣硬化性疾病的早期進展無關。對比高膽堿飲食和高纖維飲食的小鼠發現在高膽堿飲食組中，動脈斑塊穩定性明顯降低，而TMAO水平明顯較高[28]。
循環TMAO的增加和C反應蛋白、血清脂多糖、連蛋白水平升高有關，說明TMAO可能是通過促進腸道上皮通透性增加介導慢性炎癥反應影響冠心病的發生[29]。此外，其還可導致鈣離子釋放和血小板高反應性[30]，從而提高血栓風險，影響冠心病的發展。最新研究[31]表明，TMAO還有可能是經由血管內皮細胞焦亡途徑，影響冠心病的發生。
3.2 膽汁酸
膽固醇作為動脈粥樣硬化斑塊形成的危險因素之一，其主要的代謝途徑是向膽汁酸轉化。肝細胞以膽固醇為原料合成初級膽汁酸，分泌到腸道發揮促進脂類物質吸收的作用。在回腸和結腸上段，初級膽汁酸如膽酸和鵝脫氧膽酸被腸道細菌和膽鹽水解酶解偶聯形成次級膽汁酸，包括脫氧膽酸、石膽酸和熊脫氧膽酸。在膽汁酸腸肝循環的過程中約95%被重吸收，另有5%比如石膽酸和熊脫氧膽酸被排出體外。冠心病患者與健康人群相比，循環膽汁酸含量明顯較少[32]。一項研究[33]發現，在由冠心病可擴張型心肌病引起的慢性心力衰竭患者中，初級膽汁酸的普遍減少，而以石膽酸為主的次級膽汁酸升高，次級/初級膽汁酸比例升高。Liu等[34]將冠心病患者糞便移植給小鼠，并發現symbiosum梭菌（Clostridium symbiosum）和Eggerthella屬的定殖干預了膽汁酸代謝，石膽酸及其衍生物含量升高，抑制肝膽汁酸合成并導致循環膽固醇升高。
3.3 短鏈脂肪酸
短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）是腸道菌群的代謝產物，主要是通過分解膳食纖維產生，主要包括乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸等。不同的菌種能夠得到不同的降解產物，其中擬桿菌門主要代謝產生乙酸和丙酸，而厚壁菌門主要產生丁酸。研究[35-36]發現冠心病患者的SCFAs水平與健康人不同，在冠心病患者中戊酸水平明顯高于健康人，丙酸和丁酸水平則要低于健康人，乙酸水平差異不明顯。SCFAs能夠在局部作為腸上皮的能源物質，調節緊密連接蛋白的表達，維持腸道屏障完整性，并可以通過腸黏膜上皮單羧轉運蛋白進入血液，通過G蛋白偶聯受體GPR41和GPR43，調節肝臟脂質代謝[37]。G蛋白偶聯受體在體內信號轉導通路上能夠發揮重要的作用，包括調節能量代謝、基因表達和各種酶的釋放，然而在多數研究中僅探討了血漿SCFAs含量與冠心病之間的相關性，其影響冠心病發生的具體途徑尚不清楚。
4 腸道菌群是多種因素影響冠心病的媒介
腸道菌群并非引起冠心病的起始因素，有諸多因素能夠引起腸道菌群的改變，如飲食、壓力、環境、衰老、疾病狀態和醫療干預等。腸道菌群就像一個中轉站，冠心病的各種干預措施或風險因素可能是通過腸道菌群干預實現。
4.1 飲食可能通過改變腸道菌群影響冠心病發生
冠心病的獨立危險因素TMAO其代謝前體主要是膽堿、左旋肉堿、磷脂酰膽堿等。有研究[38]發現冠心病患者更常食用紅肉、乳制品、雞蛋和魚類等富含左旋肉堿和磷脂酰膽堿的食物，相應的在其腸道中微小疣球菌科（Verrucomicrobiaceae）和腸桿菌科（Enterobacteriaceae）的細菌數量顯著增加，瘤胃球菌屬和梭菌XIV也有類似的變化，同時TMAO的含量顯著高于健康對照組。
居住在青藏高原的藏族人中冠心病的患病率要顯著低于居住在平原地區的漢族人，這可能與飲食習慣相關。藏族人與漢族人飲食差異明顯，通過調查發現，居住在青藏高原地區的藏族人飲食中，發酵乳制品、碳水化合物、纖維素的占比明顯高于漢族人，這導致了他們腸道菌群出現了顯著的差異。與健康的藏族人和居住在不同海拔的漢族人相比，患有冠心病的藏族人腸道菌群表現出更高的α多樣性，其腸道Catenibacterium genera，Clostridium sensu stricto，Holdemanella屬和瘤胃球菌屬等的細菌峰豐度較高，與漢族人相比，其普雷沃氏菌屬豐度也較高。單純分析腸道菌種和飲食習慣亦可發現，Catenibacterium genera，Holdemanella屬和普雷沃氏菌屬與發酵乳制品、碳水化合物和纖維攝入量呈正相關，而Clostridium sensu stricto則與受試者的蛋白質攝入量呈負相關。這充分說明了不同的飲食習慣，能夠通過改變菌群的構成影響冠心病的發生[39]。
居住于地中海沿岸的希臘、意大利等國家的人群罹患心血管疾病和高脂血癥的風險較低，這可能與當地飲食習慣相關[40]。在地中海飲食預防心血管疾病的研究中發現，對于指導進行地中海飲食的人群，其主要心血管事件的發生率低于單純攝入低脂飲食的人群[40]。對于長期堅持地中海飲食的人群，腸道Butyricimonas屬、Desulfovibrio屬和Oscillospira屬的細菌含量較高，厚壁菌門/擬桿菌門的比例較低，而該比例的升高可能與冠心病密切相關。除此以外，地中海飲食還與腸道菌群的多樣性升高和SCFAs升高相關[41]。
4.2 藥物能夠通過改變腸道菌群狀態發揮治療作用
他汀類藥物的應用是冠心病重要的治療和預防手段，其主要是通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A降低肝臟膽固醇合成，從而降低血清低密度脂蛋白和甘油三酯水平。最近的研究[42]表明，除了對于膽固醇合成的影響以外，他汀類藥物還能夠影響和改變腸道菌群。在一個針對于大鼠的研究中發現，應用阿托伐他汀治療能夠提高腸道菌群的多樣性，提高變形桿菌的豐度、降低厚壁菌門的豐度。擬桿菌Ⅱ腸型是一種新的與全身炎癥反應相關的腸道菌群分類，約有17.73%的肥胖人群擁有該腸型，研究[43]表明應用他汀類藥物治療，能夠降低肥胖人群中該腸型出現的比例。腸道菌群的多樣性也與他汀類藥物的耐藥性相關，通過比較他汀類藥物療效不同的兩組人群發現，他汀類藥物療效不佳的人群中，有利于脂質代謝的Akkermansia muciniphila和乳酸桿菌豐度較低，而Holdemanella屬和糞桿菌屬（Faecalibacterium）則豐度較高[44]，這說明腸道菌群與藥物治療之間存在相互作用。
冠心寧片是一種新型中藥配方，已被臨床用于治療冠心病多年。最新研究[45]結果顯示，冠心寧片的作用機制可能是通過改變腸道菌群實現的。口服冠心寧片能夠上調普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）的相對豐度，并下調變形桿菌屬（Proteobacteria），腸桿菌科（Enterobacteriaceae）和埃希菌屬（Escherichia）的相對豐度，同時可以上調SCFAs如丙酸、丁酸和石膽酸，下調鵝脫氧膽酸、糞便TMA相關代謝物以及血清TMAO，通過抑制炎癥因子的產生可以減少脂質沉積，減輕動脈粥樣硬化病變。
5 腸道菌群與冠心病的治療
益生菌（probiotics）是指能在體內發揮有益功能的活性微生物[46]，其能夠維持腸道屏障的完整性、抵抗病原體的入侵、調節免疫、控制炎癥反應和促進食物吸收等功能。研究較多的益生菌主要包括雙歧桿菌、乳桿菌和脆弱擬桿菌。研究[36]表明，應用益生菌能夠降低血漿膽固醇水平從而間接降低冠心病的發生風險。雙歧桿菌Probio-M8與常規冠心病藥物治療方案聯用，能夠降低血漿TMAO含量，提高單純藥物治療的效果[47]。一項針對補充植物乳桿菌Lp299v的研究[48]顯示，在給冠心病患者應用Lp299v補充劑后，患者腸道菌群中檢測出乳桿菌的定植，并且血液中僅表現出丙酸水平的升高、乙酸水平的降低以及炎癥因子如白介素8、白介素12的下調，其他冠心病危險因素如膽固醇含量和TMAO含量無明顯變化，說明Lp299v能夠通過影響腸道菌群，調節炎癥反應，從非脂質代謝的途徑改善冠心病患者的血管內皮功能。
益生元（prebiotics）是指一組對人體有益的，能夠刺激益生菌發育和活動的非活性物質。β-葡聚糖是一種益生元，能夠通過腸道菌群的作用產生保護性的SCFAS，降低LDL和膽固醇水平，改善內皮功能[49]。最新研究[50]發現了一種小分子物質環狀D,L-α-肽，他能夠促進高脂飲食腸道表型向低脂飲食腸道飲食轉變，同時抑制促炎細胞因子（包括白細胞介素6，腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β）的產生，調節SCFAS和膽汁酸水平，改善腸道屏障完整性和上調腸道T調節細胞，并且這種結果能夠通過應用抗生素逆轉。
腸道菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是一種直接干預菌群的治療手段，是指通過各種手段將健康人的糞便進行提取分選處理后引入患者的胃腸道，替代原有紊亂的菌群，從而達到治療目的。已有研究[51]表明冠狀動脈粥樣硬化的易感性能夠通過腸道菌群移植的方式傳遞，將具有高動脈粥樣硬化斑塊負荷的C57BL/6J品系小鼠作為供體，將其糞便移植到ApoE敲除的小鼠，能夠發現受體表現出膽堿飲食依賴性的動脈粥樣硬化斑塊負荷增強。然而腸道菌群的移植存在局限性，受限于個體間的差異，腸道菌群移植可能會引起內毒素血癥或耐藥菌感染等。此外，腸道菌群還可能影響許多其他的生理功能，包括能量代謝，免疫力和神經發育，因而經FMT治療的患者還可能承受潛在的長期風險[52]。
6 構建風險模型輔助診斷
通過冠心病相關的菌群特征（如厚壁菌門/擬桿菌門比例）和代謝標志物（如TMAO），結合傳統的冠心病相關高危因素和血清學指標，建立新的風險模型，能夠輔助判斷冠心病的發病風險以及嚴重程度，提高診斷效能[53]。通過對于冠心病患者和健康人腸道菌群和血漿代謝組學的分析，Liu等[19]發現了針對冠心病的29種代謝模塊和針對冠心病不同階段具有特征變化的細菌共豐度組，并構建基于微生物和代謝物差異水平的診斷模型，除了能夠有效區分冠心病患者與健康人，甚至能夠準確地區分穩定的冠狀動脈疾病和急性冠狀動脈綜合征。另一項研究[54]中，僅通過發現的48個腸道菌群差異標志物構建診斷模型，受試者工作特征曲線下面積（AUC）為87.7%，結合臨床血清學指標，其診斷效能能夠達到AUC 90.4%。
7 結論與展望
本篇綜述主要闡述了腸道菌群與冠心病之間的密切關系，包括冠心病患者與健康人群之間腸道菌群結構的差異，腸道菌群能夠通過多種代謝產物影響冠心病的發病和進展以及腸道菌群在冠心病診斷、治療和疾病預防中的地位，然而仍有許多未知領域有待進一步探索。盡管能夠通過腸道菌群移植構建動物模型或代謝組學等方式確定腸道菌群的改變能夠影響冠心病等疾病的發生，但這種影響是否為雙向尚不清楚，即冠心病進展和標準化治療能引起腸道菌群怎樣的改變，因此需要更多的實驗證據。腸道菌群能夠受到多重因素的影響，從而在不同的人群中甚至是同一人群中的不同個體，其腸道菌群構成都是不盡相同的，因此尚需要多中心、大樣本的研究來驗證上述結論，同時針對于不同年齡、性別、地域的人群，上述菌群差異與冠心病之間的關系是否一致也有待進一步研究。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉愷聞收集資料，撰寫初稿；張魁和周寧參與收集資料；董然提出研究設想，修改論文。