人類腸道微生物群調節宿主的許多病理、生理過程，包括代謝、炎癥、免疫和細胞反應等。近年來，肺癌的發病率和死亡率快速上升，是現今癌癥治療領域面臨的最大挑戰之一，尤其是非小細胞肺癌。動物模型和臨床研究發現非小細胞肺癌患者腸道菌群較健康者發生顯著改變，腸道菌群及代謝物不僅可以通過調節免疫、炎癥反應等發揮促癌或抑癌作用，還與非小細胞肺癌放化療、免疫治療的耐藥性相關。因此，腸道菌群和相關代謝物既可成為非小細胞肺癌患者早期診斷和預后的潛在標志物，又可成為靶向藥物的新型治療靶點。本研究將從腸道菌群在非小細胞肺癌的最新研究進展做一綜述，為非小細胞肺癌提供新的診療思路。
引用本文： 汪夢夢, 陳勇, 王霄霖, 束余聲. 腸道菌群在非小細胞肺癌中作用的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(5): 753-760. doi: 10.7507/1007-4848.202204087 復制
人體大量微生物由于其代謝能力改變和對免疫細胞功能的調節，導致與人類相關癌癥的易感性改變。據統計，約20%的人類惡性腫瘤與微生物有關[1]。越來越多的證據[2]表明腸道菌群與肺癌密切相關，尤其是非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）。腸道和肺微生物群之間通過淋巴和血液循環存在極其復雜的關聯，腸道微生物可通過腸-肺軸改變肺的免疫與防御應答狀態，且臨床醫生們正嘗試將益生菌作為免疫療法的佐劑或通過設計靶向微生物的小分子來幫助進一步改善NSCLC治療。本文將從腸道微生物群與NSCLC之間的聯系，特別關注生物標記物、發生機制及針對微生物群介導的NSCLC治療策略進行綜述。
1 非小細胞肺癌現狀
肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，已成為每年全球惡性腫瘤致死的主要原因之一[3-5]。統計數據調查顯示2020年全世界肺癌新發病例約220萬，死亡約180萬，其死亡率居全球首位[6]。肺癌依據組織學類型分為NSCLC和小細胞肺癌，NSCLC總發病率很高，約占所有原發性肺癌［包括腺癌、鱗狀細胞癌（鱗癌）和大細胞癌］病例的85%。NSCLC表現出顯著的性別和病理類型差異，其中肺腺癌是最常見的組織學亞型，占所有肺癌的40%以上，并逐年上升[7-9]。與男性群體相比，女性肺腺癌患者的發病率上升趨勢更加明顯[10]，且主要集中在絕經后女性，發病高峰在80歲左右[4]。作為第二常見的亞型，肺鱗癌占原發性肺癌的30%～35%[8]，是男性肺癌最常見的肺癌亞型，但對吸煙者肺癌組織學類型的分析[11]顯示，與男性相比，在相同的吸煙水平下，女性患鱗癌的風險更高（高約70%）。大細胞癌占比3%～5%[8]。最新數據[8]顯示，NSCLC的總體5年生存率僅約15%。
不同組織學類型的治療方法各不相同，但含鉑雙藥化療方案仍是晚期NSCLC的主要選擇之一，然而鉑類藥物由于一定的慢性毒副作用及耐藥性等諸多問題，限制了其在臨床上的廣泛應用。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factors receptor-tyrosine inhibitors，EGFR-TKIs）耐藥性已成為NSCLC治療失敗的重要因素之一，臨床上針對該靶點開發的藥物有限，如何在現有基礎上加用新靶點以延長患者生存期仍存在巨大挑戰。免疫療法是近年來NSCLC治療領域關注的熱點，多項研究[12-14]表明免疫治療顯著提高了患者生存率，但臨床實踐中仍有許多患者由于各種原因（如疾病進展、免疫相關不良反應）中斷治療，中斷治療后的治療策略也存在爭議，目前尚缺乏統一規范的方案，因此在維持療效和減少藥物毒副作用方面進行合理選擇顯得尤為重要。
2 腸道菌群概述
人體腸道中存在一個龐大而多樣的微生物群落—腸道菌群，含有1013～1014個菌群和1 000多種細菌[15]。腸道微生物群從出生開始就不斷進化，尤其在3歲前變化最為突出，逐漸變得復雜多樣并在成年時趨于平衡穩定[16]。大多數健康人的微生物群成分極其相似，90%以上的細菌來自厚壁菌門和擬桿菌門細菌，其次是疣微菌門、變形菌門和放線菌門，他們共占微生物群的99%。其中“核心”微生物群約有60種，主要是雙歧菌屬、真桿菌屬、擬桿菌屬、糞桿菌屬、瘤胃球菌屬等[17]。腸道菌群一般以適當的比例存在，細菌之間能相互制約、相互依存，在質量和數量關系上形成微生態平衡。正常情況下，腸道菌群與宿主通過新陳代謝-免疫-神經內分泌網絡緊密相連，形成互惠互利的共生關系[18]。這種相互作用一方面與腸道上皮細胞有關，后者本身除了基本的屏障保護功能外，還能快速地將腸腔內菌群產生的重要信息傳遞給固有層的免疫應答細胞，這主要是由先天免疫系統完成的，其中多種模式識別受體介導上述先天免疫系統過程，包括Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）和NOD樣受體（NOD-like receptors，NLRs），TLRs是一類直接表達在細胞表面或細胞內溶酶體區室中的特異性跨膜受體，NLRs是一種胞質蛋白，在許多免疫或受損組織中識別一些與病原體有關的分子模式（如鞭毛蛋白、肽聚糖和脂多糖）；另一方面是由腸道菌群合成的具有多效能的代謝產物介導的，包括短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）、次級膽汁酸、葉酸和吲哚等，這些物質在腸道和其他器官中都能發揮作用[19]。
3 腸道菌群可作為非小細胞肺癌早期診斷和預測預后的生物標志物
大多數NSCLC患者最初被診斷時就處于疾病晚期，往往伴有預后不良。因此，NSCLC的早期診斷將顯著改善疾病管理和患者生存，其中開發具有高敏感性和特異性的非侵入性生物標志物對提高NSCLC患者治療效果和延長生存期意義重大。多項研究[20-22]表明NSCLC患者較健康者腸道放線菌、鏈球菌、梭桿菌和梭狀球菌等致病菌數量增加，雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞便桿菌和瘤胃桿菌等益生菌數量減少，這種改變促進腸道穩態失調。即腸道菌群與NSCLC之間有潛在的聯系。一項研究[23]發現，乳酸桿菌在Lewis肺癌小鼠模型的腸道中表現出抗腫瘤作用。Zhang等[24]對肺癌組（82%以上為NSCLC）和健康對照組行16SrRNA基因測序發現，在屬水平上，擬桿菌屬、韋榮氏菌屬、梭桿菌屬高于健康對照組（P<0.05）；進一步基因組生物標志物檢測提示，肺癌組與顯著升高的擬桿菌和梭桿菌有關，并確定了擬桿菌屬是肺癌組顯著的屬水平生物標志物。后來Zheng等[20]對預測早期NSCLC的特定腸道微生物組特征的研究也發現，在門水平上，NSCLC組富含放線菌門、變形菌門、擬桿菌門和厚壁菌門，在屬水平上，腫瘤組則富含腸桿菌科和未被鑒定屬的不明瘤胃球菌屬；用Metastats法對不同物種進行篩選，結果顯示肺腺癌組放線菌的相對豐度水平顯著升高（P<0.05）。這表明放線菌可能是肺腺癌患者的生物標志物。Nagasaka等[21]發現，顆粒鏈菌屬可作為NSCLC患者的特異性潛在生物標志物。以上研究結果提示NSCLC患者具有特征性的腸道菌群改變，可作為診斷早期NSCLC的潛在生物標志物。
有研究[25]發現腸道菌群的初始組成可能是抗癌免疫治療反應的潛在預測工具，并已在臨床和動物實驗中得到驗證，但這項研究樣本量小，并非全是NSCLC患者。隨后Hakozaki等[26]進行的腸道微生物組與晚期NSCLC患者的免疫檢查點抑制劑結果相關性的一項前瞻性研究發現，在分析無抗生素患者時，總生存率較高的患者中觀察到較高的α多樣性；瘤胃球菌科UCG13和直腸無桿菌在總生存期（overall survival，OS）良好且無進展生存期（progression-free survival，PFS）>6個月的患者比例過高，瘤胃球菌科UCG13和梭狀芽孢桿菌在OS>12個月的患者中顯著富集，研究結果提示腸道微生物多樣性在預測對免疫檢查點抑制劑有益反應中發揮關鍵作用，某些細菌種類與免疫檢查點抑制劑的改善結果相關。Huang等[27]的一項研究已明確腸道菌群可用作預測抗程序性細胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）免疫療法反應的新型生物標志物。這為我們提供了研究方向：腸道菌群能否成為NSCLC患者免疫治療療效的預測工具以及需要深入研究菌群如何影響治療效果等。
4 菌群代謝物和菌群代謝方式的轉變與非小細胞肺癌的密切聯系
腸道菌群代謝物如SCFAs、膽汁酸、脂多糖、硫化氫等，通過多種分子機制促進或抑制NSCLC的惡性進展。目前研究最多的是SCFAs（包括丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽）、乳桿菌屬、梭菌屬、擬桿菌屬、丙酸桿菌屬、雙歧桿菌屬、羅斯氏菌屬、普氏菌屬和真桿菌屬等均可產生[17]。SCFAs可以改善腸道屏障的完整性，防止微生物移位和抑制炎癥。炎性細胞通過分泌炎性介質、促進血管生成、骨髓細胞分化、NF-κB信號通路、T細胞抑制和腫瘤細胞增殖來促進NSCLC 的發生、發展[28]。其中，丁酸鹽主要由多種厭氧菌產生，如羅氏菌和普拉梭菌，宿主腸道和其他部位的丁酸鹽可通過抑制細胞生長和遷移、抑制組蛋白去乙酰化酶和誘導細胞凋亡等途徑，廣泛減少癌變，預防和治療NSCLC[29-30] 。一項在A549細胞中響應丁酸鈉處理的microRNA的分析和表征研究[31]發現，丁酸鈉處理A549細胞后，其內miR-3935、miR-494-3p高度上調，介導無名指蛋白115的表達下調，進而抑制A549細胞的增殖和遷移。后經體外實驗[32]發現菌群代謝產生的丙酸能夠通過上調 P21表達水平及下調生存素（Survivin）表達水平誘導體外培養的腫瘤細胞發生凋亡和細胞周期停滯，其研究結果表明，丙酸可通過誘導細胞凋亡和細胞周期停滯作為治療NSCLC的抗癌藥物，分別通過下調和上調Survivin和P21的表達來進行循環阻滯。然而，仍需要體內研究來證實丙酸鈉的有效性。
對于其他菌群代謝物如膽汁酸，研究[33]發現NSCLC患者的鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸和去氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）水平較健康對照組顯著升高，血清DCA水平較高的患者TGR5水平也較高。這些結果表明，NSCLC中的JAK2/STAT3信號通路是由結合在膜膽汁酸受體TGR5上的膽汁酸驅動的，進而促進NSCLC細胞的增殖、遷移和侵襲。脂多糖介導慢性炎癥導致T細胞耗竭和增強PD-1或程序性細胞死亡配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）軸，并通過形成以髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressive cells，MDSC）和Treg細胞（調節性T細胞）積累為特征的免疫抑制微環境增強NNK誘導的NSCLC發生，同時慢性炎癥增加相關細胞因子介質（如IL-6、TGF-β）的產生[34]。細胞實驗[35]表明多效性細胞因子IL-6通過IL-6/STAT3/miR-135b/NF-κB 信號途徑介導 NSCLC 的增殖和遷移。以上研究結果提示，腸道菌群來源的代謝產物參與了 NSCLC 的發生和進展，但如何篩選NSCLC 相關的核心代謝產物并界定其閾值范圍應行更多的基礎研究來探索。
同時，腫瘤細胞產生后其細胞代謝方式和獲取營養物質的途徑會發生明顯變化，以滿足自身獲能等相關需求，而細胞代謝方式的改變也會促進腫瘤細胞的轉化。之前有相關研究[36]發現肺腺癌患者的亞油酸水平高于健康對照組。后來Qu等[37]通過對肺癌代謝組學變化與腸道細菌組成之間的相關性分析發現，雙歧桿菌、腸桿菌、另枝菌屬、嗅桿菌屬、乙酰化因子和亞油酸代謝、不飽和脂肪酸合成及類固醇激素合成等代謝途徑之間存在強烈相關性，進一步非靶向代謝組學分析顯示，肺腺癌組和對照組共有70種代謝物出現顯著差異（P<0.05），根據Pearson相關系數分析30種不同的代謝物發現，兩組在嘌呤代謝物、初級膽汁酸、類固醇激素生物合成、不飽和脂肪酸生物合成和花生四烯酸代謝之間有顯著的代謝差異。另外，Zheng等[20]在對NSCLC患者和健康對照患者進行的PICRUSt分析發現，在測試的328條代謝途徑中，NSCLC組有19條代謝途徑增加，包括與膽汁分泌和線粒體脂肪酸延伸、泛素系統、類固醇生物合成、細胞抗原和轉錄相關蛋白等的代謝，同時有12條途徑減少，包括與G蛋白偶聯受體、細菌趨化性、細菌運動蛋白和黃酮醇生物合成凋亡相關的代謝。這些數據表明，在NSCLC進展過程中腸道菌群有可能發生代謝重編程。由此可見，NSCLC患者體內存在異常的代謝改變，因此需要更多的代謝組學分析不同代謝途徑在NSCLC中的發展變化，且能否通過腸道菌群介導的代謝來增強其抗腫瘤效應也是未來研究的熱點。
5 腸道菌群在非小細胞肺癌發病機制中的作用
腸道微生物群與宿主之間保持共生關系，這種共生關系是非常有益的，而飲食、抗生素給藥和病原體入侵等的改變會導致不同個體的微生物群組成發生不同的變化，從而引起腸道微生態失調。微生態失調增加了產生有害代謝物和抗原的微生物群數量，從而引發肺部微生物的改變甚至肺癌[16]。腸道微生物主要通過其代謝改變及對炎癥和免疫反應的影響來調控NSCLC[38]。其中免疫失調和炎性反應是NSCLC的兩個基本特征。
腸道菌群主要通過以下幾種途徑影響NSCLC的發生、發展：（1）免疫反應：腸道菌群通過改變腸道屏障功能，從而間接影響免疫細胞反應。腸上皮黏膜層含有豐富的淋巴細胞和免疫細胞，是防御病菌在腸道黏膜黏附和定植的第一道防線。若第一道防線沒有完全清除病原體，死亡或存活細菌的蛋白質碎片和細胞壁成分將通過腸內淋巴系統進入乳糜池，進而通過血液循環進入肺部激活先天適應性免疫，導致T細胞的分化和活化，以及巨噬細胞和樹突狀細胞（dendritic cell，DC）的活化。據報道，某些細菌及代謝物能夠直接刺激免疫細胞分泌炎性因子或改變免疫細胞亞群過度激活免疫反應來刺激炎癥。如脆弱擬桿菌通過產生多糖A誘導DC直接和間接促進CD4+T細胞產生抗炎細胞因子IL-10[39]；分段絲狀細菌通過改變Th17免疫細胞亞群，進一步促進IL-17、IL-22的分泌[40]，后者已被證實能通過放大炎癥反應、促進趨化因子分泌（如IL-6、CxcL2、Arg1）和STAT3活化等方式促進NSCLC的增殖和遷移[39，41-42]。而且，免疫細胞的遷移也會激活腸黏膜屏障修復，防止細菌進一步破壞。（2）炎癥：肺部炎癥和腸道微生物通過腸-肺軸相互影響。上述已提及腸道微生物穿過腸道黏膜進入血液，從而介導炎癥。但肺部炎癥影響腸微生物的作用機理應進一步探索。Thibeault等[43]發現，用抗生素治療肺部感染會引起腸道菌群改變，同時腸道菌群的紊亂增加了肺炎易感性。動物模型[44]發現菌群介導的L-酪氨酸代謝途徑可防止過敏性氣道炎癥。補充益生菌后的小鼠后代其先天適應免疫系統增強，從而減少了肺部感染[45]。（3）代謝改變：菌群相關的微生物代謝活性分子會影響宿主代謝，如梭狀芽孢桿菌通過脫羥基化作用將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸DCA，而DCA是已知的致癌物[46]。許多飲食和消化成分會被腸道菌群分解代謝成毒性物質，引起DNA損傷和肺癌發生。（4）基因毒性和毒力作用：菌群組成的不平衡和變化會產生多種毒素，促進自由基和活性氧的產生。這些自由基和活性氧通過多種途徑發揮致癌作用。如脆弱擬桿菌毒素是一種毒力因子，可上調細菌多胺分解代謝途徑，產生活性氧及損傷宿主DNA[47]。（5）微生物群失調：飲食、抗生素給藥和病原體入侵等的改變會導致不同個體的微生物群組成發生不同的變化，從而引起腸道微生態失調，并增加患肺癌的風險。如Wang等[48]的研究發現，腸桿菌屬和毛螺菌科與NSCLC的發生、發展密切相關。以上聯系機制表明，腸-肺軸中存在一個復雜網絡，將腸和肺之間的相互作用聯系起來。即腸道菌群的刺激通過腸-肺軸影響肺，而肺反饋和變化的信號通過腸-肺軸釋放到腸道。值得注意的是，腸道菌群影響肺癌的途徑并不是孤立地發揮作用的，而是相互影響、相互促進的。另外，腸道菌群可通過腸-肺軸改變肺微生物群組成，如糞菌移植，而肺微生物也是肺癌微環境的主要組成部分。由此可見，腸道菌群通過腸-肺軸影響肺癌發生、發展的機制復雜多樣，未來需要進一步探索，開發肺癌治療的新靶點。
6 腸道菌群影響非小細胞肺癌治療療效
近年來，利用細胞培養和動物模型進行的一些研究及臨床分析表明，腸道菌群改變了宿主對多種抗癌藥物治療的反應，而免疫調節成為促進療效差異的主要機制之一。腸道微生態失調不僅僅是結果，通常也是對治療反應不同的原因。以上NSCLC患者中的腸道菌群的特征性變化提示，菌群可用于NSCLC的治療，并且已有相關研究[49-50]發現，腸道菌群會影響NSCLC治療療效。此外，化療引起的腸道菌群組成的變化可能也是化療相關副作用的原因。
6.1 腸道菌群與免疫治療
2018年以來，隨著驅動基因及PD-1/PD-L1分子檢測的臨床應用，NSCLC患者的治療發生了巨大變化，多項臨床試驗[51-55]表明靶向治療及免疫治療改善了晚期NSCLC患者的PFS。雖然患者對免疫治療的反應存在個體差異，但不能否認的是，腸道菌群與免疫系統密切相關，臨床研究和動物實驗都可用來解釋腸道菌群對免疫檢查點抑制劑的影響。研究[21]表明，腸道菌群在NSCLC患者應用PD-1抑制劑免疫治療的反應中起著重要作用，對PD-1治療有反應的患者的細菌多樣性顯著增加。一項對服用PD-1抑制劑的63例晚期NSCLC患者的前瞻性研究[54]發現，與PFS<6個月組相比，PFS≥6個月組患者在基線水平的腸道微生物群中β多樣性顯著升高；LEfSe分析結果提示，PFS≥6個月的患者中最顯著相關的菌群是副桿菌屬（LDA評分=3.8）和甲烷短桿菌（LDA評分=3.4），PFS<6個月組則富含韋榮菌屬、硒單胞菌屬和陰性菌。進一步研究分析表明NSCLC患者腸道副桿菌屬與甲烷短桿菌可增強患者對免疫抑制劑的反應性。Routy等[55]發現，與無應答者相比，有部分應答（腫瘤質量減少≥30%）的患者糞便中的粘液單胞菌含量顯著升高（P=0.007），提示NSCLC患者粘液單胞菌可增強患者對免疫抑制劑的反應性。動物實驗[56-57]也表明腸道微生物群中特定細菌的存在與免疫治療的有利治療結果之間有強烈的相關性，如單劑量單服雙歧桿菌可改善腫瘤生長，達到與PD-L1抑制劑治療相同的程度，聯合治療幾乎完全消除腫瘤生長。
通過以上研究發現，微生物群組成直接影響患者對NSCLC免疫療法的反應。因此，調節腸道微生物群，使其有利菌群生長，是提高抗癌免疫監測和改善免疫檢查點抑制劑療效的有效治療策略。
6.2 腸道菌群與化療
雖然免疫和靶向治療顯著改善了NSCLC患者的生存率，但化療仍是晚期NSCLC患者的一線治療方案。目前腸道菌群與化療之間的關系不太明確，有可能互為因果，即化療改變了NSCLC患者腸道微生物群的組成[1]；腸道菌群失調影響化療療效，如聯合益生菌治療可增強順鉑療效并減輕毒性[58]。DailLère等[59]發現，巴氏桿菌和海腸球菌可促進環磷酰胺引起的治療性免疫調節作用。Lewis肺癌小鼠模型[23]證實，與單獨使用順鉑治療的小鼠相比，用順鉑聯合ABX（萬古霉素、氨芐青霉素和新霉素的抗生素混合物）治療的小鼠其腫瘤更小且存活率顯著升高，相比之下，單獨使用順鉑治療的小鼠的腫瘤更大且存活率更低，這可能是由于ABX通過上調血管內皮生長因子的表達和下調CDKN1B多克隆抗體和BAX的表達而部分損害順鉑功能。ABX 降低了這些小鼠 CD8+T細胞中PRF1、GZMB和IFN-γ 3種基因的表達，從而影響了抗腫瘤效應；相反，乳酸桿菌上調PRF1、GZMB和IFN-γ表達，顯示抗腫瘤反應增強。最新一項對45例晚期NSCLC患者化療前后腸道菌群的前瞻性隊列研究[60]發現，雖然相對豐度最高的前10個物種在患者化療前后是相同的，但隨后進行的菌群差異豐度分析表明，化療后明串珠菌科、乳桿菌科和鏈球菌科的豐度顯著高于化療前（P<0.05）。與化療無反應者相比，響應者具有較高的糞擬桿菌豐度、腸道擬桿菌、通量擬桿菌和未培養的擬桿菌豐度。這表明具有高豐度擬桿菌屬的NSCLC患者對含鉑雙藥化療的反應更好，提示腸道微生物組可用于預測NSCLC患者化療后的預后。另外該研究發現，化療引起的胃腸道反應（如腹瀉）患者的明串珠菌科豐度顯著高于沒有胃腸道反應的患者（P<0.05）。
鉑類化療藥物可引起腹瀉、嘔吐等不良反應，嚴重者會延緩甚至阻礙化療藥繼續使用，化療藥引起的腸道菌群失調是發生腹瀉等副作用的主要原因，乳酸桿菌和嗜酸乳桿菌等益生菌可降低腹瀉程度[61]。動物和臨床研究[58, 62]已證實服用益生菌后的化療小鼠或患者的腹瀉程度和腹瀉率均降低。即使用微生物制劑減輕化療引起的胃腸道黏膜炎是可行的，可以提高癌癥患者的化療效果。另外，Hsiao等[63]發現，通過補充羅伊氏乳桿菌和丁酸梭菌可減輕順鉑誘導的腎損傷。然而，由于人類體質、地區和飲食習慣等的不同，腸道菌群對NSCLC患者化療的療效、敏感性和不良反應等均有不同的影響。但未來，這些菌群有望作為佐劑加入現有化療方案，以提高NSCLC患者的生存率。
6.3 腸道菌群與放療
在NSCLC中，放療主要用于早期不可手術腫瘤和局部晚期疾病的治療[64]。據臨床資料統計，70%以上的肺癌患者需要放療[65]。放療局部照射能夠誘導具有免疫原性的腫瘤細胞死亡，促進系統炎癥和免疫反應，同時也可誘導腸隱窩內的細胞凋亡、腸道屏障的破壞和腸道菌群的改變。臨床前模型[66-67]已證實放療改變了腸道菌群構成，即放療增加了變形菌門豐度，減少了厚壁菌門豐度。Lewis肺癌移植小鼠模型[68]發現嬰兒雙歧桿菌與特異性單克隆抗體結合能增強放療增敏能力，使腫瘤生長減慢且顯著延長存活時間。Nie等[69]的研究發現，與抗生素+放療組相比，單純放療組小鼠表現出明顯的體重減輕和更高的死亡率，16S核糖體RNA高通量測序分析兩組菌群的構成發現，腸道菌群組成結構有顯著差異。同時，腸道菌群多樣性指數（Chao1指數和Shannon指數）差異有統計學意義（P<0.05）。這些數據提示，腸道微生物群失調加重了放射性肺損傷，反之則保護宿主抵御放射性肺損傷。同時指出抗生素影響肺癌放療后腸道菌群的變化，即照射后抗生素處理組的擬桿菌門增加，厚壁菌門減少，而在屬水平上，乳桿菌屬和擬桿菌屬增加，脫硫弧菌、氣味桿菌等減少。另外，屬水平上的5種細菌，即擬桿菌屬、脫硫弧菌、螺桿菌、毛螺旋菌屬、桿菌屬細菌可能在放射性肺炎的加重過程中發揮重要作用。
上述研究表明腸道益生菌能增強放療增敏能力，改善肺癌放療療效，反之，腸道菌群失調則成為放療誘導的放射性肺炎的關鍵驅動因素，但其內在機制目前不太明確。因此，微生態如何調節機體對放療治療的反應及能否通過腸道菌群來預防或治療放療引起的肺損傷是未來值得研究的方向。
7 結語
多項研究揭示了調節腸道菌群穩態作為一種新的治療NSCLC患者方法的潛力，這種方法通過操縱腸道細菌來改善NSCLC治療效果，如益生菌的設計、糞菌移植、改善飲食和調節抗生素應用，但這些方法都缺乏靶向特異性。納米技術的出現彌補了靶向特異性方面的不足，他能夠跨分子和宏觀長度尺度進行通信，與小分子代謝物、微生物細菌和腫瘤或器官相互作用。腸道菌群為NSCLC的發生、發展、診斷、治療和預后提供了新的策略，然而，其臨床應用還面臨年齡、性別、疾病狀態和環境因素等對腸道微生物群的影響，不同個體腸道菌群也有所差別，菌群免疫調節的機制尚不完全清楚，需要通過大量且具代表性的臨床前模型和臨床試驗進行廣泛驗證。未來需要全面了解益生菌種類及菌群在宿主和腫瘤細胞中的發生機制，將有助于指導NSCLC的治療及改善預后。
利益沖突：無。
作者貢獻：汪夢夢負責文章撰寫和修改；陳勇、王霄霖對文章的相關內容進行指導；束余聲負責文章審閱及定稿。
人體大量微生物由于其代謝能力改變和對免疫細胞功能的調節，導致與人類相關癌癥的易感性改變。據統計，約20%的人類惡性腫瘤與微生物有關[1]。越來越多的證據[2]表明腸道菌群與肺癌密切相關，尤其是非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）。腸道和肺微生物群之間通過淋巴和血液循環存在極其復雜的關聯，腸道微生物可通過腸-肺軸改變肺的免疫與防御應答狀態，且臨床醫生們正嘗試將益生菌作為免疫療法的佐劑或通過設計靶向微生物的小分子來幫助進一步改善NSCLC治療。本文將從腸道微生物群與NSCLC之間的聯系，特別關注生物標記物、發生機制及針對微生物群介導的NSCLC治療策略進行綜述。
1 非小細胞肺癌現狀
肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，已成為每年全球惡性腫瘤致死的主要原因之一[3-5]。統計數據調查顯示2020年全世界肺癌新發病例約220萬，死亡約180萬，其死亡率居全球首位[6]。肺癌依據組織學類型分為NSCLC和小細胞肺癌，NSCLC總發病率很高，約占所有原發性肺癌［包括腺癌、鱗狀細胞癌（鱗癌）和大細胞癌］病例的85%。NSCLC表現出顯著的性別和病理類型差異，其中肺腺癌是最常見的組織學亞型，占所有肺癌的40%以上，并逐年上升[7-9]。與男性群體相比，女性肺腺癌患者的發病率上升趨勢更加明顯[10]，且主要集中在絕經后女性，發病高峰在80歲左右[4]。作為第二常見的亞型，肺鱗癌占原發性肺癌的30%～35%[8]，是男性肺癌最常見的肺癌亞型，但對吸煙者肺癌組織學類型的分析[11]顯示，與男性相比，在相同的吸煙水平下，女性患鱗癌的風險更高（高約70%）。大細胞癌占比3%～5%[8]。最新數據[8]顯示，NSCLC的總體5年生存率僅約15%。
不同組織學類型的治療方法各不相同，但含鉑雙藥化療方案仍是晚期NSCLC的主要選擇之一，然而鉑類藥物由于一定的慢性毒副作用及耐藥性等諸多問題，限制了其在臨床上的廣泛應用。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factors receptor-tyrosine inhibitors，EGFR-TKIs）耐藥性已成為NSCLC治療失敗的重要因素之一，臨床上針對該靶點開發的藥物有限，如何在現有基礎上加用新靶點以延長患者生存期仍存在巨大挑戰。免疫療法是近年來NSCLC治療領域關注的熱點，多項研究[12-14]表明免疫治療顯著提高了患者生存率，但臨床實踐中仍有許多患者由于各種原因（如疾病進展、免疫相關不良反應）中斷治療，中斷治療后的治療策略也存在爭議，目前尚缺乏統一規范的方案，因此在維持療效和減少藥物毒副作用方面進行合理選擇顯得尤為重要。
2 腸道菌群概述
人體腸道中存在一個龐大而多樣的微生物群落—腸道菌群，含有1013～1014個菌群和1 000多種細菌[15]。腸道微生物群從出生開始就不斷進化，尤其在3歲前變化最為突出，逐漸變得復雜多樣并在成年時趨于平衡穩定[16]。大多數健康人的微生物群成分極其相似，90%以上的細菌來自厚壁菌門和擬桿菌門細菌，其次是疣微菌門、變形菌門和放線菌門，他們共占微生物群的99%。其中“核心”微生物群約有60種，主要是雙歧菌屬、真桿菌屬、擬桿菌屬、糞桿菌屬、瘤胃球菌屬等[17]。腸道菌群一般以適當的比例存在，細菌之間能相互制約、相互依存，在質量和數量關系上形成微生態平衡。正常情況下，腸道菌群與宿主通過新陳代謝-免疫-神經內分泌網絡緊密相連，形成互惠互利的共生關系[18]。這種相互作用一方面與腸道上皮細胞有關，后者本身除了基本的屏障保護功能外，還能快速地將腸腔內菌群產生的重要信息傳遞給固有層的免疫應答細胞，這主要是由先天免疫系統完成的，其中多種模式識別受體介導上述先天免疫系統過程，包括Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）和NOD樣受體（NOD-like receptors，NLRs），TLRs是一類直接表達在細胞表面或細胞內溶酶體區室中的特異性跨膜受體，NLRs是一種胞質蛋白，在許多免疫或受損組織中識別一些與病原體有關的分子模式（如鞭毛蛋白、肽聚糖和脂多糖）；另一方面是由腸道菌群合成的具有多效能的代謝產物介導的，包括短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）、次級膽汁酸、葉酸和吲哚等，這些物質在腸道和其他器官中都能發揮作用[19]。
3 腸道菌群可作為非小細胞肺癌早期診斷和預測預后的生物標志物
大多數NSCLC患者最初被診斷時就處于疾病晚期，往往伴有預后不良。因此，NSCLC的早期診斷將顯著改善疾病管理和患者生存，其中開發具有高敏感性和特異性的非侵入性生物標志物對提高NSCLC患者治療效果和延長生存期意義重大。多項研究[20-22]表明NSCLC患者較健康者腸道放線菌、鏈球菌、梭桿菌和梭狀球菌等致病菌數量增加，雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞便桿菌和瘤胃桿菌等益生菌數量減少，這種改變促進腸道穩態失調。即腸道菌群與NSCLC之間有潛在的聯系。一項研究[23]發現，乳酸桿菌在Lewis肺癌小鼠模型的腸道中表現出抗腫瘤作用。Zhang等[24]對肺癌組（82%以上為NSCLC）和健康對照組行16SrRNA基因測序發現，在屬水平上，擬桿菌屬、韋榮氏菌屬、梭桿菌屬高于健康對照組（P<0.05）；進一步基因組生物標志物檢測提示，肺癌組與顯著升高的擬桿菌和梭桿菌有關，并確定了擬桿菌屬是肺癌組顯著的屬水平生物標志物。后來Zheng等[20]對預測早期NSCLC的特定腸道微生物組特征的研究也發現，在門水平上，NSCLC組富含放線菌門、變形菌門、擬桿菌門和厚壁菌門，在屬水平上，腫瘤組則富含腸桿菌科和未被鑒定屬的不明瘤胃球菌屬；用Metastats法對不同物種進行篩選，結果顯示肺腺癌組放線菌的相對豐度水平顯著升高（P<0.05）。這表明放線菌可能是肺腺癌患者的生物標志物。Nagasaka等[21]發現，顆粒鏈菌屬可作為NSCLC患者的特異性潛在生物標志物。以上研究結果提示NSCLC患者具有特征性的腸道菌群改變，可作為診斷早期NSCLC的潛在生物標志物。
有研究[25]發現腸道菌群的初始組成可能是抗癌免疫治療反應的潛在預測工具，并已在臨床和動物實驗中得到驗證，但這項研究樣本量小，并非全是NSCLC患者。隨后Hakozaki等[26]進行的腸道微生物組與晚期NSCLC患者的免疫檢查點抑制劑結果相關性的一項前瞻性研究發現，在分析無抗生素患者時，總生存率較高的患者中觀察到較高的α多樣性；瘤胃球菌科UCG13和直腸無桿菌在總生存期（overall survival，OS）良好且無進展生存期（progression-free survival，PFS）>6個月的患者比例過高，瘤胃球菌科UCG13和梭狀芽孢桿菌在OS>12個月的患者中顯著富集，研究結果提示腸道微生物多樣性在預測對免疫檢查點抑制劑有益反應中發揮關鍵作用，某些細菌種類與免疫檢查點抑制劑的改善結果相關。Huang等[27]的一項研究已明確腸道菌群可用作預測抗程序性細胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）免疫療法反應的新型生物標志物。這為我們提供了研究方向：腸道菌群能否成為NSCLC患者免疫治療療效的預測工具以及需要深入研究菌群如何影響治療效果等。
4 菌群代謝物和菌群代謝方式的轉變與非小細胞肺癌的密切聯系
腸道菌群代謝物如SCFAs、膽汁酸、脂多糖、硫化氫等，通過多種分子機制促進或抑制NSCLC的惡性進展。目前研究最多的是SCFAs（包括丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽）、乳桿菌屬、梭菌屬、擬桿菌屬、丙酸桿菌屬、雙歧桿菌屬、羅斯氏菌屬、普氏菌屬和真桿菌屬等均可產生[17]。SCFAs可以改善腸道屏障的完整性，防止微生物移位和抑制炎癥。炎性細胞通過分泌炎性介質、促進血管生成、骨髓細胞分化、NF-κB信號通路、T細胞抑制和腫瘤細胞增殖來促進NSCLC 的發生、發展[28]。其中，丁酸鹽主要由多種厭氧菌產生，如羅氏菌和普拉梭菌，宿主腸道和其他部位的丁酸鹽可通過抑制細胞生長和遷移、抑制組蛋白去乙酰化酶和誘導細胞凋亡等途徑，廣泛減少癌變，預防和治療NSCLC[29-30] 。一項在A549細胞中響應丁酸鈉處理的microRNA的分析和表征研究[31]發現，丁酸鈉處理A549細胞后，其內miR-3935、miR-494-3p高度上調，介導無名指蛋白115的表達下調，進而抑制A549細胞的增殖和遷移。后經體外實驗[32]發現菌群代謝產生的丙酸能夠通過上調 P21表達水平及下調生存素（Survivin）表達水平誘導體外培養的腫瘤細胞發生凋亡和細胞周期停滯，其研究結果表明，丙酸可通過誘導細胞凋亡和細胞周期停滯作為治療NSCLC的抗癌藥物，分別通過下調和上調Survivin和P21的表達來進行循環阻滯。然而，仍需要體內研究來證實丙酸鈉的有效性。
對于其他菌群代謝物如膽汁酸，研究[33]發現NSCLC患者的鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸和去氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）水平較健康對照組顯著升高，血清DCA水平較高的患者TGR5水平也較高。這些結果表明，NSCLC中的JAK2/STAT3信號通路是由結合在膜膽汁酸受體TGR5上的膽汁酸驅動的，進而促進NSCLC細胞的增殖、遷移和侵襲。脂多糖介導慢性炎癥導致T細胞耗竭和增強PD-1或程序性細胞死亡配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）軸，并通過形成以髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressive cells，MDSC）和Treg細胞（調節性T細胞）積累為特征的免疫抑制微環境增強NNK誘導的NSCLC發生，同時慢性炎癥增加相關細胞因子介質（如IL-6、TGF-β）的產生[34]。細胞實驗[35]表明多效性細胞因子IL-6通過IL-6/STAT3/miR-135b/NF-κB 信號途徑介導 NSCLC 的增殖和遷移。以上研究結果提示，腸道菌群來源的代謝產物參與了 NSCLC 的發生和進展，但如何篩選NSCLC 相關的核心代謝產物并界定其閾值范圍應行更多的基礎研究來探索。
同時，腫瘤細胞產生后其細胞代謝方式和獲取營養物質的途徑會發生明顯變化，以滿足自身獲能等相關需求，而細胞代謝方式的改變也會促進腫瘤細胞的轉化。之前有相關研究[36]發現肺腺癌患者的亞油酸水平高于健康對照組。后來Qu等[37]通過對肺癌代謝組學變化與腸道細菌組成之間的相關性分析發現，雙歧桿菌、腸桿菌、另枝菌屬、嗅桿菌屬、乙酰化因子和亞油酸代謝、不飽和脂肪酸合成及類固醇激素合成等代謝途徑之間存在強烈相關性，進一步非靶向代謝組學分析顯示，肺腺癌組和對照組共有70種代謝物出現顯著差異（P<0.05），根據Pearson相關系數分析30種不同的代謝物發現，兩組在嘌呤代謝物、初級膽汁酸、類固醇激素生物合成、不飽和脂肪酸生物合成和花生四烯酸代謝之間有顯著的代謝差異。另外，Zheng等[20]在對NSCLC患者和健康對照患者進行的PICRUSt分析發現，在測試的328條代謝途徑中，NSCLC組有19條代謝途徑增加，包括與膽汁分泌和線粒體脂肪酸延伸、泛素系統、類固醇生物合成、細胞抗原和轉錄相關蛋白等的代謝，同時有12條途徑減少，包括與G蛋白偶聯受體、細菌趨化性、細菌運動蛋白和黃酮醇生物合成凋亡相關的代謝。這些數據表明，在NSCLC進展過程中腸道菌群有可能發生代謝重編程。由此可見，NSCLC患者體內存在異常的代謝改變，因此需要更多的代謝組學分析不同代謝途徑在NSCLC中的發展變化，且能否通過腸道菌群介導的代謝來增強其抗腫瘤效應也是未來研究的熱點。
5 腸道菌群在非小細胞肺癌發病機制中的作用
腸道微生物群與宿主之間保持共生關系，這種共生關系是非常有益的，而飲食、抗生素給藥和病原體入侵等的改變會導致不同個體的微生物群組成發生不同的變化，從而引起腸道微生態失調。微生態失調增加了產生有害代謝物和抗原的微生物群數量，從而引發肺部微生物的改變甚至肺癌[16]。腸道微生物主要通過其代謝改變及對炎癥和免疫反應的影響來調控NSCLC[38]。其中免疫失調和炎性反應是NSCLC的兩個基本特征。
腸道菌群主要通過以下幾種途徑影響NSCLC的發生、發展：（1）免疫反應：腸道菌群通過改變腸道屏障功能，從而間接影響免疫細胞反應。腸上皮黏膜層含有豐富的淋巴細胞和免疫細胞，是防御病菌在腸道黏膜黏附和定植的第一道防線。若第一道防線沒有完全清除病原體，死亡或存活細菌的蛋白質碎片和細胞壁成分將通過腸內淋巴系統進入乳糜池，進而通過血液循環進入肺部激活先天適應性免疫，導致T細胞的分化和活化，以及巨噬細胞和樹突狀細胞（dendritic cell，DC）的活化。據報道，某些細菌及代謝物能夠直接刺激免疫細胞分泌炎性因子或改變免疫細胞亞群過度激活免疫反應來刺激炎癥。如脆弱擬桿菌通過產生多糖A誘導DC直接和間接促進CD4+T細胞產生抗炎細胞因子IL-10[39]；分段絲狀細菌通過改變Th17免疫細胞亞群，進一步促進IL-17、IL-22的分泌[40]，后者已被證實能通過放大炎癥反應、促進趨化因子分泌（如IL-6、CxcL2、Arg1）和STAT3活化等方式促進NSCLC的增殖和遷移[39，41-42]。而且，免疫細胞的遷移也會激活腸黏膜屏障修復，防止細菌進一步破壞。（2）炎癥：肺部炎癥和腸道微生物通過腸-肺軸相互影響。上述已提及腸道微生物穿過腸道黏膜進入血液，從而介導炎癥。但肺部炎癥影響腸微生物的作用機理應進一步探索。Thibeault等[43]發現，用抗生素治療肺部感染會引起腸道菌群改變，同時腸道菌群的紊亂增加了肺炎易感性。動物模型[44]發現菌群介導的L-酪氨酸代謝途徑可防止過敏性氣道炎癥。補充益生菌后的小鼠后代其先天適應免疫系統增強，從而減少了肺部感染[45]。（3）代謝改變：菌群相關的微生物代謝活性分子會影響宿主代謝，如梭狀芽孢桿菌通過脫羥基化作用將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸DCA，而DCA是已知的致癌物[46]。許多飲食和消化成分會被腸道菌群分解代謝成毒性物質，引起DNA損傷和肺癌發生。（4）基因毒性和毒力作用：菌群組成的不平衡和變化會產生多種毒素，促進自由基和活性氧的產生。這些自由基和活性氧通過多種途徑發揮致癌作用。如脆弱擬桿菌毒素是一種毒力因子，可上調細菌多胺分解代謝途徑，產生活性氧及損傷宿主DNA[47]。（5）微生物群失調：飲食、抗生素給藥和病原體入侵等的改變會導致不同個體的微生物群組成發生不同的變化，從而引起腸道微生態失調，并增加患肺癌的風險。如Wang等[48]的研究發現，腸桿菌屬和毛螺菌科與NSCLC的發生、發展密切相關。以上聯系機制表明，腸-肺軸中存在一個復雜網絡，將腸和肺之間的相互作用聯系起來。即腸道菌群的刺激通過腸-肺軸影響肺，而肺反饋和變化的信號通過腸-肺軸釋放到腸道。值得注意的是，腸道菌群影響肺癌的途徑并不是孤立地發揮作用的，而是相互影響、相互促進的。另外，腸道菌群可通過腸-肺軸改變肺微生物群組成，如糞菌移植，而肺微生物也是肺癌微環境的主要組成部分。由此可見，腸道菌群通過腸-肺軸影響肺癌發生、發展的機制復雜多樣，未來需要進一步探索，開發肺癌治療的新靶點。
6 腸道菌群影響非小細胞肺癌治療療效
近年來，利用細胞培養和動物模型進行的一些研究及臨床分析表明，腸道菌群改變了宿主對多種抗癌藥物治療的反應，而免疫調節成為促進療效差異的主要機制之一。腸道微生態失調不僅僅是結果，通常也是對治療反應不同的原因。以上NSCLC患者中的腸道菌群的特征性變化提示，菌群可用于NSCLC的治療，并且已有相關研究[49-50]發現，腸道菌群會影響NSCLC治療療效。此外，化療引起的腸道菌群組成的變化可能也是化療相關副作用的原因。
6.1 腸道菌群與免疫治療
2018年以來，隨著驅動基因及PD-1/PD-L1分子檢測的臨床應用，NSCLC患者的治療發生了巨大變化，多項臨床試驗[51-55]表明靶向治療及免疫治療改善了晚期NSCLC患者的PFS。雖然患者對免疫治療的反應存在個體差異，但不能否認的是，腸道菌群與免疫系統密切相關，臨床研究和動物實驗都可用來解釋腸道菌群對免疫檢查點抑制劑的影響。研究[21]表明，腸道菌群在NSCLC患者應用PD-1抑制劑免疫治療的反應中起著重要作用，對PD-1治療有反應的患者的細菌多樣性顯著增加。一項對服用PD-1抑制劑的63例晚期NSCLC患者的前瞻性研究[54]發現，與PFS<6個月組相比，PFS≥6個月組患者在基線水平的腸道微生物群中β多樣性顯著升高；LEfSe分析結果提示，PFS≥6個月的患者中最顯著相關的菌群是副桿菌屬（LDA評分=3.8）和甲烷短桿菌（LDA評分=3.4），PFS<6個月組則富含韋榮菌屬、硒單胞菌屬和陰性菌。進一步研究分析表明NSCLC患者腸道副桿菌屬與甲烷短桿菌可增強患者對免疫抑制劑的反應性。Routy等[55]發現，與無應答者相比，有部分應答（腫瘤質量減少≥30%）的患者糞便中的粘液單胞菌含量顯著升高（P=0.007），提示NSCLC患者粘液單胞菌可增強患者對免疫抑制劑的反應性。動物實驗[56-57]也表明腸道微生物群中特定細菌的存在與免疫治療的有利治療結果之間有強烈的相關性，如單劑量單服雙歧桿菌可改善腫瘤生長，達到與PD-L1抑制劑治療相同的程度，聯合治療幾乎完全消除腫瘤生長。
通過以上研究發現，微生物群組成直接影響患者對NSCLC免疫療法的反應。因此，調節腸道微生物群，使其有利菌群生長，是提高抗癌免疫監測和改善免疫檢查點抑制劑療效的有效治療策略。
6.2 腸道菌群與化療
雖然免疫和靶向治療顯著改善了NSCLC患者的生存率，但化療仍是晚期NSCLC患者的一線治療方案。目前腸道菌群與化療之間的關系不太明確，有可能互為因果，即化療改變了NSCLC患者腸道微生物群的組成[1]；腸道菌群失調影響化療療效，如聯合益生菌治療可增強順鉑療效并減輕毒性[58]。DailLère等[59]發現，巴氏桿菌和海腸球菌可促進環磷酰胺引起的治療性免疫調節作用。Lewis肺癌小鼠模型[23]證實，與單獨使用順鉑治療的小鼠相比，用順鉑聯合ABX（萬古霉素、氨芐青霉素和新霉素的抗生素混合物）治療的小鼠其腫瘤更小且存活率顯著升高，相比之下，單獨使用順鉑治療的小鼠的腫瘤更大且存活率更低，這可能是由于ABX通過上調血管內皮生長因子的表達和下調CDKN1B多克隆抗體和BAX的表達而部分損害順鉑功能。ABX 降低了這些小鼠 CD8+T細胞中PRF1、GZMB和IFN-γ 3種基因的表達，從而影響了抗腫瘤效應；相反，乳酸桿菌上調PRF1、GZMB和IFN-γ表達，顯示抗腫瘤反應增強。最新一項對45例晚期NSCLC患者化療前后腸道菌群的前瞻性隊列研究[60]發現，雖然相對豐度最高的前10個物種在患者化療前后是相同的，但隨后進行的菌群差異豐度分析表明，化療后明串珠菌科、乳桿菌科和鏈球菌科的豐度顯著高于化療前（P<0.05）。與化療無反應者相比，響應者具有較高的糞擬桿菌豐度、腸道擬桿菌、通量擬桿菌和未培養的擬桿菌豐度。這表明具有高豐度擬桿菌屬的NSCLC患者對含鉑雙藥化療的反應更好，提示腸道微生物組可用于預測NSCLC患者化療后的預后。另外該研究發現，化療引起的胃腸道反應（如腹瀉）患者的明串珠菌科豐度顯著高于沒有胃腸道反應的患者（P<0.05）。
鉑類化療藥物可引起腹瀉、嘔吐等不良反應，嚴重者會延緩甚至阻礙化療藥繼續使用，化療藥引起的腸道菌群失調是發生腹瀉等副作用的主要原因，乳酸桿菌和嗜酸乳桿菌等益生菌可降低腹瀉程度[61]。動物和臨床研究[58, 62]已證實服用益生菌后的化療小鼠或患者的腹瀉程度和腹瀉率均降低。即使用微生物制劑減輕化療引起的胃腸道黏膜炎是可行的，可以提高癌癥患者的化療效果。另外，Hsiao等[63]發現，通過補充羅伊氏乳桿菌和丁酸梭菌可減輕順鉑誘導的腎損傷。然而，由于人類體質、地區和飲食習慣等的不同，腸道菌群對NSCLC患者化療的療效、敏感性和不良反應等均有不同的影響。但未來，這些菌群有望作為佐劑加入現有化療方案，以提高NSCLC患者的生存率。
6.3 腸道菌群與放療
在NSCLC中，放療主要用于早期不可手術腫瘤和局部晚期疾病的治療[64]。據臨床資料統計，70%以上的肺癌患者需要放療[65]。放療局部照射能夠誘導具有免疫原性的腫瘤細胞死亡，促進系統炎癥和免疫反應，同時也可誘導腸隱窩內的細胞凋亡、腸道屏障的破壞和腸道菌群的改變。臨床前模型[66-67]已證實放療改變了腸道菌群構成，即放療增加了變形菌門豐度，減少了厚壁菌門豐度。Lewis肺癌移植小鼠模型[68]發現嬰兒雙歧桿菌與特異性單克隆抗體結合能增強放療增敏能力，使腫瘤生長減慢且顯著延長存活時間。Nie等[69]的研究發現，與抗生素+放療組相比，單純放療組小鼠表現出明顯的體重減輕和更高的死亡率，16S核糖體RNA高通量測序分析兩組菌群的構成發現，腸道菌群組成結構有顯著差異。同時，腸道菌群多樣性指數（Chao1指數和Shannon指數）差異有統計學意義（P<0.05）。這些數據提示，腸道微生物群失調加重了放射性肺損傷，反之則保護宿主抵御放射性肺損傷。同時指出抗生素影響肺癌放療后腸道菌群的變化，即照射后抗生素處理組的擬桿菌門增加，厚壁菌門減少，而在屬水平上，乳桿菌屬和擬桿菌屬增加，脫硫弧菌、氣味桿菌等減少。另外，屬水平上的5種細菌，即擬桿菌屬、脫硫弧菌、螺桿菌、毛螺旋菌屬、桿菌屬細菌可能在放射性肺炎的加重過程中發揮重要作用。
上述研究表明腸道益生菌能增強放療增敏能力，改善肺癌放療療效，反之，腸道菌群失調則成為放療誘導的放射性肺炎的關鍵驅動因素，但其內在機制目前不太明確。因此，微生態如何調節機體對放療治療的反應及能否通過腸道菌群來預防或治療放療引起的肺損傷是未來值得研究的方向。
7 結語
多項研究揭示了調節腸道菌群穩態作為一種新的治療NSCLC患者方法的潛力，這種方法通過操縱腸道細菌來改善NSCLC治療效果，如益生菌的設計、糞菌移植、改善飲食和調節抗生素應用，但這些方法都缺乏靶向特異性。納米技術的出現彌補了靶向特異性方面的不足，他能夠跨分子和宏觀長度尺度進行通信，與小分子代謝物、微生物細菌和腫瘤或器官相互作用。腸道菌群為NSCLC的發生、發展、診斷、治療和預后提供了新的策略，然而，其臨床應用還面臨年齡、性別、疾病狀態和環境因素等對腸道微生物群的影響，不同個體腸道菌群也有所差別，菌群免疫調節的機制尚不完全清楚，需要通過大量且具代表性的臨床前模型和臨床試驗進行廣泛驗證。未來需要全面了解益生菌種類及菌群在宿主和腫瘤細胞中的發生機制，將有助于指導NSCLC的治療及改善預后。
利益沖突：無。
作者貢獻：汪夢夢負責文章撰寫和修改；陳勇、王霄霖對文章的相關內容進行指導；束余聲負責文章審閱及定稿。