腸道菌群及其代謝產物在人類各種疾病中所扮演的不同角色已逐漸成為當前醫學界的研究熱點。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）為目前臨床上心血管疾病中的頭號殺手，腸道菌群及其代謝產物在其病理、生理發展過程中的作用也受到越來越多的關注。因此，本文就腸道菌群及其代謝產物對冠心病的影響，與干預腸道菌群及其代謝產物作為治療靶點的研究進展作一綜述，希望為該領域研究方向的拓展以及冠心病治療方式提供新思路。
引用本文： 李子芃, 陳巍, 田海. 腸道菌群及其代謝產物在冠心病中作用的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(5): 761-765. doi: 10.7507/1007-4848.202202047 復制
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary artery disease，CAD）已經成為世界上導致死亡的主要病因[1]。當前應用的藥物和再血管化手術等治療方式，雖然已在很大程度上提高了患者的中短期生活質量，但當CAD處于發病早期階段時，目前臨床上仍缺乏特異性和靈敏度較高的生物指標能夠指示疾病的發生。由于CAD的發病原因還不明確，無法從病因層面針對病灶進行治療，因此當前治療對患者遠期預后的改善也十分有限，迫使我們急需尋找更多有效的策略來改善這種心臟血管生理失調的過程。近來，越來越多的研究[2-4]表明，腸道菌群及其代謝產物在CAD、炎癥性腸病、肝纖維化等疾病中發揮著重要作用。本文將著重對腸道菌群及其代謝產物與CAD相關研究的進展進行闡述。
1 腸道菌群及其代謝產物與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的相關性
人體內含有大量的細菌、古菌和真菌，他們與宿主互利共存，主要定植于營養豐富的腸道，與病毒和單細胞真核生物等被共同稱為“微生物組”。這些微生物極大地拓展了人體的基因庫和代謝水平，又有人類的“第二基因庫”和“虛擬器官”之稱。腸道菌群由厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、變形菌門、疣微菌門5種菌門組成[5]。在CAD及其他疾病患者的糞便菌群研究[6-8]中發現，腸道菌群的組成發生了與疾病發展相對應的改變，因此不難推測，相較于以往所了解的單純的消化作用，腸道菌群在人體內還發揮著重要的遺傳和代謝功能。一項使用宏基因組學和血清代謝組學的研究[9]發現，科普里普雷沃氏菌與尋常擬桿菌是驅動支鏈氨基酸生物合成與胰島素抵抗之間聯系的主要物種，而胰島素抵抗則是CAD早期階段—動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的重要風險因素[10]；相反Kovatcheva-Datchary 等[11]應用臨床對照分析和鼠模型實驗相結合的方法，證明科普里普雷沃氏菌在大麥仁面包飲食誘導的糖代謝改善中發揮了正面作用，抑制了胰島素抵抗，傳達了該菌可發揮對AS有益功能的信號；而Yoshida 等[8]則利用基因敲除鼠模型發現尋常擬桿菌和多雷擬桿菌能夠抑制脂多糖的產生，從而抑制AS的進程。由此可見，在不同的飲食條件或病理環境中腸道菌群對CAD的作用并不相同，而其中具體的機制還需要更多的研究探索。
腸道菌群主要通過分解經口攝入的各類食物，經糖代謝途徑或蛋白質代謝途徑將其轉化為相應的代謝產物。當機體處于病理環境下時，代謝產物在腸壁累積，使得腸壁通透性改變，菌群位移，接著產物大量進入循環[12]到達全身血管，造成血管炎癥反應和血管內膜損傷，進而誘使CAD的發生[13]。部分代謝產物還會借此進入心臟、肝臟以及腎臟等眾多器官，影響各器官功能的發揮，進而產生如肥胖、胰島素抵抗等CAD發生、發展的危險因素，甚至推進心臟重塑[14]和心肌纖維化[15]，致使CAD患者病情的進一步惡化并影響治療效果。
2 腸道菌群及其代謝產物影響冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的機制
目前學術界有慢性炎癥、脂質浸潤、單核-巨噬細胞、內皮細胞損傷、平滑肌細胞突變等學說[16]對AS的病理、生理過程進行了猜想和詮釋。腸道菌群和AS的發生、發展有著千絲萬縷的聯系[17-18]，不僅因為有研究[19]在動脈粥樣斑塊的檢測中發現了腸道菌群的DNA序列和大量白細胞，而且腸道菌群的代謝產物，如短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）、膽汁酸、尿毒素等在各類學說所描述的疾病發展過程中都對AS的發生、發展起到了推進或抑制的作用[13,20]。
SCFAs由乙酸、丙酸和丁酸組成，能作用于G蛋白偶聯受體GPR41、GPR43（ANT）[21]和嗅覺受體Olfr78[22]，抑制心血管平滑肌細胞的突變并調節炎癥反應的發生，進而減緩AS進程、改善血壓水平[23]和心臟收縮能力[24]。其中乙酸可以通過對心血管系統和自主神經系統的共同影響來降低平均動脈壓和心率[25]；丙酸則能夠降低血壓，減少血管功能障礙并抑制心臟肥大和纖維化[26]；丁酸是結腸細胞的主要能源物質，不僅具有維護腸道屏障功能、維持微生態穩定的重要作用，還可通過釋放迷走神經信號和激活ANT受體降低血壓[27]。而存在于膽汁酸中的膽鹽信號可激活GPR5，干預膽固醇的循環和周轉，改善血漿脂質分布，減少冠狀動脈的脂質浸潤，進而延緩AS的進展[28]，還可激活法尼醇X受體導致促炎酶iNOS和COX-2的下調，推動平滑肌細胞的遷移，替代突變的平滑肌細胞，進而延緩AS的發展[29]。另外同屬于腸道菌群代謝產物的尿毒素在體內過量堆積不僅可能誘使肝、腎器官的衰竭，還會引發炎癥反應，造成血管內皮細胞損傷，同時引起血小板高反應性、血栓形成風險，最終導致AS的發生。
此外，氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）是由富含膽堿、軟磷脂、肉堿的食物經腸道厚壁菌門和變形菌門催化而成[30-31]，屬于尿毒素的一種。在眾多心血管疾病非靶向高通量質譜組學檢測研究中，TMAO都是與疾病的變化相關性最強的代謝產物之一，因此探索TMAO與CAD各階段進程關聯性的研究也相繼展開，如AS[31]、血栓形成[32]、急性冠狀動脈綜合征[33]和心力衰竭[34]等都被證明與TMAO相關。有研究[35]發現，TMAO通過 SIRT3-SOD2-mtROS信號通路激活NLRP3 炎癥小體誘導血管炎癥。Seldin等[20]報道了TMAO可激活絲裂原激活蛋白激酶、細胞外信號相關激酶和NF-κB信號通路，誘導炎癥基因表達以及內皮細胞粘附，證實了TMAO通過影響炎癥通路推進AS進程的假說。但是，TMAO是否能夠推進CAD進程中血管再生、心室重構、心肌細胞死亡等進程，是否能夠作為CAD術后的預后標志物應用于臨床的相關研究十分有限，而這可能是了解冠狀動脈旁路移植術后患者心功能變化與改善患者預后的關鍵所在。
3 腸道菌群及其代謝產物的干預性治療
3.1 飲食干預
飲食干預是通過干預腸道菌群治療CAD最富有潛力的方法之一。研究[36]證明，飲食結構組成與菌群的腸型有直接的相關性，從富含紅肉轉變為富含白肉或非肉類蛋白質的飲食可以在幾周內大幅降低TMAO[37]，抑制其對CAD的推進作用。相比之下，氨基酸類、脂肪酸類物質的食物來源過于廣泛，且這類代謝產物包含人體必需營養物，他們的攝入難以避免。但仍可以針對特定疾病采取特殊飲食方式，如對于苯丙酮尿癥的先天代謝異常患者可以采取苯丙酮尿飲食，低含量的苯丙氨酸能夠減少進食對于此類患者所造成的精神、認知等危害[38]；而建議血管粥樣硬化患者遵循高纖維飲食和醋酸飲食，二者能夠改善心室重構和血管順應性[39]；又如建議CAD肥胖患者采取低膽固醇植物油飲食，改善血脂譜，以延緩冠狀動脈的粥樣硬化[40]。但仍需注意的是，飲食的干預作用是廣泛而未知的，要達到精確調控的目的依舊任重而道遠。
3.2 腸道菌群干預
除了調節飲食，我們還可以直接對腸道微生物菌群數量以及結構組成進行干預。使用不易吸收的特性抗生素是抑制有害菌的有效方法之一，但由于不同個體間微生物組結構的差異性，且目前缺乏靶向性的抗生素，所以這暫時不是一個理想的選擇。此外抗生素的頻繁使用不僅會引起細菌耐藥，還有可能造成對有益菌群的過度抑制，繼而引發嚴重的不良反應，Tang等[2]通過抗生素的過度使用致使腸道菌群的缺失，抑制CAD患者心肌梗死后修復的研究有力證明了這一觀點。益生元是一種膳食補充劑，可以輔助益生菌的生長繁殖，還能抑制病原體的生長。適當補充益生菌能夠調節腸道微生物組的組成和功能，激活免疫系統并控制炎癥[41]，有賴于他減少氧化應激的能力，食用益生菌還可以帶來一定程度上的心血管益處[42]。糞菌移植是一種將供體腸道菌群經消化道引入，以改善患者腸道菌群的組成結構和功能的治療方法，目前在臨床已廣泛應用于治療炎癥性腸病[43-45]。近來也有研究[8]發現，此法在AS的治療方面也同樣頗具潛力，有望在臨床CAD的治療以及術后患者心功能恢復上發揮重大作用，但目前的局限在于菌群作用可能因腸道微生態的改變而變化，通過灌胃進入腸道的外來菌群與原有菌群之間的相互作用效果難以預估，有導致不良并發癥的風險。
3.3 腸道菌群代謝產物的調節
通過調控如黃素氧化酶3等代謝產物催化關鍵酶基因的表達活性，可達到調節腸道菌群代謝產物濃度的目的[46]。目前的研究[30]表明，某些具有生物活性化合物，如白藜蘆醇、大蒜素、辣椒紅素以及存在于蘋果、烏龍茶、天然麥麩和低脂飲食中的膳食成分可以降低體內TMAO的水平。3,3-二甲基-1-丁醇是膽堿的結構類似物，已被證明可以在不改變循環膽固醇水平的情況下減少apoE–/–缺陷小鼠的AS斑塊形成[47]，還可在降低心肌梗死后TMAO水平的同時，降低白細胞介素水平[48]。更可喜的是，新一代膽堿三甲胺裂解酶抑制劑氟甲基膽堿已被開發出來，可以選擇性地靶向聚焦于微生物群，且作用更強，還擁有不易被宿主吸收的特點，避免因吸收入血而產生副作用[49]。Liu等[50]通過冠狀動脈CT血管造影評估，發現血漿苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine，PAG）水平與冠狀動脈粥樣硬化負荷之間存在獨立的相關性，PAG被證明能夠作用于α和β腎上腺素能受體[51]，而腎上腺素能受體廣泛分布于心血管中，所以可直接應用傳統藥物調控受體活性，抑制或增強PAG的作用效果，以延緩AS的進展。這些腸道菌群代謝產物作用機制的研究為CAD的治療提供了多種新的思路，如通過操縱上游基因的表達，或是使用藥物競爭性抑制反應物與關鍵酶的結合，以減少菌群代謝產物的生成，亦或是調控下游受體的活性。但如何將這些思路落實到臨床治療，還需要更多的研究來探索。
4 展望
隨著各類研究的開展，我們對腸道菌群與CAD相關研究領域的認識也不斷加深。因為飲食結構或疾病種類的不同導致腸道微生態差異，單種菌群在不同個體腸道中的豐度和功能大相徑庭，所以不同研究可能會得出同種菌群對CAD進程影響相反的結論，這就造成了腸道菌群與CAD關系的不確定性，需要進一步的研究來完善認識。
目前多采用質譜檢驗、高通量測序和生物信息學等方法對腸道菌群進行基因組學和代謝組學的分析研究，以確定疾病中豐度改變最大的菌種以及單菌種在疾病發病過程中的作用機制。然而決定疾病進程的關鍵菌種或基因很可能是一個低豐度菌種或低表達的基因，這樣引起疾病變化的主要機制無法被當前的常規實驗方法所證明，這是目前該領域研究尚需解決的一大難題。受困于當前體外模擬腸道生態環境的技術尚不完善，對菌群作用機制的離體研究也造成了不小的阻礙，這些都使得目前我們對菌群作用機制的了解十分有限。
腸道菌群代謝產物是否能替代傳統風險分層標志物，作為預測疾病、劃分疾病分層或提示手術風險的指標；能否通過干預腸道菌群作用機制網絡的某一節點，直接對病灶進行靶向治療；能否通過飲食干預，調整腸道微生物組結構，以改善CAD相關治療預后等問題，均有待更深入探索。綜上所述，相較于常規治療方式，以腸道菌群為靶點治療CAD的方法具有預后好、創傷小、能夠有效避免藥物副作用的優勢。
利益沖突：無。
作者貢獻：李子芃負責文章設計及撰寫；陳巍負責文章審閱及修改；田海負責文章設計、審閱及修改。
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary artery disease，CAD）已經成為世界上導致死亡的主要病因[1]。當前應用的藥物和再血管化手術等治療方式，雖然已在很大程度上提高了患者的中短期生活質量，但當CAD處于發病早期階段時，目前臨床上仍缺乏特異性和靈敏度較高的生物指標能夠指示疾病的發生。由于CAD的發病原因還不明確，無法從病因層面針對病灶進行治療，因此當前治療對患者遠期預后的改善也十分有限，迫使我們急需尋找更多有效的策略來改善這種心臟血管生理失調的過程。近來，越來越多的研究[2-4]表明，腸道菌群及其代謝產物在CAD、炎癥性腸病、肝纖維化等疾病中發揮著重要作用。本文將著重對腸道菌群及其代謝產物與CAD相關研究的進展進行闡述。
1 腸道菌群及其代謝產物與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的相關性
人體內含有大量的細菌、古菌和真菌，他們與宿主互利共存，主要定植于營養豐富的腸道，與病毒和單細胞真核生物等被共同稱為“微生物組”。這些微生物極大地拓展了人體的基因庫和代謝水平，又有人類的“第二基因庫”和“虛擬器官”之稱。腸道菌群由厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、變形菌門、疣微菌門5種菌門組成[5]。在CAD及其他疾病患者的糞便菌群研究[6-8]中發現，腸道菌群的組成發生了與疾病發展相對應的改變，因此不難推測，相較于以往所了解的單純的消化作用，腸道菌群在人體內還發揮著重要的遺傳和代謝功能。一項使用宏基因組學和血清代謝組學的研究[9]發現，科普里普雷沃氏菌與尋常擬桿菌是驅動支鏈氨基酸生物合成與胰島素抵抗之間聯系的主要物種，而胰島素抵抗則是CAD早期階段—動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的重要風險因素[10]；相反Kovatcheva-Datchary 等[11]應用臨床對照分析和鼠模型實驗相結合的方法，證明科普里普雷沃氏菌在大麥仁面包飲食誘導的糖代謝改善中發揮了正面作用，抑制了胰島素抵抗，傳達了該菌可發揮對AS有益功能的信號；而Yoshida 等[8]則利用基因敲除鼠模型發現尋常擬桿菌和多雷擬桿菌能夠抑制脂多糖的產生，從而抑制AS的進程。由此可見，在不同的飲食條件或病理環境中腸道菌群對CAD的作用并不相同，而其中具體的機制還需要更多的研究探索。
腸道菌群主要通過分解經口攝入的各類食物，經糖代謝途徑或蛋白質代謝途徑將其轉化為相應的代謝產物。當機體處于病理環境下時，代謝產物在腸壁累積，使得腸壁通透性改變，菌群位移，接著產物大量進入循環[12]到達全身血管，造成血管炎癥反應和血管內膜損傷，進而誘使CAD的發生[13]。部分代謝產物還會借此進入心臟、肝臟以及腎臟等眾多器官，影響各器官功能的發揮，進而產生如肥胖、胰島素抵抗等CAD發生、發展的危險因素，甚至推進心臟重塑[14]和心肌纖維化[15]，致使CAD患者病情的進一步惡化并影響治療效果。
2 腸道菌群及其代謝產物影響冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的機制
目前學術界有慢性炎癥、脂質浸潤、單核-巨噬細胞、內皮細胞損傷、平滑肌細胞突變等學說[16]對AS的病理、生理過程進行了猜想和詮釋。腸道菌群和AS的發生、發展有著千絲萬縷的聯系[17-18]，不僅因為有研究[19]在動脈粥樣斑塊的檢測中發現了腸道菌群的DNA序列和大量白細胞，而且腸道菌群的代謝產物，如短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）、膽汁酸、尿毒素等在各類學說所描述的疾病發展過程中都對AS的發生、發展起到了推進或抑制的作用[13,20]。
SCFAs由乙酸、丙酸和丁酸組成，能作用于G蛋白偶聯受體GPR41、GPR43（ANT）[21]和嗅覺受體Olfr78[22]，抑制心血管平滑肌細胞的突變并調節炎癥反應的發生，進而減緩AS進程、改善血壓水平[23]和心臟收縮能力[24]。其中乙酸可以通過對心血管系統和自主神經系統的共同影響來降低平均動脈壓和心率[25]；丙酸則能夠降低血壓，減少血管功能障礙并抑制心臟肥大和纖維化[26]；丁酸是結腸細胞的主要能源物質，不僅具有維護腸道屏障功能、維持微生態穩定的重要作用，還可通過釋放迷走神經信號和激活ANT受體降低血壓[27]。而存在于膽汁酸中的膽鹽信號可激活GPR5，干預膽固醇的循環和周轉，改善血漿脂質分布，減少冠狀動脈的脂質浸潤，進而延緩AS的進展[28]，還可激活法尼醇X受體導致促炎酶iNOS和COX-2的下調，推動平滑肌細胞的遷移，替代突變的平滑肌細胞，進而延緩AS的發展[29]。另外同屬于腸道菌群代謝產物的尿毒素在體內過量堆積不僅可能誘使肝、腎器官的衰竭，還會引發炎癥反應，造成血管內皮細胞損傷，同時引起血小板高反應性、血栓形成風險，最終導致AS的發生。
此外，氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）是由富含膽堿、軟磷脂、肉堿的食物經腸道厚壁菌門和變形菌門催化而成[30-31]，屬于尿毒素的一種。在眾多心血管疾病非靶向高通量質譜組學檢測研究中，TMAO都是與疾病的變化相關性最強的代謝產物之一，因此探索TMAO與CAD各階段進程關聯性的研究也相繼展開，如AS[31]、血栓形成[32]、急性冠狀動脈綜合征[33]和心力衰竭[34]等都被證明與TMAO相關。有研究[35]發現，TMAO通過 SIRT3-SOD2-mtROS信號通路激活NLRP3 炎癥小體誘導血管炎癥。Seldin等[20]報道了TMAO可激活絲裂原激活蛋白激酶、細胞外信號相關激酶和NF-κB信號通路，誘導炎癥基因表達以及內皮細胞粘附，證實了TMAO通過影響炎癥通路推進AS進程的假說。但是，TMAO是否能夠推進CAD進程中血管再生、心室重構、心肌細胞死亡等進程，是否能夠作為CAD術后的預后標志物應用于臨床的相關研究十分有限，而這可能是了解冠狀動脈旁路移植術后患者心功能變化與改善患者預后的關鍵所在。
3 腸道菌群及其代謝產物的干預性治療
3.1 飲食干預
飲食干預是通過干預腸道菌群治療CAD最富有潛力的方法之一。研究[36]證明，飲食結構組成與菌群的腸型有直接的相關性，從富含紅肉轉變為富含白肉或非肉類蛋白質的飲食可以在幾周內大幅降低TMAO[37]，抑制其對CAD的推進作用。相比之下，氨基酸類、脂肪酸類物質的食物來源過于廣泛，且這類代謝產物包含人體必需營養物，他們的攝入難以避免。但仍可以針對特定疾病采取特殊飲食方式，如對于苯丙酮尿癥的先天代謝異常患者可以采取苯丙酮尿飲食，低含量的苯丙氨酸能夠減少進食對于此類患者所造成的精神、認知等危害[38]；而建議血管粥樣硬化患者遵循高纖維飲食和醋酸飲食，二者能夠改善心室重構和血管順應性[39]；又如建議CAD肥胖患者采取低膽固醇植物油飲食，改善血脂譜，以延緩冠狀動脈的粥樣硬化[40]。但仍需注意的是，飲食的干預作用是廣泛而未知的，要達到精確調控的目的依舊任重而道遠。
3.2 腸道菌群干預
除了調節飲食，我們還可以直接對腸道微生物菌群數量以及結構組成進行干預。使用不易吸收的特性抗生素是抑制有害菌的有效方法之一，但由于不同個體間微生物組結構的差異性，且目前缺乏靶向性的抗生素，所以這暫時不是一個理想的選擇。此外抗生素的頻繁使用不僅會引起細菌耐藥，還有可能造成對有益菌群的過度抑制，繼而引發嚴重的不良反應，Tang等[2]通過抗生素的過度使用致使腸道菌群的缺失，抑制CAD患者心肌梗死后修復的研究有力證明了這一觀點。益生元是一種膳食補充劑，可以輔助益生菌的生長繁殖，還能抑制病原體的生長。適當補充益生菌能夠調節腸道微生物組的組成和功能，激活免疫系統并控制炎癥[41]，有賴于他減少氧化應激的能力，食用益生菌還可以帶來一定程度上的心血管益處[42]。糞菌移植是一種將供體腸道菌群經消化道引入，以改善患者腸道菌群的組成結構和功能的治療方法，目前在臨床已廣泛應用于治療炎癥性腸病[43-45]。近來也有研究[8]發現，此法在AS的治療方面也同樣頗具潛力，有望在臨床CAD的治療以及術后患者心功能恢復上發揮重大作用，但目前的局限在于菌群作用可能因腸道微生態的改變而變化，通過灌胃進入腸道的外來菌群與原有菌群之間的相互作用效果難以預估，有導致不良并發癥的風險。
3.3 腸道菌群代謝產物的調節
通過調控如黃素氧化酶3等代謝產物催化關鍵酶基因的表達活性，可達到調節腸道菌群代謝產物濃度的目的[46]。目前的研究[30]表明，某些具有生物活性化合物，如白藜蘆醇、大蒜素、辣椒紅素以及存在于蘋果、烏龍茶、天然麥麩和低脂飲食中的膳食成分可以降低體內TMAO的水平。3,3-二甲基-1-丁醇是膽堿的結構類似物，已被證明可以在不改變循環膽固醇水平的情況下減少apoE–/–缺陷小鼠的AS斑塊形成[47]，還可在降低心肌梗死后TMAO水平的同時，降低白細胞介素水平[48]。更可喜的是，新一代膽堿三甲胺裂解酶抑制劑氟甲基膽堿已被開發出來，可以選擇性地靶向聚焦于微生物群，且作用更強，還擁有不易被宿主吸收的特點，避免因吸收入血而產生副作用[49]。Liu等[50]通過冠狀動脈CT血管造影評估，發現血漿苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine，PAG）水平與冠狀動脈粥樣硬化負荷之間存在獨立的相關性，PAG被證明能夠作用于α和β腎上腺素能受體[51]，而腎上腺素能受體廣泛分布于心血管中，所以可直接應用傳統藥物調控受體活性，抑制或增強PAG的作用效果，以延緩AS的進展。這些腸道菌群代謝產物作用機制的研究為CAD的治療提供了多種新的思路，如通過操縱上游基因的表達，或是使用藥物競爭性抑制反應物與關鍵酶的結合，以減少菌群代謝產物的生成，亦或是調控下游受體的活性。但如何將這些思路落實到臨床治療，還需要更多的研究來探索。
4 展望
隨著各類研究的開展，我們對腸道菌群與CAD相關研究領域的認識也不斷加深。因為飲食結構或疾病種類的不同導致腸道微生態差異，單種菌群在不同個體腸道中的豐度和功能大相徑庭，所以不同研究可能會得出同種菌群對CAD進程影響相反的結論，這就造成了腸道菌群與CAD關系的不確定性，需要進一步的研究來完善認識。
目前多采用質譜檢驗、高通量測序和生物信息學等方法對腸道菌群進行基因組學和代謝組學的分析研究，以確定疾病中豐度改變最大的菌種以及單菌種在疾病發病過程中的作用機制。然而決定疾病進程的關鍵菌種或基因很可能是一個低豐度菌種或低表達的基因，這樣引起疾病變化的主要機制無法被當前的常規實驗方法所證明，這是目前該領域研究尚需解決的一大難題。受困于當前體外模擬腸道生態環境的技術尚不完善，對菌群作用機制的離體研究也造成了不小的阻礙，這些都使得目前我們對菌群作用機制的了解十分有限。
腸道菌群代謝產物是否能替代傳統風險分層標志物，作為預測疾病、劃分疾病分層或提示手術風險的指標；能否通過干預腸道菌群作用機制網絡的某一節點，直接對病灶進行靶向治療；能否通過飲食干預，調整腸道微生物組結構，以改善CAD相關治療預后等問題，均有待更深入探索。綜上所述，相較于常規治療方式，以腸道菌群為靶點治療CAD的方法具有預后好、創傷小、能夠有效避免藥物副作用的優勢。
利益沖突：無。
作者貢獻：李子芃負責文章設計及撰寫；陳巍負責文章審閱及修改；田海負責文章設計、審閱及修改。