引用本文： 張永輝, 馬文強, 黃玉煒, 張志文, 王猛, 史宸碩, 崔新征, 張清勇. 新的重癥肌無力外科臨床分型及分期在圍手術期中的應用. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(6): 853-857. doi: 10.7507/1007-4848.202211006 復制
重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗體介導的獲得性神經-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病[1]。隨著對MG認識的不斷深入，手術治療MG逐漸被國內外專家[2-3]認可，在全球范圍內推廣應用。既往研究[4]表明，手術刺激是MG患者癥狀加重的重要原因之一，可能導致肌無力危象（myasthenic crisis，MC）的發生，最終導致患者死亡。1958年Osserman等[5]首次提出的Osserman分型和2000 年提出的美國重癥肌無力基金會（Myasthenia Gravis Fundation of America，MGFA）分型[6]在手術時機的把握及對術后MC發生率的降低上并無太大優勢，為此我們團隊[7-8]提出了一種新的外科臨床分型和分期方法，經過多年的臨床驗證，有效降低了MG患者術后MC發生率。為了使其能在全國范圍內推廣，使更多患者受益，也為了進一步降低術后MC發生率，我們結合重癥肌無力日常活動能力（myasthenia gravis-activities of daily living，MG-ADL）評分[9]及重癥肌無力定量（quantification of the myasthenia gravis，QMG）評分[6]輔助綜合評估患者的病情，指導手術時機的選擇，使緩解期和穩定期手術的理論更具備可操作性和推廣性。本研究通過回顧性分析行胸腔鏡下胸腺（瘤）擴大切除術的全身型MG患者的臨床資料，探討新的外科臨床分型及分期降低MG患者術后MC發生率的有效性。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
回顧性分析2018年1月—2022年6月河南省人民醫院重癥肌無力綜合診療中心接受胸腔鏡下胸腺（瘤）擴大切除術MG 患者的臨床資料。根據患者典型的臨床表現、抗乙酰膽堿受體抗體檢測、新斯的明試驗、肌電圖高頻和低頻重復電刺激檢查確診。納入標準：（1）符合 MG 診斷標準；（2）累及四肢肌群和/或延髓肌群；（3）行胸腺切除手術治療，可同時接受溴吡斯的明和/或糖皮質激素治療。排除標準：（1）合并嚴重的系統性疾病，如心力衰竭、腦梗死、嚴重腎功能不全等；（2）臨床及隨訪資料不完整。
1.2 研究方法
按照新的外科臨床分型（表1）將所有全身型患者根據疾病發展過程分為A組（Ⅱ型患者）、B組（Ⅲ型+Ⅳ型+Ⅴ型患者），分別在首次就診、術前1 d、術后3 d采用QMG評分及MG-ADL評分評估患者狀況；所有患者通過藥物干預將癥狀控制在緩解期或穩定期（表2）后，均在經口氣管內插管全身麻醉下行胸腔鏡下胸腺（瘤）擴大切除術。
表1
新的重癥肌無力外科臨床分型標準
表2
新的重癥肌無力外科臨床分期標準
QMG評分共13個條目，采用4級評分法（0～3分），總分0～39分，得分越高提示癥狀越重；MG-ADL共8個條目，采用4級評分法（0～3分），總分0～24分，得分越高，提示生活質量越差。分別觀察兩組患者QMG評分、MG-ADL評分、術后MC發生率和死亡率。根據MGFA干預后狀態[6] 評估患者狀況，分為改善（I）、無變化（U）、 加重（W）、惡化（E），考慮本臨床數據有一定的局限性，并結合多年臨床經驗將改善（I）和無變化（U）視為有效，加重（W）和惡化（E）視為無效。評分由專業的住院醫生完成。
1.3 統計學分析
統計分析采用SPSS 25.0軟件進行。計量資料采用均數±標準差（
±s）描述，組間比較采用t檢驗，組內比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。計數資料采用頻數表示，組間比較采用χ2檢驗。應用正態分布法和百分位數法界定QMG評分和MG-ADL評分的單側95%參考值范圍。檢驗水準α=0.05。
1.4 倫理審查
本研究經河南省人民醫院倫理委員會審查批準，倫理審查批件號：（2021）論審第（45號），并嚴格遵守知情同意原則。
2 結果
2.1 兩組患者一般狀況、危象發生率及病情變化
納入126例患者，其中男62例、女64例，年齡13～71（46.00±13.00）歲。A組95例，B組31例。
兩組患者性別、手術前年齡、嚴重程度差異無統計學意義（P>0.05）。MGFA干預后狀態評估患者狀況，A組患者術后有效77例、無效18例，B組患者有效26例、無效5例，兩組差異無統計學意義（P>0.05）； A組患者術后MC發生率1.05%（1/95），B組患者術后MC發生率為3.23%（1/31），兩組差異無統計學意義（P>0.05）；見表3。
表3
兩組患者一般狀況、肌無力危象發生率及病情變化（
/例/%）
2.2 兩組患者治療前后QMG評分比較
A組術前1 d與術后3 d QMG評分差異有統計學意義（Z=?3.683，P<0.001）；B組術前1 d與術后3 d QMG評分差異有統計學意義（Z=?3.407，P=0.010）；見表4。
表4
兩組患者治療前后QMG和MG-ADL評分比較（ 
，分）
2.3 兩組患者治療前后MG-ADL評分比較
A組術前1 d與術后3 d MG-ADL評分差異有統計學意義（Z=?3.074，P=0.002）；B組術前1 d與術后3 d MG-ADL評分差異有統計學意義（Z=?3.033，P=0.002）；見表4。
2.4 MG患者術前控制狀況參考值范圍
分析126例患者進行MGFA干預后狀態，103例有效的MG患者術前MG-ADL中位評分為3.00分，單側95%參考值范圍為0～5.00。術前QMG評分為（3.34±1.64）分，單側95%參考值范圍為0～7.75。
3 討論
胸腺是人體的中樞性免疫器官。胸腺內發生異常免疫應答與 MG 的發生、發展直接相關。一項多中心、隨機試驗[10]表明，胸腺（瘤）擴大切除術可以改善非胸腺瘤性MG患者3年內的臨床預后，因此，臨床上多采用手術治療MG。MC是患者術后最嚴重并發癥[11]，也是患者主要死亡原因。但臨床上常用的Osserman[5]及改良分型主要根據疾病的嚴重程度及發展速度進行分型，同樣MGFA分型[6]根據疾病嚴重程度進行分型，且提出了危象的概念，但兩種分型均將患者呼吸肌受累的情況根據嚴重程度混雜進入各個分型中，在評估非呼吸肌受累患者癥狀嚴重程度上有較大的指導意義，在指導手術時機的選擇及降低術后MC發生率上并無優勢。新的外科臨床分型及分期中，針對呼吸肌受累狀況，提出了潛在危象型，且既往癥狀嚴重患者即使癥狀緩解，分型始終不變，根據患者癥狀發展狀況劃分為進展期、發作期、緩解期、穩定期，對Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型患者在圍手術期給予更多的重視，控制患者癥狀，并進行手術時機的選擇，指導外科手術的進行。既往文獻[12-15]報道，MG患者術后MC的發生率為13%～20%。隨著醫療技術及對疾病認識的加深，術后MC發生率也在不斷降低，近5年來，國內外文獻[16-18]報道手術后短期內MC發生率為5%～15%，在本中心過去已完成的研究[8]中，應用新的外科臨床分型及分期與MGFA分型和Osserman分型進行對比，術后MC發生率已明顯降低（8.6%），而本研究中應用QMG評分和MG-ADL評分輔助新的外科臨床分型及分期指導手術時機的選擇，126例全身型MG患者術后MC發生率為1.59%，同樣遠低于國內外同期水平。
一般而言，患者癥狀越重，QMG評分分值就越高[6]，但由于QMG評分分值為各受累肌群肌無力嚴重程度的累計分值，除單個肌群的嚴重程度外，還包括受累肌群的多少，而且其對呼吸肌受累的患者評價上并不敏感，單獨作為評價MG嚴重程度的標準并不確切。而MG-ADL評分為患者對其自身的評價，單獨使用同樣不夠客觀，因而本研究采用了QMG評分與MG-ADL評分輔助新的外科臨床分型及分期共同評定患者癥狀嚴重程度。選擇合適的手術時機，將患者癥狀控制到穩定期或緩解期進行手術，明顯減少了患者手術后病情加重的風險，降低了術后MC發生率（1.59%），使MG患者在緩解期、穩定期手術成為了可能。對術后有效的患者的術前評分進行分析，得出QMG評分與MG-ADL 評分單側95%參考值范圍為0～7.55和0～5.00，對更進一步指導為MG患者選擇合適手術時機打下基礎，使更多的患者受益。一項多中心、回顧性研究[3]表明，通過臨床評分評估的疾病嚴重程度是對MC或病情加重風險患者的一個可靠預測因子，強調了對MG患者的標準化臨床評估的重要性，既往癥狀嚴重的患者應給予更多的重視，通過膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、丙種球蛋白等治療措施將患者癥狀控制到穩定期再進行手術，預防術后MC的發生，且治療策略應根據初始癥狀的嚴重程度量身定制，可減少惡化或MC。
既往研究[12]表明，術前較重的MG癥狀、術前MC病史是術后MC 的獨立危險因素。 B組患者曾病情較重或有生活不能自理、呼吸困難、氣管插管史，相對于A組患者術后有更大可能發生MC[19]。本研究通過新的臨床外科分型評估患者狀況，既往癥狀嚴重的患者在治療之初根據既往癥狀的嚴重程度制定策略，控制患者癥狀，并保持其最高分型不變，提高醫生、患者警惕性，可減少惡化、預防術后MC的發生，再通過QMG評分與MG-ADL評分臨床外科分期進行手術時機的選擇，并結合我中心總結的一整套圍手術期準備[20]，術前積極進行肺功能鍛煉，增強患者自身免疫功能，積極進行疾病相關宣教工作，控制除手術因素外的其他使患者癥狀加重的因素，將手術相關風險降至最低，在患者癥狀完全穩定且配合較好時進行手術，術后MC發生率極低（A組，1.05%；B組，3.23%），使患者更大受益。
研究[21]表明影響MG患者手術后長期預后的因素多種多樣，可能與患者的一般特征、MG 的疾病狀況、自身抗體、感染、天然或異位胸腺病理、手術相關因素、藥物治療等相關，手術創傷為其重要原因之一。在圍手術期采用新的外科臨床分型及分期將手術造成的影響降到最低，且對于癥狀較重的患者始終保持其分型不變，對其保持足夠的重視，提高醫生的警惕性，將有望擁有較好的長期預后。既往已完成的回顧性研究[19]中，145例患者中位隨訪時間34（4～78）個月，3年有效緩解率達89.6%，同樣是對新的臨床外科分型及分期擁有一個較好長期預后的預測。術后2例發生MC的患者，1例為首次就診時為Ⅲb型進展期，雖為微創，且控制到穩定期后進行手術，但患者腫瘤體積較大，手術時間較長，最終導致了MC的發生。另外1例患者首次就診時為Ⅱb型進展期，控制到緩解期后進行手術，但患者體重指數（body mass index，BMI）>30 kg/m2，高BMI被認為是胸腺切除術后次優預后的一個潛在預測因子，有研究[12, 21]表明，BMI≥28 kg/m2的患者更容易發生術后MC，這可能與肥胖或心肺功能相對不足引起的基礎疾病和手術耐受性低有關。因此，術前評估患者是否有接受胸腺擴大切除術的條件是非常重要的。
綜上所述，采用新的MG外科臨床分型及分期結合QMG評分和MG-ADL評分輔助評估患者病情，指導手術時機的選擇，減少了術后患者癥狀加重的風險，極大可能降低患者術后MC發生率，使緩解期或穩定期手術的理論更具備可操作性和推廣性。QMG評分及MG-ADL評分分值參考值范圍僅為100多例患者得出的參考值范圍，說服力不夠強，且還有2例術后MC的發生，這些結果充分提示了我們的分型及分期還存在很大的不足，我們將通過對更多病例的外科治療觀察與總結，進一步完善該MG外科臨床分型和分期方法。
利益沖突：無。
作者貢獻：張永輝負責論文設計，數據整理與分析，論文初稿撰寫等；黃玉煒、張志文、王猛負責數據的收集與整理；馬文強、史宸碩負責論文校對與修改；張清勇、崔新征負責論文設計、審閱與修改。
重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗體介導的獲得性神經-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病[1]。隨著對MG認識的不斷深入，手術治療MG逐漸被國內外專家[2-3]認可，在全球范圍內推廣應用。既往研究[4]表明，手術刺激是MG患者癥狀加重的重要原因之一，可能導致肌無力危象（myasthenic crisis，MC）的發生，最終導致患者死亡。1958年Osserman等[5]首次提出的Osserman分型和2000 年提出的美國重癥肌無力基金會（Myasthenia Gravis Fundation of America，MGFA）分型[6]在手術時機的把握及對術后MC發生率的降低上并無太大優勢，為此我們團隊[7-8]提出了一種新的外科臨床分型和分期方法，經過多年的臨床驗證，有效降低了MG患者術后MC發生率。為了使其能在全國范圍內推廣，使更多患者受益，也為了進一步降低術后MC發生率，我們結合重癥肌無力日常活動能力（myasthenia gravis-activities of daily living，MG-ADL）評分[9]及重癥肌無力定量（quantification of the myasthenia gravis，QMG）評分[6]輔助綜合評估患者的病情，指導手術時機的選擇，使緩解期和穩定期手術的理論更具備可操作性和推廣性。本研究通過回顧性分析行胸腔鏡下胸腺（瘤）擴大切除術的全身型MG患者的臨床資料，探討新的外科臨床分型及分期降低MG患者術后MC發生率的有效性。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
回顧性分析2018年1月—2022年6月河南省人民醫院重癥肌無力綜合診療中心接受胸腔鏡下胸腺（瘤）擴大切除術MG 患者的臨床資料。根據患者典型的臨床表現、抗乙酰膽堿受體抗體檢測、新斯的明試驗、肌電圖高頻和低頻重復電刺激檢查確診。納入標準：（1）符合 MG 診斷標準；（2）累及四肢肌群和/或延髓肌群；（3）行胸腺切除手術治療，可同時接受溴吡斯的明和/或糖皮質激素治療。排除標準：（1）合并嚴重的系統性疾病，如心力衰竭、腦梗死、嚴重腎功能不全等；（2）臨床及隨訪資料不完整。
1.2 研究方法
按照新的外科臨床分型（表1）將所有全身型患者根據疾病發展過程分為A組（Ⅱ型患者）、B組（Ⅲ型+Ⅳ型+Ⅴ型患者），分別在首次就診、術前1 d、術后3 d采用QMG評分及MG-ADL評分評估患者狀況；所有患者通過藥物干預將癥狀控制在緩解期或穩定期（表2）后，均在經口氣管內插管全身麻醉下行胸腔鏡下胸腺（瘤）擴大切除術。
表1
新的重癥肌無力外科臨床分型標準
表2
新的重癥肌無力外科臨床分期標準
QMG評分共13個條目，采用4級評分法（0～3分），總分0～39分，得分越高提示癥狀越重；MG-ADL共8個條目，采用4級評分法（0～3分），總分0～24分，得分越高，提示生活質量越差。分別觀察兩組患者QMG評分、MG-ADL評分、術后MC發生率和死亡率。根據MGFA干預后狀態[6] 評估患者狀況，分為改善（I）、無變化（U）、 加重（W）、惡化（E），考慮本臨床數據有一定的局限性，并結合多年臨床經驗將改善（I）和無變化（U）視為有效，加重（W）和惡化（E）視為無效。評分由專業的住院醫生完成。
1.3 統計學分析
統計分析采用SPSS 25.0軟件進行。計量資料采用均數±標準差（±s）描述，組間比較采用t檢驗，組內比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。計數資料采用頻數表示，組間比較采用χ2檢驗。應用正態分布法和百分位數法界定QMG評分和MG-ADL評分的單側95%參考值范圍。檢驗水準α=0.05。
1.4 倫理審查
本研究經河南省人民醫院倫理委員會審查批準，倫理審查批件號：（2021）論審第（45號），并嚴格遵守知情同意原則。
2 結果
2.1 兩組患者一般狀況、危象發生率及病情變化
納入126例患者，其中男62例、女64例，年齡13～71（46.00±13.00）歲。A組95例，B組31例。
兩組患者性別、手術前年齡、嚴重程度差異無統計學意義（P>0.05）。MGFA干預后狀態評估患者狀況，A組患者術后有效77例、無效18例，B組患者有效26例、無效5例，兩組差異無統計學意義（P>0.05）； A組患者術后MC發生率1.05%（1/95），B組患者術后MC發生率為3.23%（1/31），兩組差異無統計學意義（P>0.05）；見表3。
表3
兩組患者一般狀況、肌無力危象發生率及病情變化（/例/%）
2.2 兩組患者治療前后QMG評分比較
A組術前1 d與術后3 d QMG評分差異有統計學意義（Z=?3.683，P<0.001）；B組術前1 d與術后3 d QMG評分差異有統計學意義（Z=?3.407，P=0.010）；見表4。
表4
兩組患者治療前后QMG和MG-ADL評分比較（ ，分）
2.3 兩組患者治療前后MG-ADL評分比較
A組術前1 d與術后3 d MG-ADL評分差異有統計學意義（Z=?3.074，P=0.002）；B組術前1 d與術后3 d MG-ADL評分差異有統計學意義（Z=?3.033，P=0.002）；見表4。
2.4 MG患者術前控制狀況參考值范圍
分析126例患者進行MGFA干預后狀態，103例有效的MG患者術前MG-ADL中位評分為3.00分，單側95%參考值范圍為0～5.00。術前QMG評分為（3.34±1.64）分，單側95%參考值范圍為0～7.75。
3 討論
胸腺是人體的中樞性免疫器官。胸腺內發生異常免疫應答與 MG 的發生、發展直接相關。一項多中心、隨機試驗[10]表明，胸腺（瘤）擴大切除術可以改善非胸腺瘤性MG患者3年內的臨床預后，因此，臨床上多采用手術治療MG。MC是患者術后最嚴重并發癥[11]，也是患者主要死亡原因。但臨床上常用的Osserman[5]及改良分型主要根據疾病的嚴重程度及發展速度進行分型，同樣MGFA分型[6]根據疾病嚴重程度進行分型，且提出了危象的概念，但兩種分型均將患者呼吸肌受累的情況根據嚴重程度混雜進入各個分型中，在評估非呼吸肌受累患者癥狀嚴重程度上有較大的指導意義，在指導手術時機的選擇及降低術后MC發生率上并無優勢。新的外科臨床分型及分期中，針對呼吸肌受累狀況，提出了潛在危象型，且既往癥狀嚴重患者即使癥狀緩解，分型始終不變，根據患者癥狀發展狀況劃分為進展期、發作期、緩解期、穩定期，對Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型患者在圍手術期給予更多的重視，控制患者癥狀，并進行手術時機的選擇，指導外科手術的進行。既往文獻[12-15]報道，MG患者術后MC的發生率為13%～20%。隨著醫療技術及對疾病認識的加深，術后MC發生率也在不斷降低，近5年來，國內外文獻[16-18]報道手術后短期內MC發生率為5%～15%，在本中心過去已完成的研究[8]中，應用新的外科臨床分型及分期與MGFA分型和Osserman分型進行對比，術后MC發生率已明顯降低（8.6%），而本研究中應用QMG評分和MG-ADL評分輔助新的外科臨床分型及分期指導手術時機的選擇，126例全身型MG患者術后MC發生率為1.59%，同樣遠低于國內外同期水平。
一般而言，患者癥狀越重，QMG評分分值就越高[6]，但由于QMG評分分值為各受累肌群肌無力嚴重程度的累計分值，除單個肌群的嚴重程度外，還包括受累肌群的多少，而且其對呼吸肌受累的患者評價上并不敏感，單獨作為評價MG嚴重程度的標準并不確切。而MG-ADL評分為患者對其自身的評價，單獨使用同樣不夠客觀，因而本研究采用了QMG評分與MG-ADL評分輔助新的外科臨床分型及分期共同評定患者癥狀嚴重程度。選擇合適的手術時機，將患者癥狀控制到穩定期或緩解期進行手術，明顯減少了患者手術后病情加重的風險，降低了術后MC發生率（1.59%），使MG患者在緩解期、穩定期手術成為了可能。對術后有效的患者的術前評分進行分析，得出QMG評分與MG-ADL 評分單側95%參考值范圍為0～7.55和0～5.00，對更進一步指導為MG患者選擇合適手術時機打下基礎，使更多的患者受益。一項多中心、回顧性研究[3]表明，通過臨床評分評估的疾病嚴重程度是對MC或病情加重風險患者的一個可靠預測因子，強調了對MG患者的標準化臨床評估的重要性，既往癥狀嚴重的患者應給予更多的重視，通過膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、丙種球蛋白等治療措施將患者癥狀控制到穩定期再進行手術，預防術后MC的發生，且治療策略應根據初始癥狀的嚴重程度量身定制，可減少惡化或MC。
既往研究[12]表明，術前較重的MG癥狀、術前MC病史是術后MC 的獨立危險因素。 B組患者曾病情較重或有生活不能自理、呼吸困難、氣管插管史，相對于A組患者術后有更大可能發生MC[19]。本研究通過新的臨床外科分型評估患者狀況，既往癥狀嚴重的患者在治療之初根據既往癥狀的嚴重程度制定策略，控制患者癥狀，并保持其最高分型不變，提高醫生、患者警惕性，可減少惡化、預防術后MC的發生，再通過QMG評分與MG-ADL評分臨床外科分期進行手術時機的選擇，并結合我中心總結的一整套圍手術期準備[20]，術前積極進行肺功能鍛煉，增強患者自身免疫功能，積極進行疾病相關宣教工作，控制除手術因素外的其他使患者癥狀加重的因素，將手術相關風險降至最低，在患者癥狀完全穩定且配合較好時進行手術，術后MC發生率極低（A組，1.05%；B組，3.23%），使患者更大受益。
研究[21]表明影響MG患者手術后長期預后的因素多種多樣，可能與患者的一般特征、MG 的疾病狀況、自身抗體、感染、天然或異位胸腺病理、手術相關因素、藥物治療等相關，手術創傷為其重要原因之一。在圍手術期采用新的外科臨床分型及分期將手術造成的影響降到最低，且對于癥狀較重的患者始終保持其分型不變，對其保持足夠的重視，提高醫生的警惕性，將有望擁有較好的長期預后。既往已完成的回顧性研究[19]中，145例患者中位隨訪時間34（4～78）個月，3年有效緩解率達89.6%，同樣是對新的臨床外科分型及分期擁有一個較好長期預后的預測。術后2例發生MC的患者，1例為首次就診時為Ⅲb型進展期，雖為微創，且控制到穩定期后進行手術，但患者腫瘤體積較大，手術時間較長，最終導致了MC的發生。另外1例患者首次就診時為Ⅱb型進展期，控制到緩解期后進行手術，但患者體重指數（body mass index，BMI）>30 kg/m2，高BMI被認為是胸腺切除術后次優預后的一個潛在預測因子，有研究[12, 21]表明，BMI≥28 kg/m2的患者更容易發生術后MC，這可能與肥胖或心肺功能相對不足引起的基礎疾病和手術耐受性低有關。因此，術前評估患者是否有接受胸腺擴大切除術的條件是非常重要的。
綜上所述，采用新的MG外科臨床分型及分期結合QMG評分和MG-ADL評分輔助評估患者病情，指導手術時機的選擇，減少了術后患者癥狀加重的風險，極大可能降低患者術后MC發生率，使緩解期或穩定期手術的理論更具備可操作性和推廣性。QMG評分及MG-ADL評分分值參考值范圍僅為100多例患者得出的參考值范圍，說服力不夠強，且還有2例術后MC的發生，這些結果充分提示了我們的分型及分期還存在很大的不足，我們將通過對更多病例的外科治療觀察與總結，進一步完善該MG外科臨床分型和分期方法。
利益沖突：無。
作者貢獻：張永輝負責論文設計，數據整理與分析，論文初稿撰寫等；黃玉煒、張志文、王猛負責數據的收集與整理；馬文強、史宸碩負責論文校對與修改；張清勇、崔新征負責論文設計、審閱與修改。
