引用本文： 張太明, 張小河, 沈誠, 趙樹林, 何先東, 陶紹霖, 譚群友. 胸腺擴大切除術治療重癥肌無力合并胸腺萎縮的遠期療效及其影響因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(6): 848-852. doi: 10.7507/1007-4848.202210028 復制
重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種自身抗體介導、T細胞依賴的主要累及神經肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）的自身免疫性疾病，胸腺病變與MG的發生關系密切[1]，胸腺切除術已成為治療MG的重要手段之一[2-3]。胸腺切除術后病理包括胸腺增生、胸腺瘤、胸腺萎縮等。眾所周知，伴發胸腺瘤或胸腺增生的MG患者手術療效確切[4-6]，但胸腺萎縮的MG患者手術療效罕有報道[7]。本研究回顧性分析了合并胸腺萎縮MG患者的臨床特點及術后肌無力緩解狀態，為MG治療提供新的參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
回顧性分析2014年10月—2018年5月，陸軍軍醫大學大坪醫院和石家莊市人民醫院行胸腺擴大切除術且術后病理診斷為胸腺萎縮的MG患者。納入標準：（1）按照《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015》[8]中MG診斷標準確診為MG；（2）行胸腺擴大切除術；（3）術后病理學確診為胸腺萎縮。排除標準：（1）合并胸腺瘤；（2）患有其他自身免疫性疾病；（3）術中未行胸腺完整切除及縱隔脂肪清掃；（4）術后因非MG相關原因死亡。
1.2 手術方法
所有患者均采用全身麻醉氣管插管下行胸腺擴大切除術，參照《重癥肌無力外科治療中國臨床專家共識》[9]，手術切除范圍為胸腺和兩側膈神經內側、甲狀腺下極至膈肌上方前縱隔內脂肪組織，手術路徑包括經胸骨正中劈開、胸腔鏡或機器人輔助手術，根據術中情況決定術后是否使用呼吸機輔助呼吸。術后組織病理學由2名有經驗的病理學專科副主任醫師以上職稱醫生判定。
1.3 術后隨訪
自出院后1周開始，采用電話、微信、QQ或門診隨訪，隨訪時間2014年11月—2022年6月，每年隨訪1次。術后療效評估參照美國重癥肌無力基金會（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）評估標準[10]，將完全緩解（complete stable remission，CSR）和最輕微狀態（minimal manifestation status，MMS）定義為達標，將CSR、MMS及改善歸為治療有效，而無變化、加重、惡化和死亡歸為治療效果欠佳。
1.4 統計學分析
采用SPSS 22.0軟件對數據進行分析。計數資料以頻數和百分比（%）描述，服從正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）描述，不服從正態分布者以中位數（范圍）描述。采用單因素和多因素logistic回歸分析探討影響患者遠期療效的危險因素。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過中國人民解放軍陸軍特色醫學中心倫理委員會審批，批準號：（2022）第247號，及石家莊市人民醫院醫學科研倫理委員會審批，批準號：院科倫審［2022］第33號。
2 結果
2.1 患者一般資料
共納入71例MG患者，其中男40例、女31例，平均年齡（45.17±12.42）歲，術前中位病程18（0.1～240）個月。Ⅰ型9例，Ⅱa型16例，Ⅱb型40例，Ⅲ型4例，Ⅳ型2例；見表1。
表1
合并胸腺萎縮的MG患者的臨床資料［例（%）/
/M（范圍）］
2.2 隨訪結果
全組患者術后均完成隨訪，平均隨訪時間（69.17±12.76）個月。隨訪結果顯示：CSR 20例（28.17%），MMS 12例（16.90%），改善19例（26.76%），無變化5例（7.04%），加重3例（4.23%），惡化10例（14.08%），死亡2例（2.82%），達標率45.07%，總有效率71.83%。2例患者死亡原因分別為術后2年再發肌無力危象和使用免疫抑制劑（immunosuppressive agent，IS）致骨髓抑制導致的肺部真菌感染。術后給予IS聯合溴吡斯的明與單用溴吡斯的明的術后緩解情況見表2。
表2
術后是否聯用IS的兩組療效對比［例（%）］
2.3 影響合并胸腺萎縮MG患者遠期療效的單因素與多因素分析
單因素logistic回歸分析提示，性別、發病年齡、手術方式、Osserman分型、術前使用激素與術后遠期療效無關（P>0.05），術前病程、術后聯用IS與術后遠期癥狀緩解有關；見表3。將單因素分析中差異有統計學意義的變量及臨床考慮可能相關的診斷分型、術前是否使用激素納入多因素logistic回歸分析，結果提示：術前病程［OR=4.61，95%CI（1.13，18.85），P=0.03］、術后溴吡斯的明聯用IS［OR=0.12，95%CI（0.03，0.45），P=0.00］是合并胸腺萎縮的MG患者術后遠期療效的獨立影響因素；見表4。
表3
合并胸腺萎縮MG患者術后療效影響因素的單因素分析結果［例（%）］
表4
合并胸腺萎縮MG患者術后療效影響因素的多因素logistic回歸分析結果
3 討論
MG是一種由AChR抗體等自身抗體介導、補體參與的獲得性自身免疫性疾病[11]，胸腺參與了其發生的主要過程，其年發病率約為0.15/100萬～61.33/100萬[12]。MG患者中，約70%合并胸腺濾泡增生，10%合并胸腺瘤，其余患者的胸腺正常或萎縮[1]。合并有胸腺瘤或胸腺增生的MG患者，胸腺擴大切除術能夠獲益已被廣泛報道[4-6]并得到公認，而合并有胸腺萎縮的患者手術療效卻罕見報道。術前胸部影像學檢查與術后病理明確胸腺萎縮并不一致，目前判斷胸腺萎縮仍然依靠術后胸腺病理學檢查。
劉偉等[13]認為胸腺萎縮后脾臟、淋巴結等外周淋巴器官可能產生抗體從而影響MG臨床癥狀緩解導致術后預后不佳。然而本研究發現術后病理明確診斷為胸腺萎縮的MG患者術后達標率為45.07%，總有效率為71.83%，提示胸腺萎縮的MG患者術后也能達到與合并胸腺瘤及胸腺增生患者相似的緩解率。Nakahara等[7]認為胸腺萎縮的MG患者預后優于胸腺瘤及胸腺增生的MG患者。
事實上，胸腺萎縮的MG致病機理不同于合并胸腺瘤或胸腺增生的MG。Gilhus等[11]發現合并胸腺增生的MG患者，胸腺存在大量異位生發中心，異位生發中心的形成逃避了耐受，從而誘發MG產生。而胸腺萎縮的患者，胸腺內未見異位生發中心形成，且伴隨明顯胸腺脂肪化。胸腺脂肪生成被認為是胸腺退化或萎縮的重要特征，隨著年齡增加或病毒感染發生，胸腺細胞被脂肪細胞替代，轉化的脂肪細胞不是惰性細胞，也可以分泌影響胸腺微環境的不同激素和細胞因子[14]，從而影響T細胞的免疫耐受。伴隨胸腺萎縮，組織特異性抗原在髓樣胸腺上皮細胞中的表達減少，自身反應性T細胞清除減少，免疫耐受無法有效形成，導致自身反應性T細胞釋放入血液增加，導致MG及其他自身免疫性疾病的發生[15]。Wang等[16]發現小鼠血清中提取的外泌體可以使老年小鼠的自身免疫調節因子（Aire）表達恢復活力，而Aire可促進組織特異性抗原的基因表達，清除自身反應性T細胞并建立免疫耐受；隨著胸腺萎縮，胸腺上皮細胞產生胸腺外泌體等因子減少，Aire活性降低，胸腺細胞成熟延緩和Treg細胞形成減少，自身反應性T細胞清除也減少，導致自身反應性T細胞釋放增加[17]，遷移入血液循環，增加的自身反應性T細胞可能促進AChR抗體生成，從而誘發MG。因此，我們認為胸腺萎縮的MG患者在胸腺切除后，自身反應性T細胞釋放入血液減少與MG癥狀緩解或消失相關。
本研究中logistic回歸分析提示，合并胸腺萎縮的MG患者術前肌無力病程越短，術后越容易獲得緩解，可能的機制是胸腺誘導產生的AChR抗體等自身抗體除了直接參與AChR結合，還會誘導補體激活[18]，補體激活后發生級聯反應。激活的補體與AChR抗體結合形成膜攻擊復合物（membrane attack complex，MAC），MAC在神經肌肉接頭處的突觸后膜沉積，這些沉積物會導致突觸后膜皺褶處膜表面變平，從而減少突觸后膜表面積、AChR數量、電壓門控鈉離子通道數量，致使突觸后膜產生不可逆性改變，導致肌無力癥狀緩解不佳[19]。術前病程越短，胸腺切除術后自身抗體誘導補體激活的途徑越早被切斷，減少了補體復合物永久性損傷突觸后膜，這與合并胸腺增生的MG患者盡早手術有助于提高遠期療效的機制相似[20]。
有研究[21]發現胸腺切除術后他克莫司聯合潑尼松MG患者比單獨使用潑尼松MG患者在更短時間內達到CSR。本研究發現胸腺切除術后使用溴吡斯的明聯合IS比單用溴吡斯的明有更好的遠期療效。既往對早發型胸腺增生MG患者的研究[22]結果表明，胸腺病理的主要特征是濾泡增生，存在B細胞和抗體分泌細胞，這些細胞組成具有生發中心特征的結構，且AChR特異性IgG與活化的B細胞一起存在于胸腺中。這些活化的B細胞一部分產生AChR特異性自身抗體，在體外刺激實驗中產生自身抗體的胸腺B細胞可能是記憶B細胞群，需要額外的信號才能分化為抗體分泌細胞表型。在胸腺萎縮發生前存留于胸腺的B細胞被手術清除，可能是胸腺切除術有效的原因之一。AChR抗體可以通過一種稱為抗原調節的過程交叉連接其他AChR，導致其自溶和破壞，從而導致突觸后膜中功能受體的數量減少[23]；術后應用IS可能通過去除殘留于血液或組織間隙內的AChR抗體，降低交叉連接導致的AChR減少。這也許能夠解釋在胸腺切除術后，加用IS將獲得更好的緩解。但術后用藥的具體方法目前尚未形成共識或指南，有待研究提供證據支持。
本研究合并胸腺萎縮的MG患者男性略多于女性，具體原因尚不清楚。早發型及晚發型MG患者術后遠期療效比較未見明顯差異，這可能提示合并胸腺萎縮的MG患者年齡因素在發病機制中影響不明顯。本研究發現在各MG分型中，微創手術方式和開放手術能夠取得相近的臨床療效，提示微創手術能夠達到開胸手術效果，應優先選擇。此外，胸腺萎縮是否為術前使用IS所致尚不明確，至少本研究中并未體現出胸腺萎縮與術前使用IS有關，有待于今后進一步增加病例數進行觀察。
綜上所述，我們的研究認為，胸腺萎縮并不能影響胸腺擴大切除治療MG的療效。患者診斷MG明確后，應完善肌肉特異性激酶、低密度脂蛋白受體相關蛋白4抗體陽性篩查，只要無上述抗體陽性影響術后療效的情況，無論胸腺的病理狀態如何均應盡早手術治療；術后溴吡斯的明聯用IS有利于MG的遠期緩解。但是由于本研究為回顧性研究，隨訪時間較長，可能會出現隨訪信息偏移，雙中心手術病例也可能存在偏移，均可能影響研究結果。
利益沖突：無。
作者貢獻：張太明負責資料收集和統計，研究設計，文章撰寫和修改；譚群友、沈誠參與本研究的選題、設計與審閱；張小河、趙樹林、何先東、陶紹霖負責資料收集和統計。
重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種自身抗體介導、T細胞依賴的主要累及神經肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）的自身免疫性疾病，胸腺病變與MG的發生關系密切[1]，胸腺切除術已成為治療MG的重要手段之一[2-3]。胸腺切除術后病理包括胸腺增生、胸腺瘤、胸腺萎縮等。眾所周知，伴發胸腺瘤或胸腺增生的MG患者手術療效確切[4-6]，但胸腺萎縮的MG患者手術療效罕有報道[7]。本研究回顧性分析了合并胸腺萎縮MG患者的臨床特點及術后肌無力緩解狀態，為MG治療提供新的參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
回顧性分析2014年10月—2018年5月，陸軍軍醫大學大坪醫院和石家莊市人民醫院行胸腺擴大切除術且術后病理診斷為胸腺萎縮的MG患者。納入標準：（1）按照《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015》[8]中MG診斷標準確診為MG；（2）行胸腺擴大切除術；（3）術后病理學確診為胸腺萎縮。排除標準：（1）合并胸腺瘤；（2）患有其他自身免疫性疾病；（3）術中未行胸腺完整切除及縱隔脂肪清掃；（4）術后因非MG相關原因死亡。
1.2 手術方法
所有患者均采用全身麻醉氣管插管下行胸腺擴大切除術，參照《重癥肌無力外科治療中國臨床專家共識》[9]，手術切除范圍為胸腺和兩側膈神經內側、甲狀腺下極至膈肌上方前縱隔內脂肪組織，手術路徑包括經胸骨正中劈開、胸腔鏡或機器人輔助手術，根據術中情況決定術后是否使用呼吸機輔助呼吸。術后組織病理學由2名有經驗的病理學專科副主任醫師以上職稱醫生判定。
1.3 術后隨訪
自出院后1周開始，采用電話、微信、QQ或門診隨訪，隨訪時間2014年11月—2022年6月，每年隨訪1次。術后療效評估參照美國重癥肌無力基金會（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）評估標準[10]，將完全緩解（complete stable remission，CSR）和最輕微狀態（minimal manifestation status，MMS）定義為達標，將CSR、MMS及改善歸為治療有效，而無變化、加重、惡化和死亡歸為治療效果欠佳。
1.4 統計學分析
采用SPSS 22.0軟件對數據進行分析。計數資料以頻數和百分比（%）描述，服從正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）描述，不服從正態分布者以中位數（范圍）描述。采用單因素和多因素logistic回歸分析探討影響患者遠期療效的危險因素。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過中國人民解放軍陸軍特色醫學中心倫理委員會審批，批準號：（2022）第247號，及石家莊市人民醫院醫學科研倫理委員會審批，批準號：院科倫審［2022］第33號。
2 結果
2.1 患者一般資料
共納入71例MG患者，其中男40例、女31例，平均年齡（45.17±12.42）歲，術前中位病程18（0.1～240）個月。Ⅰ型9例，Ⅱa型16例，Ⅱb型40例，Ⅲ型4例，Ⅳ型2例；見表1。
表1
合并胸腺萎縮的MG患者的臨床資料［例（%）//M（范圍）］
2.2 隨訪結果
全組患者術后均完成隨訪，平均隨訪時間（69.17±12.76）個月。隨訪結果顯示：CSR 20例（28.17%），MMS 12例（16.90%），改善19例（26.76%），無變化5例（7.04%），加重3例（4.23%），惡化10例（14.08%），死亡2例（2.82%），達標率45.07%，總有效率71.83%。2例患者死亡原因分別為術后2年再發肌無力危象和使用免疫抑制劑（immunosuppressive agent，IS）致骨髓抑制導致的肺部真菌感染。術后給予IS聯合溴吡斯的明與單用溴吡斯的明的術后緩解情況見表2。
表2
術后是否聯用IS的兩組療效對比［例（%）］
2.3 影響合并胸腺萎縮MG患者遠期療效的單因素與多因素分析
單因素logistic回歸分析提示，性別、發病年齡、手術方式、Osserman分型、術前使用激素與術后遠期療效無關（P>0.05），術前病程、術后聯用IS與術后遠期癥狀緩解有關；見表3。將單因素分析中差異有統計學意義的變量及臨床考慮可能相關的診斷分型、術前是否使用激素納入多因素logistic回歸分析，結果提示：術前病程［OR=4.61，95%CI（1.13，18.85），P=0.03］、術后溴吡斯的明聯用IS［OR=0.12，95%CI（0.03，0.45），P=0.00］是合并胸腺萎縮的MG患者術后遠期療效的獨立影響因素；見表4。
表3
合并胸腺萎縮MG患者術后療效影響因素的單因素分析結果［例（%）］
表4
合并胸腺萎縮MG患者術后療效影響因素的多因素logistic回歸分析結果
3 討論
MG是一種由AChR抗體等自身抗體介導、補體參與的獲得性自身免疫性疾病[11]，胸腺參與了其發生的主要過程，其年發病率約為0.15/100萬～61.33/100萬[12]。MG患者中，約70%合并胸腺濾泡增生，10%合并胸腺瘤，其余患者的胸腺正常或萎縮[1]。合并有胸腺瘤或胸腺增生的MG患者，胸腺擴大切除術能夠獲益已被廣泛報道[4-6]并得到公認，而合并有胸腺萎縮的患者手術療效卻罕見報道。術前胸部影像學檢查與術后病理明確胸腺萎縮并不一致，目前判斷胸腺萎縮仍然依靠術后胸腺病理學檢查。
劉偉等[13]認為胸腺萎縮后脾臟、淋巴結等外周淋巴器官可能產生抗體從而影響MG臨床癥狀緩解導致術后預后不佳。然而本研究發現術后病理明確診斷為胸腺萎縮的MG患者術后達標率為45.07%，總有效率為71.83%，提示胸腺萎縮的MG患者術后也能達到與合并胸腺瘤及胸腺增生患者相似的緩解率。Nakahara等[7]認為胸腺萎縮的MG患者預后優于胸腺瘤及胸腺增生的MG患者。
事實上，胸腺萎縮的MG致病機理不同于合并胸腺瘤或胸腺增生的MG。Gilhus等[11]發現合并胸腺增生的MG患者，胸腺存在大量異位生發中心，異位生發中心的形成逃避了耐受，從而誘發MG產生。而胸腺萎縮的患者，胸腺內未見異位生發中心形成，且伴隨明顯胸腺脂肪化。胸腺脂肪生成被認為是胸腺退化或萎縮的重要特征，隨著年齡增加或病毒感染發生，胸腺細胞被脂肪細胞替代，轉化的脂肪細胞不是惰性細胞，也可以分泌影響胸腺微環境的不同激素和細胞因子[14]，從而影響T細胞的免疫耐受。伴隨胸腺萎縮，組織特異性抗原在髓樣胸腺上皮細胞中的表達減少，自身反應性T細胞清除減少，免疫耐受無法有效形成，導致自身反應性T細胞釋放入血液增加，導致MG及其他自身免疫性疾病的發生[15]。Wang等[16]發現小鼠血清中提取的外泌體可以使老年小鼠的自身免疫調節因子（Aire）表達恢復活力，而Aire可促進組織特異性抗原的基因表達，清除自身反應性T細胞并建立免疫耐受；隨著胸腺萎縮，胸腺上皮細胞產生胸腺外泌體等因子減少，Aire活性降低，胸腺細胞成熟延緩和Treg細胞形成減少，自身反應性T細胞清除也減少，導致自身反應性T細胞釋放增加[17]，遷移入血液循環，增加的自身反應性T細胞可能促進AChR抗體生成，從而誘發MG。因此，我們認為胸腺萎縮的MG患者在胸腺切除后，自身反應性T細胞釋放入血液減少與MG癥狀緩解或消失相關。
本研究中logistic回歸分析提示，合并胸腺萎縮的MG患者術前肌無力病程越短，術后越容易獲得緩解，可能的機制是胸腺誘導產生的AChR抗體等自身抗體除了直接參與AChR結合，還會誘導補體激活[18]，補體激活后發生級聯反應。激活的補體與AChR抗體結合形成膜攻擊復合物（membrane attack complex，MAC），MAC在神經肌肉接頭處的突觸后膜沉積，這些沉積物會導致突觸后膜皺褶處膜表面變平，從而減少突觸后膜表面積、AChR數量、電壓門控鈉離子通道數量，致使突觸后膜產生不可逆性改變，導致肌無力癥狀緩解不佳[19]。術前病程越短，胸腺切除術后自身抗體誘導補體激活的途徑越早被切斷，減少了補體復合物永久性損傷突觸后膜，這與合并胸腺增生的MG患者盡早手術有助于提高遠期療效的機制相似[20]。
有研究[21]發現胸腺切除術后他克莫司聯合潑尼松MG患者比單獨使用潑尼松MG患者在更短時間內達到CSR。本研究發現胸腺切除術后使用溴吡斯的明聯合IS比單用溴吡斯的明有更好的遠期療效。既往對早發型胸腺增生MG患者的研究[22]結果表明，胸腺病理的主要特征是濾泡增生，存在B細胞和抗體分泌細胞，這些細胞組成具有生發中心特征的結構，且AChR特異性IgG與活化的B細胞一起存在于胸腺中。這些活化的B細胞一部分產生AChR特異性自身抗體，在體外刺激實驗中產生自身抗體的胸腺B細胞可能是記憶B細胞群，需要額外的信號才能分化為抗體分泌細胞表型。在胸腺萎縮發生前存留于胸腺的B細胞被手術清除，可能是胸腺切除術有效的原因之一。AChR抗體可以通過一種稱為抗原調節的過程交叉連接其他AChR，導致其自溶和破壞，從而導致突觸后膜中功能受體的數量減少[23]；術后應用IS可能通過去除殘留于血液或組織間隙內的AChR抗體，降低交叉連接導致的AChR減少。這也許能夠解釋在胸腺切除術后，加用IS將獲得更好的緩解。但術后用藥的具體方法目前尚未形成共識或指南，有待研究提供證據支持。
本研究合并胸腺萎縮的MG患者男性略多于女性，具體原因尚不清楚。早發型及晚發型MG患者術后遠期療效比較未見明顯差異，這可能提示合并胸腺萎縮的MG患者年齡因素在發病機制中影響不明顯。本研究發現在各MG分型中，微創手術方式和開放手術能夠取得相近的臨床療效，提示微創手術能夠達到開胸手術效果，應優先選擇。此外，胸腺萎縮是否為術前使用IS所致尚不明確，至少本研究中并未體現出胸腺萎縮與術前使用IS有關，有待于今后進一步增加病例數進行觀察。
綜上所述，我們的研究認為，胸腺萎縮并不能影響胸腺擴大切除治療MG的療效。患者診斷MG明確后，應完善肌肉特異性激酶、低密度脂蛋白受體相關蛋白4抗體陽性篩查，只要無上述抗體陽性影響術后療效的情況，無論胸腺的病理狀態如何均應盡早手術治療；術后溴吡斯的明聯用IS有利于MG的遠期緩解。但是由于本研究為回顧性研究，隨訪時間較長，可能會出現隨訪信息偏移，雙中心手術病例也可能存在偏移，均可能影響研究結果。
利益沖突：無。
作者貢獻：張太明負責資料收集和統計，研究設計，文章撰寫和修改；譚群友、沈誠參與本研究的選題、設計與審閱；張小河、趙樹林、何先東、陶紹霖負責資料收集和統計。
