對于需瓣膜置換的主動脈瓣病變，外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）一直是標準治療。由于機械瓣術后需長期抗凝及相關的出血血栓風險，近年來生物瓣適應人群趨于年輕化，隨之而來的是對其耐久性的關注。最新公布的PERIGON研究5年隨訪結果，以零結構性瓣膜衰敗再次顯示了新一代外科生物瓣良好的耐久性，為其在相對年輕患者中的應用進一步提供了依據。同時，經導管主動脈瓣植入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）的快速發展也帶來新的治療選擇。對于相對年輕、低危患者，選擇SAVR或TAVI，成為重要的決策問題。本文就PERIGON研究結果以及給主動脈瓣置換臨床實踐和研究帶來的思考進行述評。
引用本文： 潘蓀, 王春生. PERIGON研究5 年隨訪結果解讀及外科主動脈瓣生物瓣置換的思考. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(1): 17-24. doi: 10.7507/1007-4848.202210047 復制
1 PERIGON研究概況
PERIGON研究全稱為The Pericardial Surgical Aortic Valve Replacement Trial，是一項前瞻性、多中心、單臂設計的臨床試驗（NCT02088554），納入有癥狀的主動脈瓣中重度狹窄或慢性重度反流、有外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）指征的患者，旨在評估美敦力公司Avalus瓣膜的安全性和有效性。Avalus瓣膜是一種支架牛心包主動脈瓣，支架使用PEEK零金屬材質，瓣葉經過α-氨基油酸抗鈣化處理。
PERIGON關鍵研究一共有歐洲、加拿大和美國的38家中心參與，共計有1 118例患者經SAVR接受了Avalus瓣膜植入。植入后1年和2年的早期隨訪結果顯示了良好的安全性和血流動力學表現[1]。2022年7月，該研究5年隨訪結果在《European Journal of Cardio-Thoracic Surgery》上正式發表，在相對大樣本的患者人群中，以高生存率、零結構性瓣膜衰敗（structural valve deterioration，SVD）、較低的瓣膜相關不良事件發生率以及5年穩定的血流動力學表現和心功能狀況，展現了Avalus瓣膜出色的安全性、有效性和耐久性[2]。
此外還單獨開展了PERIGON日本研究，共計11例日本患者接受了17 mm的Avalus瓣膜植入，2年隨訪結果已經于2021年3月在《Circulation Journal》上發表，顯示了Avalus瓣膜在小瓣環患者中同樣具有良好的安全性和有效性[3]。
2 PERIGON研究結果回顧
2.1 納入患者的基線資料特征
PERIGON研究中共有1 118例患者接受了Avalus主動脈瓣置換術，平均年齡（70.2±9.0）歲。所有患者中男性占75.1%。平均體表面積（2.0±0.2）m2。大部分患者的基線紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅱ級 （46.8%） 或Ⅲ級（40.3%），基線心功能Ⅲ級患者的比例與同類研究相比較高。平均美國胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）死亡率風險評分為2.0%±1.4%。
最常見的術前合并癥依次為高血壓（76.2%）、脂代謝紊亂（61.7%）、冠心病（43.6%）和左室肥厚（41.0%）。既往心血管系統的干預治療包括冠狀動脈支架植入（10.6%）、冠狀動脈旁路移植術（2.2%）、心律失常手術如消融術（1.9%）、起搏器或除顫器植入（3.3%）以及其它開放性心臟手術（3.5%）。患者基線特征見表1。
表1
全隊列1 118例患者的臨床資料［例（%）/
］
最主要的瓣膜置換術指征是主動脈瓣狹窄（84.3%），其次是狹窄伴關閉不全（9.5%），單純關閉不全占5.7%，人工瓣膜失功占0.5%。有79.6%的患者是正中開胸， 有32.4%的患者還同時接受了冠狀動脈旁路移植術。平均體外循環時間（105.0 ± 41.1）min，平均主動脈阻斷時間為（79.5 ± 31.6）min。接受單純主動脈瓣置換術的患者相對較年輕，女性比例較高，基線心功能較好，合并癥也較少，采用胸骨部分劈開切口或右胸切口微創手術比例較高，而采用胸骨正中劈開切口較少，體外循環和主動脈阻斷時間較短，較少行瓣環擴大，死亡率也更低。
2.2 安全性終點結果
1 118例接受Avalus瓣膜置換的患者中，已有564例完成了5年隨訪，中位隨訪時間為4.85年，總隨訪時間為4810人年。隨訪期內有118例死亡 ，其中10例發生在術后30 d內。與瓣膜相關的死亡共計15例，均發生在手術30 d后，死亡原因分別為感染性心內膜炎（6例）、大出血（4例）、膿毒癥、心源性休克、栓塞性卒中、充血性心力衰竭和急性心源性死亡（各1例）。全隊列5年生存率為88.1%（85.9%～90.0%）；單純主動脈瓣置換隊列為90.2%（87.0%～92.6%）；合并其它手術的隊列為86.1%（82.7%～88.9%）。早期（術后30 d內）和5年的安全性結果見表2。
表2
患者早期和5年臨床結果
PERIGON研究方案對 SVD 的定義是人工瓣膜本身異常引起的功能改變造成狹窄或關閉不全，需要通過檢查瓣膜而確定診斷，包括了瓣膜磨損、疲勞性衰敗、應力性破裂、鈣化、瓣葉撕裂和支架蠕變等，并且排除瓣周漏、感染、血管翳生長過度或瓣膜血栓。根據這一定義，5年隨訪結果顯示Avalus瓣膜未發生SVD。有13例非結構性瓣膜功能障礙（nonstructural valve dysfunction，NSVD），包括嚴重瓣周漏（paravalvular leak，PVL）2例，輕度瓣周漏8例，血管翳或縫線造成的瓣膜卡壓2例，以及1例其它事件：心臟超聲提示人工瓣膜功能正常但跨瓣壓差高，考慮人工瓣膜患者不匹配（prosthesis-patient mismatch，PPM）。另有3例原因不明的嚴重血流動力學障礙：其中1例疑似由感染性心內膜炎導致，但未返還瓣膜進行檢查確認；另1例為慢性腎病患者，經食管超聲和磁共振檢查發現瓣葉增厚但無鈣化，后期的3年隨訪中，不同臨床中心測得的平均主動脈瓣跨瓣壓差差異很大（分別為40 mm Hg和23 mm Hg），之后這例患者接受了經導管主動脈瓣中瓣植入；還有1例患者發生了瓣膜血栓，經抗凝治療6個月后，心臟超聲提示平均主動脈瓣跨瓣壓差從24 mm Hg增至34 mm Hg，準備行經導管主動脈瓣中瓣植入前，CT檢查發現有附壁血栓和輕度主動脈鈣化。總體而言，瓣膜相關不良事件與客觀性能標準（objective performance criteria，OPC）相比，除大出血之外，其它事件的線性化發生率如血栓栓塞、瓣膜血栓、嚴重瓣周漏和感染性心內膜炎均優于OPC。大出血發生率較高的原因可能與患者在圍手術期因合并疾病使用抗凝藥物有關。
在5年隨訪中有31例患者進行了再次干預，原因包括22例感染性心內膜炎，3例嚴重的血流動力學障礙，3例嚴重瓣周漏，還有出血、瓣膜血栓、室間隔肌肉切除各1例。再干預的風險在圍手術期有所升高，但在其后5年內持續維持在低水平。
2.3 有效性終點結果
PERIGON研究結果顯示，植入Avalus瓣膜的患者獲得了穩定的血流動力學改善。平均主動脈瓣跨瓣壓差從基線的（42.1±17.1） mm Hg改善到出院或術后30 d的（13.1±4.7）mm Hg，并在隨訪的5年期間保持穩定。平均有效瓣口面積（effective orifice area，EOA）從基線的（0.90±0.52）cm2增至出院時的（1.59±0.39）cm2 和5年時的（1.43±0.35）cm2。有效瓣口面積指數（effective orifice area index，EOAI）從基線的（0.45±0.26）cm2/m2增加到出院時的（0.81±0.20）cm2/m2和5年時的（0.73±0.17）cm2/m2。平均多普勒流速指數分別為基線時的0.27±0.13，出院時的0.49±0.10和5年時的0.42±0.08。隨訪5年時瓣周漏或瓣膜中心性反流均少見，97%以上的患者無或僅有輕微瓣周漏；95%以上的患者無或僅有輕微瓣膜中心性反流。總體上，5年時87.4%的患者無反流，5.8%的患者僅有輕微反流，6.5%有輕度反流，0.2%有中度反流，無患者發生重度反流。
PERIGON研究結果也顯示了患者穩定的心功能改善。納入的1 118例患者基線時心功能分級（NYHA）的占比分別為Ⅰ級11.0%、Ⅱ級46.8%、Ⅲ級40.3%和Ⅳ級2.0%。隨訪5年時參與心功能評估的524例患者中，則分別為Ⅰ級71.4%、Ⅱ級24.2%、Ⅲ級4.2%和Ⅳ級0.2%。與基線相比，46.6%的患者心功能改善了1個等級，25.2%的患者改善了2個等級，1%的患者改善了3個等級。盡管有3%的患者心功能惡化了1個等級，但無患者惡化超過1個等級。
2.4 不同年齡亞組的結果分析
在1 118例接受瓣膜置換的患者中，有271例年齡≤65歲，占24.2%，平均年齡（58.4±7.3）歲；有847例＞65歲，占75.8%，平均年齡為（73.9±5.6）歲。兩組均大部分為男性。相對年輕患者比年長患者的STS死亡率風險評分低、基線心功能較好、合并癥較少。兩組中最常見的手術指征均為主動脈瓣狹窄。
年齡≤65歲的患者 5年全因死亡率較＞65歲患者低，兩組分別為5.3% 和14.0%。相對年輕患者5年心臟相關死亡率也較低。而兩個年齡組間瓣膜相關死亡率相似，大多數瓣膜相關不良事件如血栓栓塞、心內膜炎和再干預的發生率也相似。相對年輕組的5年免于再干預率達到97.3%，血栓栓塞豁免率達95.0%，心內膜炎豁免率達95.2%。嚴重瓣周漏的發生率也很低，每個年齡組都僅有1例。兩個年齡組的血流動力學表現都令人滿意，平均跨瓣壓差在術后都有顯著改善。雖然相對年輕患者組在隨訪早期的平均壓差略微高一些，但也在5年內維持穩定。其它指標如 EOA、EOAI、心指數、左室射血分數和每搏輸出量指數在兩組間均無差異。超聲心動圖檢查數據見表3。兩組在5年時心功能分級（NYHA）達到Ⅰ/Ⅱ 級的患者均超過95%。按年齡分層分析的結果顯示了在相對年輕患者中，Avalus瓣膜同樣具有良好的安全性、血流動力學表現和瓣膜耐久性[4]。
表3
≤65歲或＞65歲患者基線、出院和5年時超聲心動圖（
）
2.5 小直徑瓣膜的臨床結果
PERIGON日本研究是專門針對17 mm的小直徑Avalus瓣膜開展的試驗。所有11例全部為高齡患者，中位年齡78.3（76.5～80.4）歲，其中10例為女性。患者中位體重44.4 kg，中位體表面積1.3 m2，平均STS死亡率風險評分為3.9%。所有患者選擇17 mm生物瓣膜都是由于瓣環尺寸較小的原因，有的患者還有年齡（5例）、其它風險或對華法林并發癥的擔憂（3例）、體表面積（1例）等其它原因。大部分患者（82%）的手術指征是主動脈瓣狹窄。所有患者均采用胸骨正中劈開路徑，4例患者同時進行了冠狀動脈旁路移植術。
瓣膜相關的不良事件很少見，僅有1例患者在1～2年的隨訪期間因心力衰竭死亡，死亡原因與瓣膜無關。所有患者2年內未發生瓣膜再次手術、取出或人工瓣膜缺陷。隨訪2年時，10例患者中的9例無主動脈瓣反流，1例有中度瓣周漏。
患者術前平均 EOAI 為（0.44±0.14）cm2/m2；1年時平均EOAI為（0.82±0.17）cm2/m2，11例患者中有10例≥0.6 cm2/m2，1例患者為0.52 cm2/m2。此外，1年時有10例患者心功能分級（NYHA）較基線至少改善1個等級，1例患者無變化。因此，11例患者中有9例同時滿足心功能改善和EOAI≥0.6 cm2/m2兩個條件，而成功達到研究的主要終點。
隨訪2年時的超聲心動圖結果顯示平均EOA為（0.96±0.21）cm2，平均主動脈瓣跨瓣壓差（20.3±5.7）mm Hg，EOAI為（0.70±0.16）cm2/m2。平均左室質量回歸在出院或術后30 d 時較基線下降了17.55 cm2/m2，在2年時下降了27.90 cm2/m2[3]。
2.6 研究結論
在PERIGON這一大樣本研究中，Avalus瓣膜顯示了5年高生存率、零SVD、良好的安全性和穩定的血流動力學表現和心功能狀態。在相對年輕患者以及小瓣環的患者中也同樣表現出了很好的安全性、有效性。研究將繼續隨訪至12年，更長期的安全性和耐久性也有待后續隨訪結果的證實。
3 PERIGON研究給中國瓣膜外科臨床實踐與研究帶來的思考
3.1 PERIGON研究結果將進一步拓寬主動脈瓣膜疾病的治療選擇
3.1.1 相對年輕患者的外科主動脈瓣膜選擇
SAVR 是臨床治療主動脈瓣膜疾病的重要手段，選擇機械瓣還是生物瓣各有利弊，需要心臟外科醫生和患者謹慎考慮可能的獲益風險后做出決策。考慮要點主要包括：患者的預期壽命、生活方式、環境因素、抗凝治療相關的出血和血栓栓塞風險、再次干預的可能性以及患者的意愿。美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）、美國心臟協會（American Heart Association，AHA）、歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲心胸外科學會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）在定期更新發布的瓣膜病指南中， 都基于循證醫學的依據對瓣膜的選擇做出了推薦。2021年發布的ESC/EACTS瓣膜病指南[5]關于主動脈瓣位人工心臟瓣膜的推薦如下：對于沒有抗凝禁忌證的患者，推薦60歲以下患者選擇機械瓣，65歲以上患者選擇生物瓣，60～65歲的患者，在充分考慮年齡之外的因素后，兩種類型瓣膜都可以考慮。2020年發布的ACC/AHA指南[6]，主動脈瓣位人工瓣膜的推薦如下：50歲以下患者選擇機械瓣；65歲以上患者選擇生物瓣；50～65歲患者，結合患者意愿，原則上兩種類型瓣膜都可以考慮。回顧2017年ACC/AHA指南，相應的年齡推薦分別是50歲和70歲。而在更早的2014年ACC/AHA指南中，推薦年齡分別是60歲和70歲。可見，近年來指南對于主動脈生物瓣的適應人群不斷放寬，不論是推薦生物瓣還是可以考慮生物瓣的患者都有年輕化的趨勢。但目前尚無足夠的證據可以說明在65歲以下患者人群中應用機械瓣還是生物瓣的臨床獲益更多，因此對于這一患者人群，更多的臨床數據顯得尤為重要。
目前為止，幾項大型的臨床研究均顯示了主動脈生物瓣膜不斷改善的耐久性。如雅培公司的Trifecta瓣膜5年無SVD率為99%[7]，愛德華公司INSPIRIS RESILIA瓣膜689例患者的COMMENCE研究報道了5年100%無SVD發生[8]。此次PERIGON研究中的美敦力公司Avalus瓣膜同樣達到了5年100%的無SVD率。這些研究一般采用相似的SVD定義。比如，COMMENCE研究將SVD定義為，經再次手術、尸檢或臨床檢查確認，除感染或血栓之外的人工瓣膜本身功能障礙或衰敗。因此，這些研究結果之間具有一定的可比性。同時，這些臨床研究也試圖回答65歲以下相對年輕患者選擇主動脈生物瓣膜的風險獲益如何平衡。比如COMMENCE研究納入了140例（21%）60歲以下患者，整體的患者基線平均年齡低于既往各項生物瓣膜研究[8]。而此次PERIGON研究更是對271例65歲以下患者和847例65歲以上患者進行了分層分析，評估隨訪5年的臨床轉歸和心臟超聲結果。65歲以下相對年輕患者的全因死亡率和心源性死亡率均低于相對年長的患者亞組，5年生存率達94.7%。不同年齡組之間瓣膜相關不良事件的發生率相似。兩組患者的血流動力學表現在瓣膜置換術后均有顯著改善，而且這種改善在5年的隨訪期內穩定持久。PERIGON研究的分層分析結果顯示了Avalus瓣膜在65歲以下患者中同樣具有良好的安全性，血流動力學表現和瓣膜耐久性，為相對年輕患者的主動脈人工瓣膜選擇提供了參考依據，有助于更充分的評估和更合理的決策，最終為患者帶來更多的臨床獲益。
3.1.2 小主動脈瓣環患者的人工瓣膜選擇
有研究者將小主動脈瓣環定義為≤23 mm[9]。按照這一標準，在美國和北歐人群中小瓣環的比例為22%～44%，而東亞人群例如日本患者的主動脈瓣環直徑更是顯著小于歐洲患者[10]。同樣，在中國，臨床醫生也常常面對小主動脈瓣環帶來的治療挑戰。目前國內市售的主動脈生物瓣膜直徑一般為19～25 mm，19 mm以下的臨床數據非常有限。對于主動脈瓣環<19 mm的患者，雖然小尺寸的機械瓣可以是一種治療選擇，但如果患者因為各種因素不宜植入機械瓣，治療策略的制定更具難度。
近年來，經導管主動脈瓣植入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）快速發展。對于小瓣環的患者，也可以考慮選擇TAVI瓣膜。有觀點認為，在小瓣環的患者中， TAVI瓣膜與小尺寸的外科瓣膜相比，具有更大的 EOA，更好的血流動力學指標，PPM更少[11]。然而，對于瓣環特別小的患者，如需要植入17 mm瓣膜，即使目前最小直徑的TAVI瓣膜也大于這個尺寸。而且，小瓣環的患者往往血管直徑小，很大程度上會影響經股動脈TAVI的可行性。采用其它途徑，比如經鎖骨下動脈或經心尖，則增加了并發癥的風險，并且同樣也未必適合。對于小瓣環的患者，有一種選擇是在 SAVR 時擴大瓣環，植入較大尺寸的瓣膜產品。有研究[12]顯示同時行瓣環擴大和單純的主動脈瓣膜置換相比，同樣是安全的，并不影響生存率或PPM。然而，小瓣環患者左室流出道也往往較小，瓣環擴大技術中Manougian術式相對簡單，但無法對左室流出道作相應擴大，Konno術式在室間隔補片可擴大左室流出道，但手術相對復雜。不同臨床中心在瓣環擴大和瓣膜置換術上積累的經驗不同，尤其對于高齡患者，可能影響患者實際的臨床風險獲益。
此次PERIGON研究中的Avalus瓣膜設計了瓣環直徑17 mm的產品，并在日本患者中開展了針對該尺寸產品的臨床研究。2年的隨訪期內，11例接受17 mm主動脈瓣膜植入的患者，年齡均在75歲以上，都未發生瓣膜相關安全性事件，顯示了該尺寸產品良好的安全性。隨訪2年的EOAI和心功能分級（NYHA）等結果顯示了穩定的血流動力學改善和心臟功能改善。
PERIGON日本研究的結果顯示了17 mm Avalus瓣膜在2年內的安全性和有效性，為小瓣環的主動脈瓣膜病患者提供了治療選擇，進一步拓展了外科主動脈生物瓣膜的臨床應用指征。
3.2 PERIGON研究結果有助于強化主動脈瓣膜病臨床實踐中全生命周期管理的理念
SAVR作為主動脈瓣膜疾病的重要治療手段，一直被視為“年輕”低危患者的標準治療方法。尤其是近年來，外科人工瓣膜不斷迭代，新一代生物瓣膜優化了結構設計與抗鈣化技術處理，顯示出愈發良好的耐久性[13]。SAVR手術操作也向著微創方向發展，常用的手術入路包括右胸肋間切口或胸骨上段劈開切口，以相對小的手術創傷獲得與正中開胸手術相當，甚至更優的治療效果[14-15]。但與此同時，隨著介入治療理念的興起，TAVI技術不斷成熟，器械不斷優化，已經在高齡患者中顯示出了不遜于SAVR的臨床療效。2020年ACC/AHA指南[6]對主動脈人工生物瓣的年齡推薦是：65歲以下患者選擇SAVR；80歲以上患者選擇TAVI；65～80歲之間，兩者都可以選擇。2021年ESC/EACTS指南[5]的推薦是：75歲以下的低危患者（STS評分小于4%）選擇SAVR；75歲以上或高危患者（STS評分大于8%）選擇TAVI；其余情況兩者都可以考慮。在實際應用中，TAVI技術不僅推廣到了80歲以下的患者，更有進一步向年輕、低危患者拓展的趨勢。目前，在某些區域例如美國，TAVI手術的數量已經明顯超越了SAVR[16]。
然而，在TAVI技術拓展適應證的過程中，我們仍面臨著TAVI技術和器械本身帶來的問題和挑戰。首先是TAVI瓣膜的耐久性問題。當前，各家外科生物瓣膜企業針對耐久性問題不斷創新，包括Avalus瓣膜在內的新一代生物瓣產品的耐久性較上一代有了長足的進步。雖然TAVI瓣膜本身的材質也是生物瓣，也可以借鑒和利用外科生物瓣在提高耐久性方面的新技術，但TAVI瓣膜裝載植入過程中瓣葉的機械壓縮損傷，或者植入后瓣膜擴張不充分導致的解剖應力異常，以及釋放后球囊擴張時的機械損傷，這些均可能對耐久性造成不良影響，需要可靠的長期臨床應用結果來回答其耐久性問題。其次是冠狀動脈干預通路的問題。更年輕的患者未來需要冠狀動脈介入治療的可能性更大。SAVR手術完整切除了病變瓣葉與鈣化組織，精心定位人工瓣膜交界位置，可以確保瓣膜不會阻擋冠狀動脈開口。因此，SAVR手術通常不會對日后冠狀動脈干預產生影響。與之相對，TAVI手術保留的原生瓣膜，TAVI瓣膜的支架以及不確定的瓣膜交界位置，都會大大增加未來冠狀動脈介入治療的難度[17-18]。如果因為TAVI術后瓣膜衰敗而采用再次TAVI的治療方式，不僅進一步提高了未來冠狀動脈介入的難度，而且瓣中瓣本身更增加了冠狀動脈開口阻塞的風險[19]。再次是手術取出TAVI瓣膜的問題。TAVI術后如果出現感染性心內膜炎、升主動脈夾層、無法通過再次TAVI解決的瓣膜衰敗等，必須進行再手術并取出原有的TAVI瓣膜，此時手術的難度和風險與取出外科人工瓣膜相比勢必大大增加。相對年輕患者因生存期較長，再手術的可能性也隨之增加。此外，TAVI術后新發左束支傳導阻滯的比例仍高達20%以上[20]。雖然中重度瓣周漏已較以往明顯減少，但輕度瓣周漏的發生率仍居高不下，顯著高于SAVR[20-21]。另外，值得一提的是，對于單純主動脈瓣關閉不全的患者，TAVI的應用數量很有限，缺乏有力的證據支持，所以目前尚無指南推薦TAVI。
在當今SAVR和TAVI齊頭并進快速發展的形勢下，對于兩種治療方式都可以考慮的主動脈瓣膜病患者，醫患雙方要在充分知情下做出合理的選擇。對于65歲以下相對年輕患者的治療決策，更應以全生命周期管理為出發點，牢牢把握以患者利益為中心的根本原則，由心臟團隊共同制定更科學的個性化治療方案。相對年輕的主動脈瓣膜病患者一生中很可能需要多次干預，制定首次治療方案時特別需要權衡機械瓣和生物瓣、SAVR和TAVI的利弊，將全生命周期管理的理念貫穿其中，充分考慮SAVR與TAVI不同橋接模式的預期風險獲益。在相對年輕患者不能或不愿使用機械瓣的前提下，如果采用TAVI優先的策略，雖然可以使患者在術后快速恢復正常工作生活，但卒中的風險也不容忽視。而且，當TAVI瓣膜衰敗需要再干預時，選擇SAVR，將面臨取出TAVI瓣膜的操作困難；而選擇再次TAVI則增加冠狀動脈阻塞或血流動力學改善不佳的風險。SAVR作為一項成熟的手術技術，臨床療效表現穩定，一直是可以接受外科手術患者的首選治療方式。在相對年輕的患者中采用先SAVR再TAVI的策略，可以使患者在全身狀況較好時以較小的風險接受外科手術，而獲得更佳的遠期預后。日后當患者需要再干預時，可以采用創傷較小的TAVI技術。如果患者最終需要第3次干預，SAVR-TAVI-TAVI也是可以接受的選擇，從而避免TAVI-TAVI-TAVI這種模式帶來疊加累積的TAVI相關治療風險。
此次PERIGON研究結果再一次顯示了新一代外科生物瓣膜良好的耐久性和臨床療效，進一步增強了心臟外科醫生選擇生物瓣SAVR作為主動脈瓣膜疾病優先治療方案的信心。不僅如此，Avalus瓣膜還有一些獨特的優勢：它的瓣膜尺寸與幾何形狀設計便于將來的TAVI in SAVR手術；它的PEEK零金屬支架可降低與TAVI金屬支架之間潛在的金屬間腐蝕風險；另外，零金屬的特性也使患者可以在術后接受任何場強的磁共振檢查。可見，PERIGON研究結果將促進全生命周期管理的理念在臨床上得到更好的踐行。
3.3 PERIGON研究對國產生物瓣膜產品開發和臨床研究的啟示
在國家創新驅動發展的時代背景下，近年來國產生物瓣膜的產品開發和臨床研究也出現了井噴式的發展。在這一過程中，快速“跟隨”國外同類產品先進技術和制作工藝的戰略固然有效，但更應注重在產品設計和臨床研究中以患者需求為核心、以臨床價值為導向，找到中國患者未被滿足的臨床需求，研發出具有差異化競爭優勢的國產創新產品。
透過PERIGON研究，我們看到新一代外科生物瓣膜在產品設計中即運用全生命周期管理的理念，在形狀設計與材質選擇上尋求創新，以適應未來TAVI in SAVR的需求。在產品的臨床價值定位上，除了關注和同類產品相類似的臨床療效和安全性指標，也不妨著眼于當前治療選擇不能充分滿足臨床需求的患者人群，比如PERIGON研究納入了主動脈瓣環特別小的亞洲患者，尋找到產品特有的臨床價值和差異化優勢。
此外，PERIGON研究也給國產瓣膜的臨床研究設計帶來啟示：對亟待回答的臨床問題多加關注，提升臨床研究本身的價值。比如對不同年齡組患者分層分析的設計，就有助于回答相對年輕患者植入外科生物瓣膜的獲益問題，為臨床決策提供更多依據。之后，外科生物瓣研究的長期隨訪結果也可以與相對年輕且低危的TAVI治療組進行對比，進一步為“年輕”低危患者接受SAVR還是TAVI的問題提供證據。
4 總結
PERIGON研究隨訪5年無SVD的結果，再次引起學術界對生物瓣膜耐久性和應用“年輕”化的關注。首先，作為目前為止樣本量最大的外科主動脈生物瓣研究，此次結果又一次顯示了新一代外科生物瓣膜優秀的抗鈣化性能和良好的耐久性，進一步促進主動脈生物瓣膜在相對年輕患者中的應用。其次，外科生物瓣膜在材料、設計和臨床療效等方面不斷突破，勢必與快速發展的TAVI技術一起，強化主動脈瓣膜疾病全生命周期管理的理念。而心臟團隊也應秉持這種理念，為每例患者制定最合理的治療策略。再次，如火如荼的國產瓣膜產品研發，采用跟隨策略快速起步后，下一步應關注未被滿足的臨床需求，尋找產品的差異化優勢，在臨床研究中，圍繞具有臨床價值的核心問題，發揮中國的資源優勢和臨床實力，在主動脈瓣膜疾病治療領域發出“中國之聲”，走出“中國之路”。
利益沖突：無。
作者貢獻：潘蓀進行資料分析、整理和起草文章；王春生進行文章的整體構思和審校工作。
1 PERIGON研究概況
PERIGON研究全稱為The Pericardial Surgical Aortic Valve Replacement Trial，是一項前瞻性、多中心、單臂設計的臨床試驗（NCT02088554），納入有癥狀的主動脈瓣中重度狹窄或慢性重度反流、有外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）指征的患者，旨在評估美敦力公司Avalus瓣膜的安全性和有效性。Avalus瓣膜是一種支架牛心包主動脈瓣，支架使用PEEK零金屬材質，瓣葉經過α-氨基油酸抗鈣化處理。
PERIGON關鍵研究一共有歐洲、加拿大和美國的38家中心參與，共計有1 118例患者經SAVR接受了Avalus瓣膜植入。植入后1年和2年的早期隨訪結果顯示了良好的安全性和血流動力學表現[1]。2022年7月，該研究5年隨訪結果在《European Journal of Cardio-Thoracic Surgery》上正式發表，在相對大樣本的患者人群中，以高生存率、零結構性瓣膜衰敗（structural valve deterioration，SVD）、較低的瓣膜相關不良事件發生率以及5年穩定的血流動力學表現和心功能狀況，展現了Avalus瓣膜出色的安全性、有效性和耐久性[2]。
此外還單獨開展了PERIGON日本研究，共計11例日本患者接受了17 mm的Avalus瓣膜植入，2年隨訪結果已經于2021年3月在《Circulation Journal》上發表，顯示了Avalus瓣膜在小瓣環患者中同樣具有良好的安全性和有效性[3]。
2 PERIGON研究結果回顧
2.1 納入患者的基線資料特征
PERIGON研究中共有1 118例患者接受了Avalus主動脈瓣置換術，平均年齡（70.2±9.0）歲。所有患者中男性占75.1%。平均體表面積（2.0±0.2）m2。大部分患者的基線紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅱ級 （46.8%） 或Ⅲ級（40.3%），基線心功能Ⅲ級患者的比例與同類研究相比較高。平均美國胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）死亡率風險評分為2.0%±1.4%。
最常見的術前合并癥依次為高血壓（76.2%）、脂代謝紊亂（61.7%）、冠心病（43.6%）和左室肥厚（41.0%）。既往心血管系統的干預治療包括冠狀動脈支架植入（10.6%）、冠狀動脈旁路移植術（2.2%）、心律失常手術如消融術（1.9%）、起搏器或除顫器植入（3.3%）以及其它開放性心臟手術（3.5%）。患者基線特征見表1。
表1
全隊列1 118例患者的臨床資料［例（%）/］
最主要的瓣膜置換術指征是主動脈瓣狹窄（84.3%），其次是狹窄伴關閉不全（9.5%），單純關閉不全占5.7%，人工瓣膜失功占0.5%。有79.6%的患者是正中開胸， 有32.4%的患者還同時接受了冠狀動脈旁路移植術。平均體外循環時間（105.0 ± 41.1）min，平均主動脈阻斷時間為（79.5 ± 31.6）min。接受單純主動脈瓣置換術的患者相對較年輕，女性比例較高，基線心功能較好，合并癥也較少，采用胸骨部分劈開切口或右胸切口微創手術比例較高，而采用胸骨正中劈開切口較少，體外循環和主動脈阻斷時間較短，較少行瓣環擴大，死亡率也更低。
2.2 安全性終點結果
1 118例接受Avalus瓣膜置換的患者中，已有564例完成了5年隨訪，中位隨訪時間為4.85年，總隨訪時間為4810人年。隨訪期內有118例死亡 ，其中10例發生在術后30 d內。與瓣膜相關的死亡共計15例，均發生在手術30 d后，死亡原因分別為感染性心內膜炎（6例）、大出血（4例）、膿毒癥、心源性休克、栓塞性卒中、充血性心力衰竭和急性心源性死亡（各1例）。全隊列5年生存率為88.1%（85.9%～90.0%）；單純主動脈瓣置換隊列為90.2%（87.0%～92.6%）；合并其它手術的隊列為86.1%（82.7%～88.9%）。早期（術后30 d內）和5年的安全性結果見表2。
表2
患者早期和5年臨床結果
PERIGON研究方案對 SVD 的定義是人工瓣膜本身異常引起的功能改變造成狹窄或關閉不全，需要通過檢查瓣膜而確定診斷，包括了瓣膜磨損、疲勞性衰敗、應力性破裂、鈣化、瓣葉撕裂和支架蠕變等，并且排除瓣周漏、感染、血管翳生長過度或瓣膜血栓。根據這一定義，5年隨訪結果顯示Avalus瓣膜未發生SVD。有13例非結構性瓣膜功能障礙（nonstructural valve dysfunction，NSVD），包括嚴重瓣周漏（paravalvular leak，PVL）2例，輕度瓣周漏8例，血管翳或縫線造成的瓣膜卡壓2例，以及1例其它事件：心臟超聲提示人工瓣膜功能正常但跨瓣壓差高，考慮人工瓣膜患者不匹配（prosthesis-patient mismatch，PPM）。另有3例原因不明的嚴重血流動力學障礙：其中1例疑似由感染性心內膜炎導致，但未返還瓣膜進行檢查確認；另1例為慢性腎病患者，經食管超聲和磁共振檢查發現瓣葉增厚但無鈣化，后期的3年隨訪中，不同臨床中心測得的平均主動脈瓣跨瓣壓差差異很大（分別為40 mm Hg和23 mm Hg），之后這例患者接受了經導管主動脈瓣中瓣植入；還有1例患者發生了瓣膜血栓，經抗凝治療6個月后，心臟超聲提示平均主動脈瓣跨瓣壓差從24 mm Hg增至34 mm Hg，準備行經導管主動脈瓣中瓣植入前，CT檢查發現有附壁血栓和輕度主動脈鈣化。總體而言，瓣膜相關不良事件與客觀性能標準（objective performance criteria，OPC）相比，除大出血之外，其它事件的線性化發生率如血栓栓塞、瓣膜血栓、嚴重瓣周漏和感染性心內膜炎均優于OPC。大出血發生率較高的原因可能與患者在圍手術期因合并疾病使用抗凝藥物有關。
在5年隨訪中有31例患者進行了再次干預，原因包括22例感染性心內膜炎，3例嚴重的血流動力學障礙，3例嚴重瓣周漏，還有出血、瓣膜血栓、室間隔肌肉切除各1例。再干預的風險在圍手術期有所升高，但在其后5年內持續維持在低水平。
2.3 有效性終點結果
PERIGON研究結果顯示，植入Avalus瓣膜的患者獲得了穩定的血流動力學改善。平均主動脈瓣跨瓣壓差從基線的（42.1±17.1） mm Hg改善到出院或術后30 d的（13.1±4.7）mm Hg，并在隨訪的5年期間保持穩定。平均有效瓣口面積（effective orifice area，EOA）從基線的（0.90±0.52）cm2增至出院時的（1.59±0.39）cm2 和5年時的（1.43±0.35）cm2。有效瓣口面積指數（effective orifice area index，EOAI）從基線的（0.45±0.26）cm2/m2增加到出院時的（0.81±0.20）cm2/m2和5年時的（0.73±0.17）cm2/m2。平均多普勒流速指數分別為基線時的0.27±0.13，出院時的0.49±0.10和5年時的0.42±0.08。隨訪5年時瓣周漏或瓣膜中心性反流均少見，97%以上的患者無或僅有輕微瓣周漏；95%以上的患者無或僅有輕微瓣膜中心性反流。總體上，5年時87.4%的患者無反流，5.8%的患者僅有輕微反流，6.5%有輕度反流，0.2%有中度反流，無患者發生重度反流。
PERIGON研究結果也顯示了患者穩定的心功能改善。納入的1 118例患者基線時心功能分級（NYHA）的占比分別為Ⅰ級11.0%、Ⅱ級46.8%、Ⅲ級40.3%和Ⅳ級2.0%。隨訪5年時參與心功能評估的524例患者中，則分別為Ⅰ級71.4%、Ⅱ級24.2%、Ⅲ級4.2%和Ⅳ級0.2%。與基線相比，46.6%的患者心功能改善了1個等級，25.2%的患者改善了2個等級，1%的患者改善了3個等級。盡管有3%的患者心功能惡化了1個等級，但無患者惡化超過1個等級。
2.4 不同年齡亞組的結果分析
在1 118例接受瓣膜置換的患者中，有271例年齡≤65歲，占24.2%，平均年齡（58.4±7.3）歲；有847例＞65歲，占75.8%，平均年齡為（73.9±5.6）歲。兩組均大部分為男性。相對年輕患者比年長患者的STS死亡率風險評分低、基線心功能較好、合并癥較少。兩組中最常見的手術指征均為主動脈瓣狹窄。
年齡≤65歲的患者 5年全因死亡率較＞65歲患者低，兩組分別為5.3% 和14.0%。相對年輕患者5年心臟相關死亡率也較低。而兩個年齡組間瓣膜相關死亡率相似，大多數瓣膜相關不良事件如血栓栓塞、心內膜炎和再干預的發生率也相似。相對年輕組的5年免于再干預率達到97.3%，血栓栓塞豁免率達95.0%，心內膜炎豁免率達95.2%。嚴重瓣周漏的發生率也很低，每個年齡組都僅有1例。兩個年齡組的血流動力學表現都令人滿意，平均跨瓣壓差在術后都有顯著改善。雖然相對年輕患者組在隨訪早期的平均壓差略微高一些，但也在5年內維持穩定。其它指標如 EOA、EOAI、心指數、左室射血分數和每搏輸出量指數在兩組間均無差異。超聲心動圖檢查數據見表3。兩組在5年時心功能分級（NYHA）達到Ⅰ/Ⅱ 級的患者均超過95%。按年齡分層分析的結果顯示了在相對年輕患者中，Avalus瓣膜同樣具有良好的安全性、血流動力學表現和瓣膜耐久性[4]。
表3
≤65歲或＞65歲患者基線、出院和5年時超聲心動圖（）
2.5 小直徑瓣膜的臨床結果
PERIGON日本研究是專門針對17 mm的小直徑Avalus瓣膜開展的試驗。所有11例全部為高齡患者，中位年齡78.3（76.5～80.4）歲，其中10例為女性。患者中位體重44.4 kg，中位體表面積1.3 m2，平均STS死亡率風險評分為3.9%。所有患者選擇17 mm生物瓣膜都是由于瓣環尺寸較小的原因，有的患者還有年齡（5例）、其它風險或對華法林并發癥的擔憂（3例）、體表面積（1例）等其它原因。大部分患者（82%）的手術指征是主動脈瓣狹窄。所有患者均采用胸骨正中劈開路徑，4例患者同時進行了冠狀動脈旁路移植術。
瓣膜相關的不良事件很少見，僅有1例患者在1～2年的隨訪期間因心力衰竭死亡，死亡原因與瓣膜無關。所有患者2年內未發生瓣膜再次手術、取出或人工瓣膜缺陷。隨訪2年時，10例患者中的9例無主動脈瓣反流，1例有中度瓣周漏。
患者術前平均 EOAI 為（0.44±0.14）cm2/m2；1年時平均EOAI為（0.82±0.17）cm2/m2，11例患者中有10例≥0.6 cm2/m2，1例患者為0.52 cm2/m2。此外，1年時有10例患者心功能分級（NYHA）較基線至少改善1個等級，1例患者無變化。因此，11例患者中有9例同時滿足心功能改善和EOAI≥0.6 cm2/m2兩個條件，而成功達到研究的主要終點。
隨訪2年時的超聲心動圖結果顯示平均EOA為（0.96±0.21）cm2，平均主動脈瓣跨瓣壓差（20.3±5.7）mm Hg，EOAI為（0.70±0.16）cm2/m2。平均左室質量回歸在出院或術后30 d 時較基線下降了17.55 cm2/m2，在2年時下降了27.90 cm2/m2[3]。
2.6 研究結論
在PERIGON這一大樣本研究中，Avalus瓣膜顯示了5年高生存率、零SVD、良好的安全性和穩定的血流動力學表現和心功能狀態。在相對年輕患者以及小瓣環的患者中也同樣表現出了很好的安全性、有效性。研究將繼續隨訪至12年，更長期的安全性和耐久性也有待后續隨訪結果的證實。
3 PERIGON研究給中國瓣膜外科臨床實踐與研究帶來的思考
3.1 PERIGON研究結果將進一步拓寬主動脈瓣膜疾病的治療選擇
3.1.1 相對年輕患者的外科主動脈瓣膜選擇
SAVR 是臨床治療主動脈瓣膜疾病的重要手段，選擇機械瓣還是生物瓣各有利弊，需要心臟外科醫生和患者謹慎考慮可能的獲益風險后做出決策。考慮要點主要包括：患者的預期壽命、生活方式、環境因素、抗凝治療相關的出血和血栓栓塞風險、再次干預的可能性以及患者的意愿。美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）、美國心臟協會（American Heart Association，AHA）、歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲心胸外科學會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）在定期更新發布的瓣膜病指南中， 都基于循證醫學的依據對瓣膜的選擇做出了推薦。2021年發布的ESC/EACTS瓣膜病指南[5]關于主動脈瓣位人工心臟瓣膜的推薦如下：對于沒有抗凝禁忌證的患者，推薦60歲以下患者選擇機械瓣，65歲以上患者選擇生物瓣，60～65歲的患者，在充分考慮年齡之外的因素后，兩種類型瓣膜都可以考慮。2020年發布的ACC/AHA指南[6]，主動脈瓣位人工瓣膜的推薦如下：50歲以下患者選擇機械瓣；65歲以上患者選擇生物瓣；50～65歲患者，結合患者意愿，原則上兩種類型瓣膜都可以考慮。回顧2017年ACC/AHA指南，相應的年齡推薦分別是50歲和70歲。而在更早的2014年ACC/AHA指南中，推薦年齡分別是60歲和70歲。可見，近年來指南對于主動脈生物瓣的適應人群不斷放寬，不論是推薦生物瓣還是可以考慮生物瓣的患者都有年輕化的趨勢。但目前尚無足夠的證據可以說明在65歲以下患者人群中應用機械瓣還是生物瓣的臨床獲益更多，因此對于這一患者人群，更多的臨床數據顯得尤為重要。
目前為止，幾項大型的臨床研究均顯示了主動脈生物瓣膜不斷改善的耐久性。如雅培公司的Trifecta瓣膜5年無SVD率為99%[7]，愛德華公司INSPIRIS RESILIA瓣膜689例患者的COMMENCE研究報道了5年100%無SVD發生[8]。此次PERIGON研究中的美敦力公司Avalus瓣膜同樣達到了5年100%的無SVD率。這些研究一般采用相似的SVD定義。比如，COMMENCE研究將SVD定義為，經再次手術、尸檢或臨床檢查確認，除感染或血栓之外的人工瓣膜本身功能障礙或衰敗。因此，這些研究結果之間具有一定的可比性。同時，這些臨床研究也試圖回答65歲以下相對年輕患者選擇主動脈生物瓣膜的風險獲益如何平衡。比如COMMENCE研究納入了140例（21%）60歲以下患者，整體的患者基線平均年齡低于既往各項生物瓣膜研究[8]。而此次PERIGON研究更是對271例65歲以下患者和847例65歲以上患者進行了分層分析，評估隨訪5年的臨床轉歸和心臟超聲結果。65歲以下相對年輕患者的全因死亡率和心源性死亡率均低于相對年長的患者亞組，5年生存率達94.7%。不同年齡組之間瓣膜相關不良事件的發生率相似。兩組患者的血流動力學表現在瓣膜置換術后均有顯著改善，而且這種改善在5年的隨訪期內穩定持久。PERIGON研究的分層分析結果顯示了Avalus瓣膜在65歲以下患者中同樣具有良好的安全性，血流動力學表現和瓣膜耐久性，為相對年輕患者的主動脈人工瓣膜選擇提供了參考依據，有助于更充分的評估和更合理的決策，最終為患者帶來更多的臨床獲益。
3.1.2 小主動脈瓣環患者的人工瓣膜選擇
有研究者將小主動脈瓣環定義為≤23 mm[9]。按照這一標準，在美國和北歐人群中小瓣環的比例為22%～44%，而東亞人群例如日本患者的主動脈瓣環直徑更是顯著小于歐洲患者[10]。同樣，在中國，臨床醫生也常常面對小主動脈瓣環帶來的治療挑戰。目前國內市售的主動脈生物瓣膜直徑一般為19～25 mm，19 mm以下的臨床數據非常有限。對于主動脈瓣環<19 mm的患者，雖然小尺寸的機械瓣可以是一種治療選擇，但如果患者因為各種因素不宜植入機械瓣，治療策略的制定更具難度。
近年來，經導管主動脈瓣植入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）快速發展。對于小瓣環的患者，也可以考慮選擇TAVI瓣膜。有觀點認為，在小瓣環的患者中， TAVI瓣膜與小尺寸的外科瓣膜相比，具有更大的 EOA，更好的血流動力學指標，PPM更少[11]。然而，對于瓣環特別小的患者，如需要植入17 mm瓣膜，即使目前最小直徑的TAVI瓣膜也大于這個尺寸。而且，小瓣環的患者往往血管直徑小，很大程度上會影響經股動脈TAVI的可行性。采用其它途徑，比如經鎖骨下動脈或經心尖，則增加了并發癥的風險，并且同樣也未必適合。對于小瓣環的患者，有一種選擇是在 SAVR 時擴大瓣環，植入較大尺寸的瓣膜產品。有研究[12]顯示同時行瓣環擴大和單純的主動脈瓣膜置換相比，同樣是安全的，并不影響生存率或PPM。然而，小瓣環患者左室流出道也往往較小，瓣環擴大技術中Manougian術式相對簡單，但無法對左室流出道作相應擴大，Konno術式在室間隔補片可擴大左室流出道，但手術相對復雜。不同臨床中心在瓣環擴大和瓣膜置換術上積累的經驗不同，尤其對于高齡患者，可能影響患者實際的臨床風險獲益。
此次PERIGON研究中的Avalus瓣膜設計了瓣環直徑17 mm的產品，并在日本患者中開展了針對該尺寸產品的臨床研究。2年的隨訪期內，11例接受17 mm主動脈瓣膜植入的患者，年齡均在75歲以上，都未發生瓣膜相關安全性事件，顯示了該尺寸產品良好的安全性。隨訪2年的EOAI和心功能分級（NYHA）等結果顯示了穩定的血流動力學改善和心臟功能改善。
PERIGON日本研究的結果顯示了17 mm Avalus瓣膜在2年內的安全性和有效性，為小瓣環的主動脈瓣膜病患者提供了治療選擇，進一步拓展了外科主動脈生物瓣膜的臨床應用指征。
3.2 PERIGON研究結果有助于強化主動脈瓣膜病臨床實踐中全生命周期管理的理念
SAVR作為主動脈瓣膜疾病的重要治療手段，一直被視為“年輕”低危患者的標準治療方法。尤其是近年來，外科人工瓣膜不斷迭代，新一代生物瓣膜優化了結構設計與抗鈣化技術處理，顯示出愈發良好的耐久性[13]。SAVR手術操作也向著微創方向發展，常用的手術入路包括右胸肋間切口或胸骨上段劈開切口，以相對小的手術創傷獲得與正中開胸手術相當，甚至更優的治療效果[14-15]。但與此同時，隨著介入治療理念的興起，TAVI技術不斷成熟，器械不斷優化，已經在高齡患者中顯示出了不遜于SAVR的臨床療效。2020年ACC/AHA指南[6]對主動脈人工生物瓣的年齡推薦是：65歲以下患者選擇SAVR；80歲以上患者選擇TAVI；65～80歲之間，兩者都可以選擇。2021年ESC/EACTS指南[5]的推薦是：75歲以下的低危患者（STS評分小于4%）選擇SAVR；75歲以上或高危患者（STS評分大于8%）選擇TAVI；其余情況兩者都可以考慮。在實際應用中，TAVI技術不僅推廣到了80歲以下的患者，更有進一步向年輕、低危患者拓展的趨勢。目前，在某些區域例如美國，TAVI手術的數量已經明顯超越了SAVR[16]。
然而，在TAVI技術拓展適應證的過程中，我們仍面臨著TAVI技術和器械本身帶來的問題和挑戰。首先是TAVI瓣膜的耐久性問題。當前，各家外科生物瓣膜企業針對耐久性問題不斷創新，包括Avalus瓣膜在內的新一代生物瓣產品的耐久性較上一代有了長足的進步。雖然TAVI瓣膜本身的材質也是生物瓣，也可以借鑒和利用外科生物瓣在提高耐久性方面的新技術，但TAVI瓣膜裝載植入過程中瓣葉的機械壓縮損傷，或者植入后瓣膜擴張不充分導致的解剖應力異常，以及釋放后球囊擴張時的機械損傷，這些均可能對耐久性造成不良影響，需要可靠的長期臨床應用結果來回答其耐久性問題。其次是冠狀動脈干預通路的問題。更年輕的患者未來需要冠狀動脈介入治療的可能性更大。SAVR手術完整切除了病變瓣葉與鈣化組織，精心定位人工瓣膜交界位置，可以確保瓣膜不會阻擋冠狀動脈開口。因此，SAVR手術通常不會對日后冠狀動脈干預產生影響。與之相對，TAVI手術保留的原生瓣膜，TAVI瓣膜的支架以及不確定的瓣膜交界位置，都會大大增加未來冠狀動脈介入治療的難度[17-18]。如果因為TAVI術后瓣膜衰敗而采用再次TAVI的治療方式，不僅進一步提高了未來冠狀動脈介入的難度，而且瓣中瓣本身更增加了冠狀動脈開口阻塞的風險[19]。再次是手術取出TAVI瓣膜的問題。TAVI術后如果出現感染性心內膜炎、升主動脈夾層、無法通過再次TAVI解決的瓣膜衰敗等，必須進行再手術并取出原有的TAVI瓣膜，此時手術的難度和風險與取出外科人工瓣膜相比勢必大大增加。相對年輕患者因生存期較長，再手術的可能性也隨之增加。此外，TAVI術后新發左束支傳導阻滯的比例仍高達20%以上[20]。雖然中重度瓣周漏已較以往明顯減少，但輕度瓣周漏的發生率仍居高不下，顯著高于SAVR[20-21]。另外，值得一提的是，對于單純主動脈瓣關閉不全的患者，TAVI的應用數量很有限，缺乏有力的證據支持，所以目前尚無指南推薦TAVI。
在當今SAVR和TAVI齊頭并進快速發展的形勢下，對于兩種治療方式都可以考慮的主動脈瓣膜病患者，醫患雙方要在充分知情下做出合理的選擇。對于65歲以下相對年輕患者的治療決策，更應以全生命周期管理為出發點，牢牢把握以患者利益為中心的根本原則，由心臟團隊共同制定更科學的個性化治療方案。相對年輕的主動脈瓣膜病患者一生中很可能需要多次干預，制定首次治療方案時特別需要權衡機械瓣和生物瓣、SAVR和TAVI的利弊，將全生命周期管理的理念貫穿其中，充分考慮SAVR與TAVI不同橋接模式的預期風險獲益。在相對年輕患者不能或不愿使用機械瓣的前提下，如果采用TAVI優先的策略，雖然可以使患者在術后快速恢復正常工作生活，但卒中的風險也不容忽視。而且，當TAVI瓣膜衰敗需要再干預時，選擇SAVR，將面臨取出TAVI瓣膜的操作困難；而選擇再次TAVI則增加冠狀動脈阻塞或血流動力學改善不佳的風險。SAVR作為一項成熟的手術技術，臨床療效表現穩定，一直是可以接受外科手術患者的首選治療方式。在相對年輕的患者中采用先SAVR再TAVI的策略，可以使患者在全身狀況較好時以較小的風險接受外科手術，而獲得更佳的遠期預后。日后當患者需要再干預時，可以采用創傷較小的TAVI技術。如果患者最終需要第3次干預，SAVR-TAVI-TAVI也是可以接受的選擇，從而避免TAVI-TAVI-TAVI這種模式帶來疊加累積的TAVI相關治療風險。
此次PERIGON研究結果再一次顯示了新一代外科生物瓣膜良好的耐久性和臨床療效，進一步增強了心臟外科醫生選擇生物瓣SAVR作為主動脈瓣膜疾病優先治療方案的信心。不僅如此，Avalus瓣膜還有一些獨特的優勢：它的瓣膜尺寸與幾何形狀設計便于將來的TAVI in SAVR手術；它的PEEK零金屬支架可降低與TAVI金屬支架之間潛在的金屬間腐蝕風險；另外，零金屬的特性也使患者可以在術后接受任何場強的磁共振檢查。可見，PERIGON研究結果將促進全生命周期管理的理念在臨床上得到更好的踐行。
3.3 PERIGON研究對國產生物瓣膜產品開發和臨床研究的啟示
在國家創新驅動發展的時代背景下，近年來國產生物瓣膜的產品開發和臨床研究也出現了井噴式的發展。在這一過程中，快速“跟隨”國外同類產品先進技術和制作工藝的戰略固然有效，但更應注重在產品設計和臨床研究中以患者需求為核心、以臨床價值為導向，找到中國患者未被滿足的臨床需求，研發出具有差異化競爭優勢的國產創新產品。
透過PERIGON研究，我們看到新一代外科生物瓣膜在產品設計中即運用全生命周期管理的理念，在形狀設計與材質選擇上尋求創新，以適應未來TAVI in SAVR的需求。在產品的臨床價值定位上，除了關注和同類產品相類似的臨床療效和安全性指標，也不妨著眼于當前治療選擇不能充分滿足臨床需求的患者人群，比如PERIGON研究納入了主動脈瓣環特別小的亞洲患者，尋找到產品特有的臨床價值和差異化優勢。
此外，PERIGON研究也給國產瓣膜的臨床研究設計帶來啟示：對亟待回答的臨床問題多加關注，提升臨床研究本身的價值。比如對不同年齡組患者分層分析的設計，就有助于回答相對年輕患者植入外科生物瓣膜的獲益問題，為臨床決策提供更多依據。之后，外科生物瓣研究的長期隨訪結果也可以與相對年輕且低危的TAVI治療組進行對比，進一步為“年輕”低危患者接受SAVR還是TAVI的問題提供證據。
4 總結
PERIGON研究隨訪5年無SVD的結果，再次引起學術界對生物瓣膜耐久性和應用“年輕”化的關注。首先，作為目前為止樣本量最大的外科主動脈生物瓣研究，此次結果又一次顯示了新一代外科生物瓣膜優秀的抗鈣化性能和良好的耐久性，進一步促進主動脈生物瓣膜在相對年輕患者中的應用。其次，外科生物瓣膜在材料、設計和臨床療效等方面不斷突破，勢必與快速發展的TAVI技術一起，強化主動脈瓣膜疾病全生命周期管理的理念。而心臟團隊也應秉持這種理念，為每例患者制定最合理的治療策略。再次，如火如荼的國產瓣膜產品研發，采用跟隨策略快速起步后，下一步應關注未被滿足的臨床需求，尋找產品的差異化優勢，在臨床研究中，圍繞具有臨床價值的核心問題，發揮中國的資源優勢和臨床實力，在主動脈瓣膜疾病治療領域發出“中國之聲”，走出“中國之路”。
利益沖突：無。
作者貢獻：潘蓀進行資料分析、整理和起草文章；王春生進行文章的整體構思和審校工作。
