肥胖、睡眠障礙、心理壓力、久坐不動是可改變的心血管疾病危險因素。越來越多的研究證據表明，這些危險因素可以影響動脈粥樣硬化的發生及發展。關于免疫細胞及其相關免疫機制在動脈粥樣硬化中作用的研究顯示，上述可改變的危險因素可以通過影響骨髓系統的造血功能影響免疫細胞的產生及表型等，進而影響動脈粥樣硬化的進展。本文將對可改變的心血管危險因素作用于先天性免疫系統進而影響動脈粥樣硬化的進程進行綜述。
引用本文： 李文韜, 李芳卉, 李東澤, 賈禹, 萬智, 曾銳. 可改變的心血管危險因素介導動脈粥樣硬化的先天性免疫機制研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(1): 154-158. doi: 10.7507/1007-4848.202101068 復制
既往研究[1]證實動脈粥樣硬化的各個階段始終伴隨著免疫應答的參與，包括先天性免疫及獲得性免疫，具體而言包括眾多免疫細胞及相關的免疫效應分子的參與。動脈粥樣硬化伴隨著慢性、低級別的炎癥反應，通過相關細胞因子吸引免疫系統細胞進入動脈粥樣硬化斑塊，故而動脈粥樣硬化也可被理解為伴隨著免疫反應的炎癥反應[2]。事實上，隨著針對炎癥細胞因子靶向藥物的研發及運用，抑制炎癥可減少血管事件的概念已經被廣泛接受[3]。而抗炎本身是存在風險的，如何將抗炎治療轉移到安全可控的免疫調節成為了新的思考點。近年來，隨著我們對免疫系統復雜性及異質性的了解，越來越多的證據[4]表明，先天性免疫可能是將炎癥反應與動脈粥樣硬化聯系起來的關鍵。大量研究[5-6]表明，飲食、睡眠、體力活動等可改變的生活方式對心血管健康的影響十分顯著。同時，上述可改變的生活方式對免疫細胞的產生及表型的影響也逐漸被發現，不可否認的是病變局部免疫細胞的積累加重了動脈粥樣硬化斑塊局部炎癥反應[7]。本文以可改變的危險因素為切入點，對飲食、肥胖、睡眠障礙、社會心理壓力和體力活動通過影響先天性免疫系統影響動脈粥樣硬化進行綜述。
1 可改變的心血管危險因素
流行病學研究[8]證實動脈粥樣硬化是一種多因素疾病，并將其危險因素分為不可改變危險因素和可改變危險因素，可改變的危險因素包括：吸煙、飲酒、運動缺乏、睡眠障礙、肥胖、高脂血癥、糖尿病等。其中，肥胖、睡眠障礙、社會心理壓力過大、運動缺乏等與生活方式相關的可改變心血管危險因素與心血管疾病風險增加顯著相關[9]。他汀類藥物的成功研發便是通過確定心血管危險因素的作用機制產生的治療策略[10]。可見，研究可改變的心血管危險因素影響動脈粥樣硬化的作用機制可以為尋找新的治療策略提供新的思路，其機制可能是多角度的[11]，本研究主要從先天性免疫系統的角度進行探討。
2 先天性免疫系統參與動脈粥樣硬化過程
先天性免疫系統作為機體抵抗損傷的第一道防線，由各類先天性免疫細胞、補體、可溶性識別分子等組成，其往往可以基于病原體相關分子模式引起炎癥反應。先天性免疫細胞作為先天性免疫系統的主要功能承擔者，包括吞噬細胞（巨噬細胞、中性粒細胞）、抗原遞呈細胞及部分 T、B 淋巴細胞亞型（如胃腸道的一些天然淋巴細胞）等。而動脈粥樣硬化的免疫應答過程往往起源于內膜損傷，內膜損傷后含脂蛋白的載脂蛋白 B（apolipoprotein B containing lipoproteins，ApoB-LPs）進入內膜，ApoB-LPs 與受體結合并經過各種修飾，修飾過程可激活內皮細胞，活化的內皮細胞通過分泌趨化因子聚集血源性單核細胞[12]。其中，最典型的是表達高水平趨化因子C-C 基元受體 2（C-C chemokine receptor 2，CCR2）和低水平趨化因子C-X3-C 基元受體 1（C-X3-C motif chemokine receptor 1，CX3CR1）的 Ly-6Chigh單核細胞，此類單核細胞可浸潤損傷組織驅動慢性炎癥[13]。在動脈粥樣硬化的進程中，單核細胞進入斑塊分化形成巨噬細胞，巨噬細胞可攝取脂質或膽固醇晶體，成為富含脂質的“泡沫細胞”。研究[14]發現，在小鼠體內，吞噬了膽固醇結晶的巨噬細胞可與多種蛋白質共同形成“炎癥復合體”，并分泌白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎癥因子參與炎癥反應。此外，巨噬細胞還有助于動脈粥樣硬化斑塊的壞死核心形成以及參與纖維帽變薄，從而使斑塊變得脆弱[15]。存在于動脈粥樣硬化斑塊中的其它先天性免疫細胞如中性粒細胞，也起到促使斑塊生長以及導致斑塊結構不穩定的作用。具體而言，中性粒細胞可通過介導內皮細胞上沉積顆粒蛋白損害內皮功能，誘導黏附，促進單核細胞募集，進而加劇動脈粥樣硬化過程的局部反應[16]。同時，中性粒細胞還可激活斑塊巨噬細胞，并將其表型轉移到炎癥狀態[17]。
3 可改變的心血管危險因素介導動脈粥樣硬化的先天性免疫機制
參與動脈粥樣硬化早期病變過程的先天性免疫細胞—巨噬細胞，幾乎都來源于骨髓的造血干細胞（hematopoietic stem cells，HSCs），后期的巨噬細胞大多來源于局部巨噬細胞的增殖[18]。而 HSCs 大多數時間靜止存在于骨髓微環境中，即干細胞龕，干細胞龕是 HSCs 保持靜止狀態、增殖及分化為下級造血干/祖細胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）的重要保障[19]。干細胞龕的保障作用得益于龕壁細胞和龕壁因子的相互作用。從靜止于骨髓中的 HSCs 到在動脈粥樣硬化斑塊中行使免疫功能的巨噬細胞的過程受到多方面調控，龕壁因子是該過程中較為重要的信使分子，包括保持骨髓處于靜止狀態的趨化因子C-X-C基元配體12（chemokine C-X-C motif ligand 12，CXCL12）和干細胞因子 1（stem cell factor，Scf1）等[20]，以及介導骨髓中單核細胞進入循環的 CCR2 配體2（chemokine C-C motif ligand 2，CCL2）等[21]。當以上的骨髓造血過程或是單核細胞由骨髓遷移到循環的過程受影響，便可能會影響病變局部免疫細胞的數量、表型及功能，進而從免疫炎癥反應的角度影響動脈粥樣硬化過程的發生發展。
3.1 飲食、間歇性禁食、肥胖
健康的飲食習慣可能與降低心血管事件的發生有關。有研究[22]表明，在健康飲食的基礎上加入適量的堅果、橄欖油等飲食成分可顯著預防心血管疾病的發生。相反食用紅肉可能促進動脈粥樣硬化的發展，這是因為長期的紅肉飲食會提高全身三甲胺 N-氧化物的水平。而這種微生物代謝物會損害巨噬細胞中膽固醇的反向轉運，從而加重動脈粥樣硬化[23]。不同的是，肥胖患者往往會表現為骨髓髓系祖細胞、巨噬細胞數量增加以及中性粒細胞減少[24]。Wang等[25]的研究發現，對缺少整合素環 7+天然腸道上皮內 T 淋巴細胞（integrin β7+ natural gut intraepithelial T lymphocytes，IELs）的小鼠喂食高脂肪、高糖飲食時，它們往往表現為代謝亢進，且對肥胖、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化有抵抗作用，其原因是 IELs 可限制胰高血糖素樣肽1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）的生物利用度，從而影響腸內分泌衍生的增量蛋白 GLP-12 實現預防心血管疾病的目的。有研究[26]表明，飽和脂肪酸和高脂飲食可以通過激活 HSCs 中的 TLR4 通路改變骨髓生成，產生具有促炎作用的 CD11c+髓系細胞，從而導致肥胖引起的一系列包括動脈粥樣硬化在內的代謝性疾病。當 CD11c+巨噬細胞在脂肪組織中不成比例地積累，并在受損脂肪細胞周圍形成冠狀結構。這種冠狀結構的存在則表示巨噬細胞處于一種促炎狀態并分泌相關的細胞因子，如腫瘤壞死因子-α 和IL-1β，這便加劇了動脈粥樣硬化病變局部的炎癥反應。與高脂飲食相反的是，間歇性禁食可通過降低甘油三酯、膽固醇以及促炎細胞因子等對心血管健康產生潛在影響[27]。研究[28]發現，禁食可能導致骨髓重塑，通過 CXCR4-CXCL12 相互作用影響單核細胞從骨髓向炎癥部位遷移，降低循環中單核細胞數目，減輕動脈粥樣硬化病變局部的炎癥反應。
3.2 睡眠障礙
睡眠障礙是心血管疾病的獨立危險因素，研究[29]表明，睡眠時間過長或過短、失眠、打鼾和白天嗜睡等睡眠異常都可以不同程度地增加心血管疾病風險。McAlpine 等[30]的研究表明，受到睡眠破壞的小鼠會產生更多 CCR2 高表達的單核細胞，即 Ly-6Chigh單核細胞，并且還會在外側下丘腦產生更少的下丘腦泌素。而后者可以通過抑制骨髓中表達下丘腦泌素受體的前中性粒細胞生成集落刺激因子 1（colony stimulating factor，CSF-1）來控制骨髓生成。對比不同睡眠模式的基因鼠（敲除了低密度脂蛋白受體基因）發現：同樣是喂食 12 周的高脂飲食，睡眠障礙的基因鼠相較于不間斷睡眠的基因鼠動脈粥樣硬化斑塊更大，且其病變部位的巨噬細胞數也顯著升高。而缺失了 CSF-1 的睡眠障礙基因鼠沒有表現出巨噬細胞數升高或動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化引起的心血管并發癥呈晝夜節律性發病，在凌晨達到高峰。而睡眠障礙會在一定程度上打破這種晝夜節律并增加心血管疾病風險[31]。事實上骨髓細胞招募到動脈粥樣硬化病變局部的過程同樣具有晝夜節律，具體表現為骨髓細胞招募到動脈粥樣硬化病變在從活動到休息階段的過渡期間伴隨著峰值振蕩，這種峰值振蕩由骨髓細胞產生的 CCL2 調節。研究[32]表明，在招募過程的活動階段予以 CCR2 拮抗劑，可以減少單核細胞與微循環內皮的黏附，從而減少動脈粥樣硬化斑塊局部的巨噬細胞數量以及斑塊的大小。除此之外，睡眠所致的晝夜節律還可以影響骨髓造血。進一步研究[33]發現，其主要依賴于交感神經系統節律性釋放去甲腎上腺素，腎上腺素能信號通過 β3 腎上腺素能受體傳遞到基質細胞，導致轉錄因子 Sp1 含量降低、CXCL12 表達下調。CXCL12 可以介導免疫細胞的產生及遷移，進而對心血管疾病產生影響。這也從一定程度上解釋了為什么心血管事件常出現在在清晨。有趣的是，研究[31]發現，小鼠體內補充適量的維甲酸能夠部分對抗睡眠碎片誘導的造血系統活躍和動脈粥樣硬化，這也為新治療方案的產生提供了可能。
3.3 社會心理壓力
社會心理壓力往往意味著人體的應激，急性和慢性應激都是肥胖、糖尿病、高血壓發展的公認危險因素，所有這些因素都會導致心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化。而應激對免疫系統的影響，主要是通過交感神經-腎上腺髓質軸和下丘腦-垂體-腎上腺軸實現的，其中以前者為主導，前者控制應激的方式主要是引起兒茶酚胺釋放[34]。釋放入血的兒茶酚胺可通過與 HSPCs、淋巴細胞等細胞表面的腎上腺素能受體結合發揮調節作用。小鼠在長期慢性應激狀態下，會增加造血干細胞和祖細胞的增殖，并從骨髓釋放到循環中，從而加速動脈粥樣硬化。具體而言應激狀態可促使交感神經纖維釋放去甲腎上腺素，表達 β3 腎上腺素受體的骨髓基質細胞CXCL12 的產生減少 ，進而向骨髓生態位細胞發出 CXCL12 降低的信號。當作為保持骨髓處于靜止狀態的 CXCL12 降低，造血干細胞進一步增殖，致循環中單核細胞增加[35]。此外，腎上腺素能神經纖維激活基因與 HSCs 維持基因在空間上相關，當 β3 腎上腺素受體激活后，與 HSCs 相關基因表達會選擇性下調。骨髓中交感神經或腎上腺素能 β3 受體信號的丟失導致年輕小鼠過早地造血衰老。使用一種選擇性激活腎上腺素能 β3 受體的交感神經模擬藥物能夠逆轉老年小鼠造血干細胞的衰老，使用腎上腺素能受體阻滯劑可消除應激誘導的 CXCL12 下降和造血減少，這驗證了交感神經的激活與免疫細胞生成過程的相關關系[36]。除了周圍神經的影響外，中樞神經的影響也不容忽視。杏仁核作為一種參與處理壓力情緒的大腦中樞，正電子發射斷層成像顯示，杏仁核 18F-氟脫氧葡萄糖活性增加與骨髓和動脈 18F-氟脫氧葡萄糖信號增強有關，并與心血管疾病風險升高有關，其背后的免疫學機制有待進一步挖掘[37]。
3.4 運動
2020 年世界衛生組織發布了運動和久坐行為指南[38]，建議各年齡階段以及特殊人群都應該定期進行體育鍛煉，同時限制久坐時間。指南表明適當的體育鍛煉對預防心血管疾病是有利的。已有研究[7]觀察到，長期規律運動的小鼠相較于未規律運動的小鼠，其骨骼肌炎性細胞因子明顯減少，同時，其巨噬細胞肌浸潤現象以及具有炎性表型的巨噬細胞也明顯減少。進一步研究[39]發現，持續規律運動可減少脂肪組織中瘦素的產生，降低循環和組織中瘦素的水平。在小鼠骨髓生態位細胞中，瘦素信號轉導減少可提高 CXCL12 的表達，保持骨髓的穩定狀態，從而減少循環中巨噬細胞的產生。以敲除了瘦素基因的基因鼠為研究對象，使用相關的瘦素拮抗劑作用于骨髓基質細胞，可模仿長期規律運動誘導的瘦素抑制對造血的影響，并改善動脈粥樣硬化和心肌梗死預后[7]。劇烈運動對巨噬細胞的影響與長期規律運動不同，劇烈運動可以導致應激樣免疫反應，從而觸發 HSPCs 的釋放和巨噬細胞生成增加。這是因為劇烈運動除了影響下丘腦-垂體-腎上腺軸外，還可以調節應激相關腦區即杏仁核。研究[40]表明，向大鼠體內注射腎上腺素或去甲腎上腺素會導致血液中白細胞水平升高，類似于急性劇烈運動產生的效果。對于久坐行為，目前國內外尚缺少單獨研究久坐行為對免疫系統影響的具體機制的文獻，通常都是以不同運動強度作為對照。期待能有針對久坐行為對動脈粥樣硬化影響的相關研究。
4 總結與展望
動脈粥樣硬化不僅是脂質的儲存，更是一種伴隨著免疫應答的炎癥反應，由造血系統分化遷移而來的免疫細胞參與可改變的心血管危險因素影響動脈粥樣硬化的進程。對于飲食、肥胖、睡眠障礙以及體育鍛煉等可改變的心血管危險因素而言，我們可能只是觀測到了這些危險因素可以通過一些相關的細胞因子影響免疫細胞的產生或是遷移，從而影響動脈粥樣硬化進程。尚缺乏對發生于動脈粥樣硬化局部的免疫炎癥反應的相關分子機制的進一步研究，同時針對這一過程的相關分子靶向藥的研究也尚處于起步階段。通過對可改變的心血管危險因素影響先天性免疫而改變動脈粥樣硬化進程的研究，可能會將動脈粥樣硬化的治療進一步前移，探究在不損害宿主免疫系統功能的情況下減少有害炎癥反應的治療靶點。
利益沖突：無。
作者貢獻：李文韜、李芳卉、賈禹參與本文的撰寫和修改；李東澤、萬智、曾銳對文章的相關內容進行指導和修正。
既往研究[1]證實動脈粥樣硬化的各個階段始終伴隨著免疫應答的參與，包括先天性免疫及獲得性免疫，具體而言包括眾多免疫細胞及相關的免疫效應分子的參與。動脈粥樣硬化伴隨著慢性、低級別的炎癥反應，通過相關細胞因子吸引免疫系統細胞進入動脈粥樣硬化斑塊，故而動脈粥樣硬化也可被理解為伴隨著免疫反應的炎癥反應[2]。事實上，隨著針對炎癥細胞因子靶向藥物的研發及運用，抑制炎癥可減少血管事件的概念已經被廣泛接受[3]。而抗炎本身是存在風險的，如何將抗炎治療轉移到安全可控的免疫調節成為了新的思考點。近年來，隨著我們對免疫系統復雜性及異質性的了解，越來越多的證據[4]表明，先天性免疫可能是將炎癥反應與動脈粥樣硬化聯系起來的關鍵。大量研究[5-6]表明，飲食、睡眠、體力活動等可改變的生活方式對心血管健康的影響十分顯著。同時，上述可改變的生活方式對免疫細胞的產生及表型的影響也逐漸被發現，不可否認的是病變局部免疫細胞的積累加重了動脈粥樣硬化斑塊局部炎癥反應[7]。本文以可改變的危險因素為切入點，對飲食、肥胖、睡眠障礙、社會心理壓力和體力活動通過影響先天性免疫系統影響動脈粥樣硬化進行綜述。
1 可改變的心血管危險因素
流行病學研究[8]證實動脈粥樣硬化是一種多因素疾病，并將其危險因素分為不可改變危險因素和可改變危險因素，可改變的危險因素包括：吸煙、飲酒、運動缺乏、睡眠障礙、肥胖、高脂血癥、糖尿病等。其中，肥胖、睡眠障礙、社會心理壓力過大、運動缺乏等與生活方式相關的可改變心血管危險因素與心血管疾病風險增加顯著相關[9]。他汀類藥物的成功研發便是通過確定心血管危險因素的作用機制產生的治療策略[10]。可見，研究可改變的心血管危險因素影響動脈粥樣硬化的作用機制可以為尋找新的治療策略提供新的思路，其機制可能是多角度的[11]，本研究主要從先天性免疫系統的角度進行探討。
2 先天性免疫系統參與動脈粥樣硬化過程
先天性免疫系統作為機體抵抗損傷的第一道防線，由各類先天性免疫細胞、補體、可溶性識別分子等組成，其往往可以基于病原體相關分子模式引起炎癥反應。先天性免疫細胞作為先天性免疫系統的主要功能承擔者，包括吞噬細胞（巨噬細胞、中性粒細胞）、抗原遞呈細胞及部分 T、B 淋巴細胞亞型（如胃腸道的一些天然淋巴細胞）等。而動脈粥樣硬化的免疫應答過程往往起源于內膜損傷，內膜損傷后含脂蛋白的載脂蛋白 B（apolipoprotein B containing lipoproteins，ApoB-LPs）進入內膜，ApoB-LPs 與受體結合并經過各種修飾，修飾過程可激活內皮細胞，活化的內皮細胞通過分泌趨化因子聚集血源性單核細胞[12]。其中，最典型的是表達高水平趨化因子C-C 基元受體 2（C-C chemokine receptor 2，CCR2）和低水平趨化因子C-X3-C 基元受體 1（C-X3-C motif chemokine receptor 1，CX3CR1）的 Ly-6Chigh單核細胞，此類單核細胞可浸潤損傷組織驅動慢性炎癥[13]。在動脈粥樣硬化的進程中，單核細胞進入斑塊分化形成巨噬細胞，巨噬細胞可攝取脂質或膽固醇晶體，成為富含脂質的“泡沫細胞”。研究[14]發現，在小鼠體內，吞噬了膽固醇結晶的巨噬細胞可與多種蛋白質共同形成“炎癥復合體”，并分泌白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎癥因子參與炎癥反應。此外，巨噬細胞還有助于動脈粥樣硬化斑塊的壞死核心形成以及參與纖維帽變薄，從而使斑塊變得脆弱[15]。存在于動脈粥樣硬化斑塊中的其它先天性免疫細胞如中性粒細胞，也起到促使斑塊生長以及導致斑塊結構不穩定的作用。具體而言，中性粒細胞可通過介導內皮細胞上沉積顆粒蛋白損害內皮功能，誘導黏附，促進單核細胞募集，進而加劇動脈粥樣硬化過程的局部反應[16]。同時，中性粒細胞還可激活斑塊巨噬細胞，并將其表型轉移到炎癥狀態[17]。
3 可改變的心血管危險因素介導動脈粥樣硬化的先天性免疫機制
參與動脈粥樣硬化早期病變過程的先天性免疫細胞—巨噬細胞，幾乎都來源于骨髓的造血干細胞（hematopoietic stem cells，HSCs），后期的巨噬細胞大多來源于局部巨噬細胞的增殖[18]。而 HSCs 大多數時間靜止存在于骨髓微環境中，即干細胞龕，干細胞龕是 HSCs 保持靜止狀態、增殖及分化為下級造血干/祖細胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）的重要保障[19]。干細胞龕的保障作用得益于龕壁細胞和龕壁因子的相互作用。從靜止于骨髓中的 HSCs 到在動脈粥樣硬化斑塊中行使免疫功能的巨噬細胞的過程受到多方面調控，龕壁因子是該過程中較為重要的信使分子，包括保持骨髓處于靜止狀態的趨化因子C-X-C基元配體12（chemokine C-X-C motif ligand 12，CXCL12）和干細胞因子 1（stem cell factor，Scf1）等[20]，以及介導骨髓中單核細胞進入循環的 CCR2 配體2（chemokine C-C motif ligand 2，CCL2）等[21]。當以上的骨髓造血過程或是單核細胞由骨髓遷移到循環的過程受影響，便可能會影響病變局部免疫細胞的數量、表型及功能，進而從免疫炎癥反應的角度影響動脈粥樣硬化過程的發生發展。
3.1 飲食、間歇性禁食、肥胖
健康的飲食習慣可能與降低心血管事件的發生有關。有研究[22]表明，在健康飲食的基礎上加入適量的堅果、橄欖油等飲食成分可顯著預防心血管疾病的發生。相反食用紅肉可能促進動脈粥樣硬化的發展，這是因為長期的紅肉飲食會提高全身三甲胺 N-氧化物的水平。而這種微生物代謝物會損害巨噬細胞中膽固醇的反向轉運，從而加重動脈粥樣硬化[23]。不同的是，肥胖患者往往會表現為骨髓髓系祖細胞、巨噬細胞數量增加以及中性粒細胞減少[24]。Wang等[25]的研究發現，對缺少整合素環 7+天然腸道上皮內 T 淋巴細胞（integrin β7+ natural gut intraepithelial T lymphocytes，IELs）的小鼠喂食高脂肪、高糖飲食時，它們往往表現為代謝亢進，且對肥胖、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化有抵抗作用，其原因是 IELs 可限制胰高血糖素樣肽1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）的生物利用度，從而影響腸內分泌衍生的增量蛋白 GLP-12 實現預防心血管疾病的目的。有研究[26]表明，飽和脂肪酸和高脂飲食可以通過激活 HSCs 中的 TLR4 通路改變骨髓生成，產生具有促炎作用的 CD11c+髓系細胞，從而導致肥胖引起的一系列包括動脈粥樣硬化在內的代謝性疾病。當 CD11c+巨噬細胞在脂肪組織中不成比例地積累，并在受損脂肪細胞周圍形成冠狀結構。這種冠狀結構的存在則表示巨噬細胞處于一種促炎狀態并分泌相關的細胞因子，如腫瘤壞死因子-α 和IL-1β，這便加劇了動脈粥樣硬化病變局部的炎癥反應。與高脂飲食相反的是，間歇性禁食可通過降低甘油三酯、膽固醇以及促炎細胞因子等對心血管健康產生潛在影響[27]。研究[28]發現，禁食可能導致骨髓重塑，通過 CXCR4-CXCL12 相互作用影響單核細胞從骨髓向炎癥部位遷移，降低循環中單核細胞數目，減輕動脈粥樣硬化病變局部的炎癥反應。
3.2 睡眠障礙
睡眠障礙是心血管疾病的獨立危險因素，研究[29]表明，睡眠時間過長或過短、失眠、打鼾和白天嗜睡等睡眠異常都可以不同程度地增加心血管疾病風險。McAlpine 等[30]的研究表明，受到睡眠破壞的小鼠會產生更多 CCR2 高表達的單核細胞，即 Ly-6Chigh單核細胞，并且還會在外側下丘腦產生更少的下丘腦泌素。而后者可以通過抑制骨髓中表達下丘腦泌素受體的前中性粒細胞生成集落刺激因子 1（colony stimulating factor，CSF-1）來控制骨髓生成。對比不同睡眠模式的基因鼠（敲除了低密度脂蛋白受體基因）發現：同樣是喂食 12 周的高脂飲食，睡眠障礙的基因鼠相較于不間斷睡眠的基因鼠動脈粥樣硬化斑塊更大，且其病變部位的巨噬細胞數也顯著升高。而缺失了 CSF-1 的睡眠障礙基因鼠沒有表現出巨噬細胞數升高或動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化引起的心血管并發癥呈晝夜節律性發病，在凌晨達到高峰。而睡眠障礙會在一定程度上打破這種晝夜節律并增加心血管疾病風險[31]。事實上骨髓細胞招募到動脈粥樣硬化病變局部的過程同樣具有晝夜節律，具體表現為骨髓細胞招募到動脈粥樣硬化病變在從活動到休息階段的過渡期間伴隨著峰值振蕩，這種峰值振蕩由骨髓細胞產生的 CCL2 調節。研究[32]表明，在招募過程的活動階段予以 CCR2 拮抗劑，可以減少單核細胞與微循環內皮的黏附，從而減少動脈粥樣硬化斑塊局部的巨噬細胞數量以及斑塊的大小。除此之外，睡眠所致的晝夜節律還可以影響骨髓造血。進一步研究[33]發現，其主要依賴于交感神經系統節律性釋放去甲腎上腺素，腎上腺素能信號通過 β3 腎上腺素能受體傳遞到基質細胞，導致轉錄因子 Sp1 含量降低、CXCL12 表達下調。CXCL12 可以介導免疫細胞的產生及遷移，進而對心血管疾病產生影響。這也從一定程度上解釋了為什么心血管事件常出現在在清晨。有趣的是，研究[31]發現，小鼠體內補充適量的維甲酸能夠部分對抗睡眠碎片誘導的造血系統活躍和動脈粥樣硬化，這也為新治療方案的產生提供了可能。
3.3 社會心理壓力
社會心理壓力往往意味著人體的應激，急性和慢性應激都是肥胖、糖尿病、高血壓發展的公認危險因素，所有這些因素都會導致心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化。而應激對免疫系統的影響，主要是通過交感神經-腎上腺髓質軸和下丘腦-垂體-腎上腺軸實現的，其中以前者為主導，前者控制應激的方式主要是引起兒茶酚胺釋放[34]。釋放入血的兒茶酚胺可通過與 HSPCs、淋巴細胞等細胞表面的腎上腺素能受體結合發揮調節作用。小鼠在長期慢性應激狀態下，會增加造血干細胞和祖細胞的增殖，并從骨髓釋放到循環中，從而加速動脈粥樣硬化。具體而言應激狀態可促使交感神經纖維釋放去甲腎上腺素，表達 β3 腎上腺素受體的骨髓基質細胞CXCL12 的產生減少 ，進而向骨髓生態位細胞發出 CXCL12 降低的信號。當作為保持骨髓處于靜止狀態的 CXCL12 降低，造血干細胞進一步增殖，致循環中單核細胞增加[35]。此外，腎上腺素能神經纖維激活基因與 HSCs 維持基因在空間上相關，當 β3 腎上腺素受體激活后，與 HSCs 相關基因表達會選擇性下調。骨髓中交感神經或腎上腺素能 β3 受體信號的丟失導致年輕小鼠過早地造血衰老。使用一種選擇性激活腎上腺素能 β3 受體的交感神經模擬藥物能夠逆轉老年小鼠造血干細胞的衰老，使用腎上腺素能受體阻滯劑可消除應激誘導的 CXCL12 下降和造血減少，這驗證了交感神經的激活與免疫細胞生成過程的相關關系[36]。除了周圍神經的影響外，中樞神經的影響也不容忽視。杏仁核作為一種參與處理壓力情緒的大腦中樞，正電子發射斷層成像顯示，杏仁核 18F-氟脫氧葡萄糖活性增加與骨髓和動脈 18F-氟脫氧葡萄糖信號增強有關，并與心血管疾病風險升高有關，其背后的免疫學機制有待進一步挖掘[37]。
3.4 運動
2020 年世界衛生組織發布了運動和久坐行為指南[38]，建議各年齡階段以及特殊人群都應該定期進行體育鍛煉，同時限制久坐時間。指南表明適當的體育鍛煉對預防心血管疾病是有利的。已有研究[7]觀察到，長期規律運動的小鼠相較于未規律運動的小鼠，其骨骼肌炎性細胞因子明顯減少，同時，其巨噬細胞肌浸潤現象以及具有炎性表型的巨噬細胞也明顯減少。進一步研究[39]發現，持續規律運動可減少脂肪組織中瘦素的產生，降低循環和組織中瘦素的水平。在小鼠骨髓生態位細胞中，瘦素信號轉導減少可提高 CXCL12 的表達，保持骨髓的穩定狀態，從而減少循環中巨噬細胞的產生。以敲除了瘦素基因的基因鼠為研究對象，使用相關的瘦素拮抗劑作用于骨髓基質細胞，可模仿長期規律運動誘導的瘦素抑制對造血的影響，并改善動脈粥樣硬化和心肌梗死預后[7]。劇烈運動對巨噬細胞的影響與長期規律運動不同，劇烈運動可以導致應激樣免疫反應，從而觸發 HSPCs 的釋放和巨噬細胞生成增加。這是因為劇烈運動除了影響下丘腦-垂體-腎上腺軸外，還可以調節應激相關腦區即杏仁核。研究[40]表明，向大鼠體內注射腎上腺素或去甲腎上腺素會導致血液中白細胞水平升高，類似于急性劇烈運動產生的效果。對于久坐行為，目前國內外尚缺少單獨研究久坐行為對免疫系統影響的具體機制的文獻，通常都是以不同運動強度作為對照。期待能有針對久坐行為對動脈粥樣硬化影響的相關研究。
4 總結與展望
動脈粥樣硬化不僅是脂質的儲存，更是一種伴隨著免疫應答的炎癥反應，由造血系統分化遷移而來的免疫細胞參與可改變的心血管危險因素影響動脈粥樣硬化的進程。對于飲食、肥胖、睡眠障礙以及體育鍛煉等可改變的心血管危險因素而言，我們可能只是觀測到了這些危險因素可以通過一些相關的細胞因子影響免疫細胞的產生或是遷移，從而影響動脈粥樣硬化進程。尚缺乏對發生于動脈粥樣硬化局部的免疫炎癥反應的相關分子機制的進一步研究，同時針對這一過程的相關分子靶向藥的研究也尚處于起步階段。通過對可改變的心血管危險因素影響先天性免疫而改變動脈粥樣硬化進程的研究，可能會將動脈粥樣硬化的治療進一步前移，探究在不損害宿主免疫系統功能的情況下減少有害炎癥反應的治療靶點。
利益沖突：無。
作者貢獻：李文韜、李芳卉、賈禹參與本文的撰寫和修改；李東澤、萬智、曾銳對文章的相關內容進行指導和修正。