MicroRNA 是一類非編碼且在進化上高度保守的小分子 RNA，通過與信使 RNA（mRNA）的特異性結合，從而調控基因的表達。目前，關于 microRNA 的研究已引起全世界的高度重視，其中 miR-139-5p 表達在癌癥的變化發展過程中起著重要作用。在相當一部分癌癥中，如肺癌、食管癌、乳腺癌、口腔舌鱗狀細胞癌、肝癌，具有抑制癌細胞增殖、轉移、侵襲的作用。在癌癥治療中，miR-139-5p 可聯合部分抗癌藥物，延緩抗癌藥物的耐藥性，以及增強腫瘤對放療的敏感性，對癌癥預后有積極的影響；且其在其它疾病的組織、細胞研究領域中分別起著不同作用，如神經細胞、炎癥組織。本文對 miR-139-5p 的研究現狀展開分析。
引用本文： 方韶韓, 朱曉雷, 張瀟文, 馮義輝, 李寧, 耿國軍. MiR-139-5p 的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(1): 149-153. doi: 10.7507/1007-4848.202101103 復制
MicroRNA（miRNA） 是一類在進化上高度保守的小分子非編碼 RNA，由 18～25 個核苷酸組合而成，通過與信使 RNA（mRNA）的 3'端非翻譯區特異性結合，對靶基因的翻譯具有促進或抑制作用，從而調控目的基因的表達，在人類生命體的發生和發展過程中扮演著重要的角色[1]。在人類龐大的基因組中，成熟的 miRNA 至少存在 1 000 多種，每一種成熟的 miRNA 都可以與相應的 mRNA 特異性結合。mRNA 是細胞水平轉錄翻譯的重要成分之一，在細胞的生長、發育以及癌癥的形成與發展過程中起著非常廣泛的作用[2-3]。越來越多的 miRNA 在癌癥中的失調現象已經被發現，其可分為兩大類，一類是促癌性質的 miRNA，在癌細胞中高表達；另一類則是抑癌性質的 miRNA，在癌細胞中低表達[4]。MiRNA 還可以通過調節胰島素的分泌調控糖尿病的發生[5]；通過表觀遺傳學酶影響感染性疾病的進展[6]；通過外泌體對心血管系統[7]和神經系統[8]產生影響。MiR-139-5p 是 miRNA 的一種，是從 miR-139 前體（premiR-139）加工而成的另一種成熟 miRNA 形式，它定位于 11q1 號染色體磷酸二酯酶 2A（PDE2A）基因的第二內含子[9-10]。據報道，miR-139-5p 在人類生命體的各個方面均產生了不同的影響，如腫瘤組織[1]、炎癥[11]、糖尿病[12]、子宮內膜異位癥[13]、子癇前期[14]、子宮滋養層細胞[15]、神經細胞[16]、心肌細胞[17]、氣管平滑肌細胞[18]、骨髓間充質干細胞[19]。可見，miR-139-5p 在生長發育過程中均扮演著相當重要的角色。因此，本文就 miR-139-5p 目前的研究進行綜述，探討其在各個領域中的不同作用。
1 MiR-139-5p 在癌細胞中的表達及影響
目前，癌癥仍是威脅人類生命的一大殺手，成為全球第二大死亡原因，報告[20]指出，預計 2040 年全球癌癥人數將再翻一番。因此，針對癌癥數據，癌癥診療已經成為了臨床研究領域的重點。
MiR-139-5p 近些年來在癌癥中被發現，主要起抑癌基因作用，參與了多種癌癥的發生和發展。在癌細胞中，該基因參與調節多種生物學功能，如調節腫瘤細胞周期、促進腫瘤細胞凋亡、抑制其增殖以及細胞遷移和間充質轉換[1]（圖 1）。在膽囊癌組織中，miR-139-5p 表達明顯下調，其低表達與臨床預后有關，在體外試驗中，miR-139-5p 可直接通過抑制丙酮酸激酶 M2（PKM2）的表達來抑制三磷酸腺苷（ATP）生成、導致葡萄糖消耗，從而抑制膽囊癌細胞增殖和侵襲[21]。MiR-139-5p 在肺癌中的表達減少，尤其是在非小細胞肺癌細胞中，通過抑制細胞周期蛋白 D1 和上調腫瘤抑制基因 p57 的表達，顯著抑制細胞生長；通過上調凋亡基因 caspase-3 和下調癌基因 bcl2 的表達，誘導細胞凋亡；通過抑制基質金屬蛋白酶 MMP-7 和 MMP-9，從而抑制腫瘤細胞轉移[22]。在肝癌組織細胞中，miR-139-5p 也呈現低表達狀態，然而過表達的 miR-139-5p 對肝癌細胞的有氧氧化、增殖、遷移和侵襲具有抑制作用，其主要通過直接抑制肝癌細胞轉移因子-1（ETS1）的表達[23]。在膠質母細胞瘤中 miR-139-5p 的表達水平下調，表達較低的患者總體生存率較低，機制是高水平的 miR-139-5p 通過抑制腫瘤細胞中的遷移和轉移核心誘導因子 ZEB1 和 ZEB2 的表達，從而抑制其癌細胞的間充質轉換和增強細胞侵襲能力[24]。另外，miR-139-5p 在口腔舌鱗狀細胞癌中表達水平亦是如此，其可直接抑制同源盒 A9（HOXA9）的表達，從而抑制癌細胞增殖、侵襲和遷移[25]。研究結果顯示，miR-139-5p 同樣在膀胱癌[26]、胃癌[27]以及食管鱗狀細胞癌[28]中的表達水平較癌旁組織和正常組織顯著降低，與預后不良關系密切；體外試驗中，高表達 miR-139-5p 能顯著抑制細胞增殖和侵襲能力。研究[29]表明，miR-139-5p 在結腸癌細胞中表達較低，在體外 miR-139-5p 高表達環境中的侵襲和轉移能力明顯受到抑制，表明 miR-139-5p 是一種轉移抑制因子，其機制是通過靶向蛋白 AMFR 和 NOTCH1 起作用。有趣的是，于衛芳等[30]的研究指出，臨床上結腸癌患者血漿 miR-139-5p 表達水平與健康者相比明顯較高，有潛力成為獨立診斷結腸癌的生物標志物。不僅如此，唐志金等[31]的研究發現，乳腺癌組患者術前血清中 miR-139-5p 的表達水平較乳腺纖維腺瘤組及健康對照組高，乳腺癌患者術后血清 miR-139-5p 水平較術前明顯降低，且 miR-139-5p 的表達水平越高，乳腺癌腫瘤分期越高、淋巴結轉移數越多。而在另一項體外試驗[32]中，miR-139-5p 在乳腺癌組織中低表達，從而增強乳腺腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移能力。在前列腺癌的臨床研究結果中，共納入 140 例病例，其中前列腺癌病例 45 例、良性前列腺疾病 45 例、健康對照組 50 例，前列腺癌患者外周血 miR-139-5p 表達水平（5.3±2.8）較良性前列腺疾病組（1.4±0.8）和健康對照組（1.0±0.8）高，良性前列腺疾病組與健康對照組中外周血 miR-139-5p 差異無統計學意義，且前列腺癌組中，腫瘤侵襲高的患者外周血 miR-139-5p 的表達水平高[33]。這幾項研究結果顯示 miR-139-5p 在體外試驗與臨床研究中的表達水平截然不同，有待進一步的研究證實。
圖1
MiR-139-5p 在細胞活動中的作用機制
AMFR：自分泌運動因子受體；ZEB1/2：核心誘導因子；ETS1：肝癌細胞轉移因子-1；NOTCH1：跨膜受體蛋白1；PKM2：丙酮酸激酶M2；ATP：三磷酸腺苷；Cyclin：細胞周期蛋白；MMP：基質金屬蛋白酶；HOXA9：同源盒 A9；bcl2：B淋巴細胞瘤-2
2 MiR-139-5p 與腫瘤放化療的關系
臨床上對于癌癥的治療主要有手術治療、放化療及靶向治療，手術治療用于癌癥早、中期患者。對于大部分癌癥晚期患者來說，放化療是其主要的治療方法之一，而臨床上對化療藥物耐藥的問題普遍存在。MiR-139-5p 在聯合化療藥物方面的研究取得了新進展，兩者聯合使用可顯著提高藥物療效及延緩化療藥物耐藥性。如 5-氟尿嘧啶作為一種化療藥物，在多種腫瘤細胞中均發揮重要作用，結腸癌患者治療后腫瘤體積可迅速縮小，但由于其內在的或獲得性耐藥的原因，未能徹底清除腫瘤細胞，然而 miR-139-5p 可以通過靶向 NOTCH-1 使大腸癌細胞對 5-氟尿嘧啶敏感，部分恢復了癌細胞對 5-氟尿嘧啶的敏感性[34]，增強了 5-氟尿嘧啶的抗腫瘤效果。另外，順鉑是一種鉑類相關的化療藥物，在目前腫瘤治療方面扮演著重要角色，而藥物耐藥性也成為臨床上的首要問題[35]，卵巢癌中，miR-139-5p 可以通過抑制活化蛋白-1 轉錄因子的重要組成部分 c-Jun 的表達逆轉癌細胞對順鉑的耐藥性[36]。肌動蛋白絲相關蛋白 1 反義-RNA 1（AFAP1-AS1）是一種長鏈非編碼 RNA，參與多種腫瘤的發生、發展，在非小細胞肺癌中，AFAP1-AS1 是腫瘤細胞中 miR-139-5p 的分子海綿，兩者呈負相關關系，AFAP1-AS1 通過調節 miR-139-5p 增強化療耐藥[37]。放療同樣是治療腫瘤的常規治療方法，放射抵抗也是臨床的常見問題，在前列腺癌患者中，TUG1 長鏈非編碼 RNA 基因的敲除可以通過控制 miR-139-5p 增強前列腺癌患者的放療敏感性[38]。同樣在乳腺癌患者中亦是如此，miR-139-5p 可顯著提高腫瘤細胞對放療的敏感性，可作為乳腺癌的腫瘤增敏劑[39]。因此，miR-139-5p 有發展成為臨床上治療腫瘤的輔助治療方式之一。
3 MiR-139-5p 在炎癥發生發展中的作用
炎癥是機體對損傷和感染的一種免疫反應，主要表現為紅腫、發熱和疼痛，機體可以通過免疫系統中的相關免疫細胞產生作用，進行機體的修復，從而導致機體產生病理生理的改變[40]。在急性結腸炎模型中，組織病理學表現為上皮黏膜的廣泛性損傷、修復的延遲，以及促進炎癥介質的產生，結果顯示 miR-139-5p 的缺失會提高患有急性結腸炎的風險[41]，從而誘導疾病的發生和發展。在淋球菌引起的輸卵管炎中，miR-139-5p 基因的敲除可以通過激活相關凋亡因子，抑制炎癥細胞活性，誘導炎癥細胞的凋亡和自噬[42]。另外，miR-139-5p 在原發性膽管炎患者中的表達較健康人群低，且晚期患者較早期患者表達水平低，miR-139-5p 可以抑制低聚果糖 FOS 家族的成員之一 c-FOS 的轉錄，具有抑制炎癥反應作用[11]。
4 MiR-139-5p 在其它組織、細胞中的作用
糖尿病是一種內分泌代謝紊亂性疾病，其主要原因是胰島素分泌異常和（或）胰島素功能作用異常，表現為體內血糖水平升高[43]，miR-139-5p 在糖尿病鼠胰腺組織中的表達水平較正常鼠高，高表達的 miR-139-5p 可以促進胰島 β 細胞的凋亡，進而對糖尿病的發生和發展具有誘導作用[44]。而在另一項研究[12]中，miR-139-5p 在糖尿病小鼠模型中表現為減少肝損傷，其過表達可以降低糖尿病小鼠模型的血糖水平、抑制肝細胞的氧化應激。心肌再灌注損傷的病理生理模型實質上與心肌細胞的缺氧/復氧模型相似，在該模型中，miR-139-5p 的表達水平下調，而高表達的 miR-139-5p 可以促進心肌細胞凋亡、抑制細胞自噬，具有對心肌再灌注損傷的保護作用[45]。另外，miR-139-5p 在肥厚性心肌病患者中的表達顯著下調，在新生大鼠心肌病模型中，miR-139-5p 的表達水平下調，其在一定程度上在心肌肥厚中具有保護作用[17]。在缺血缺氧腦損傷模型中，miR-139-5p 在腦組織中的表達下調，而 miR-139-5p 的高水平表達可以抑制神經元的凋亡，對缺血缺氧腦損傷具有減輕腦損傷的保護作用[46]。在抑郁癥患者的血清檢查中發現 miR-139-5p 水平較正常人高，且研究[47]發現 miR-139-5p 是神經元細胞增殖和分化的負性調控因子，抑制 miR-139-5p 的表達可減輕抑郁癥患者病情的嚴重程度。MiR-139-5p 在大腦局灶性發育不良中也起到調控作用，可以對大鼠腦皮層受損的模型起到一定的恢復作用[16]。另外，在子宮內膜異位癥疾病中，異位基質細胞中 miR-139-5p 顯著下調，其作用可能與子宮內膜異位癥引起的不孕癥有關[13]。MiR-139-5p 的表達水平在重度子癇前期患者中顯著下調，且高水平的 miR-139-5p 可以增強重度子癇前期中滋養細胞的增殖和侵襲能力[15]。
5 結論及展望
本文就 miRNA 中的 miR-139-5p 目前研究進行匯總，關注 miR-139-5p 在機體組織以及疾病中的表達和作用。目前 miRNA 已經越來越受科學界關注，相關的 miRNA 在機體生長發育中的作用有待進一步發掘、探討，其中不同的 miRNA 在調節腫瘤的發生和抑制中起著不同作用，miR-139-5p 在多種腫瘤中的表達下調，其作用與腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲等方面有著緊密的聯系。然而，在結腸癌、乳腺癌、前列腺癌患者的臨床研究中，外周血 miR-139-5p 的表達水平明顯較健康對照組增高，可以作為臨床上腫瘤診斷全新的腫瘤標志物，但由于其結果與眾多的體外試驗結果中的 miR-139-5p 低表達截然相反，且考慮文獻中樣本量相對較小，結論的準確性以及兩者的關聯性有待臨床進一步證實。對于晚期腫瘤患者，miR-139-5p 可以增強化療藥物敏感性、延緩耐藥性、增強放療的敏感性，對于臨床上腫瘤患者治療方式又提出了新的方向。在不同組織、不同疾病中，miR-139-5p 的表達和作用均有所不同，在機體慢性炎癥性疾病中，miR-139-5p 可以抑制炎癥反應、促進機體修復，為內科治療無效的慢性炎癥性疾病的研究提供了新的基礎和研究方向。而 miR-139-5p 在其它疾病以及組織、細胞中的具體作用機制目前尚未完全統一，因此，還需科學界的進一步研究，有望成為臨床疾病診斷的新生物標志物以及治療的新靶點。
利益沖突：無。
作者貢獻：方韶韓負責文章選題、資料和文獻查閱、文章撰寫與修改；朱曉雷、張瀟文、馮義輝、李寧負責文獻查找、文章撰寫與修改；耿國軍負責文章選題、修改和審定。
MicroRNA（miRNA） 是一類在進化上高度保守的小分子非編碼 RNA，由 18～25 個核苷酸組合而成，通過與信使 RNA（mRNA）的 3'端非翻譯區特異性結合，對靶基因的翻譯具有促進或抑制作用，從而調控目的基因的表達，在人類生命體的發生和發展過程中扮演著重要的角色[1]。在人類龐大的基因組中，成熟的 miRNA 至少存在 1 000 多種，每一種成熟的 miRNA 都可以與相應的 mRNA 特異性結合。mRNA 是細胞水平轉錄翻譯的重要成分之一，在細胞的生長、發育以及癌癥的形成與發展過程中起著非常廣泛的作用[2-3]。越來越多的 miRNA 在癌癥中的失調現象已經被發現，其可分為兩大類，一類是促癌性質的 miRNA，在癌細胞中高表達；另一類則是抑癌性質的 miRNA，在癌細胞中低表達[4]。MiRNA 還可以通過調節胰島素的分泌調控糖尿病的發生[5]；通過表觀遺傳學酶影響感染性疾病的進展[6]；通過外泌體對心血管系統[7]和神經系統[8]產生影響。MiR-139-5p 是 miRNA 的一種，是從 miR-139 前體（premiR-139）加工而成的另一種成熟 miRNA 形式，它定位于 11q1 號染色體磷酸二酯酶 2A（PDE2A）基因的第二內含子[9-10]。據報道，miR-139-5p 在人類生命體的各個方面均產生了不同的影響，如腫瘤組織[1]、炎癥[11]、糖尿病[12]、子宮內膜異位癥[13]、子癇前期[14]、子宮滋養層細胞[15]、神經細胞[16]、心肌細胞[17]、氣管平滑肌細胞[18]、骨髓間充質干細胞[19]。可見，miR-139-5p 在生長發育過程中均扮演著相當重要的角色。因此，本文就 miR-139-5p 目前的研究進行綜述，探討其在各個領域中的不同作用。
1 MiR-139-5p 在癌細胞中的表達及影響
目前，癌癥仍是威脅人類生命的一大殺手，成為全球第二大死亡原因，報告[20]指出，預計 2040 年全球癌癥人數將再翻一番。因此，針對癌癥數據，癌癥診療已經成為了臨床研究領域的重點。
MiR-139-5p 近些年來在癌癥中被發現，主要起抑癌基因作用，參與了多種癌癥的發生和發展。在癌細胞中，該基因參與調節多種生物學功能，如調節腫瘤細胞周期、促進腫瘤細胞凋亡、抑制其增殖以及細胞遷移和間充質轉換[1]（圖 1）。在膽囊癌組織中，miR-139-5p 表達明顯下調，其低表達與臨床預后有關，在體外試驗中，miR-139-5p 可直接通過抑制丙酮酸激酶 M2（PKM2）的表達來抑制三磷酸腺苷（ATP）生成、導致葡萄糖消耗，從而抑制膽囊癌細胞增殖和侵襲[21]。MiR-139-5p 在肺癌中的表達減少，尤其是在非小細胞肺癌細胞中，通過抑制細胞周期蛋白 D1 和上調腫瘤抑制基因 p57 的表達，顯著抑制細胞生長；通過上調凋亡基因 caspase-3 和下調癌基因 bcl2 的表達，誘導細胞凋亡；通過抑制基質金屬蛋白酶 MMP-7 和 MMP-9，從而抑制腫瘤細胞轉移[22]。在肝癌組織細胞中，miR-139-5p 也呈現低表達狀態，然而過表達的 miR-139-5p 對肝癌細胞的有氧氧化、增殖、遷移和侵襲具有抑制作用，其主要通過直接抑制肝癌細胞轉移因子-1（ETS1）的表達[23]。在膠質母細胞瘤中 miR-139-5p 的表達水平下調，表達較低的患者總體生存率較低，機制是高水平的 miR-139-5p 通過抑制腫瘤細胞中的遷移和轉移核心誘導因子 ZEB1 和 ZEB2 的表達，從而抑制其癌細胞的間充質轉換和增強細胞侵襲能力[24]。另外，miR-139-5p 在口腔舌鱗狀細胞癌中表達水平亦是如此，其可直接抑制同源盒 A9（HOXA9）的表達，從而抑制癌細胞增殖、侵襲和遷移[25]。研究結果顯示，miR-139-5p 同樣在膀胱癌[26]、胃癌[27]以及食管鱗狀細胞癌[28]中的表達水平較癌旁組織和正常組織顯著降低，與預后不良關系密切；體外試驗中，高表達 miR-139-5p 能顯著抑制細胞增殖和侵襲能力。研究[29]表明，miR-139-5p 在結腸癌細胞中表達較低，在體外 miR-139-5p 高表達環境中的侵襲和轉移能力明顯受到抑制，表明 miR-139-5p 是一種轉移抑制因子，其機制是通過靶向蛋白 AMFR 和 NOTCH1 起作用。有趣的是，于衛芳等[30]的研究指出，臨床上結腸癌患者血漿 miR-139-5p 表達水平與健康者相比明顯較高，有潛力成為獨立診斷結腸癌的生物標志物。不僅如此，唐志金等[31]的研究發現，乳腺癌組患者術前血清中 miR-139-5p 的表達水平較乳腺纖維腺瘤組及健康對照組高，乳腺癌患者術后血清 miR-139-5p 水平較術前明顯降低，且 miR-139-5p 的表達水平越高，乳腺癌腫瘤分期越高、淋巴結轉移數越多。而在另一項體外試驗[32]中，miR-139-5p 在乳腺癌組織中低表達，從而增強乳腺腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移能力。在前列腺癌的臨床研究結果中，共納入 140 例病例，其中前列腺癌病例 45 例、良性前列腺疾病 45 例、健康對照組 50 例，前列腺癌患者外周血 miR-139-5p 表達水平（5.3±2.8）較良性前列腺疾病組（1.4±0.8）和健康對照組（1.0±0.8）高，良性前列腺疾病組與健康對照組中外周血 miR-139-5p 差異無統計學意義，且前列腺癌組中，腫瘤侵襲高的患者外周血 miR-139-5p 的表達水平高[33]。這幾項研究結果顯示 miR-139-5p 在體外試驗與臨床研究中的表達水平截然不同，有待進一步的研究證實。
圖1
MiR-139-5p 在細胞活動中的作用機制
AMFR：自分泌運動因子受體；ZEB1/2：核心誘導因子；ETS1：肝癌細胞轉移因子-1；NOTCH1：跨膜受體蛋白1；PKM2：丙酮酸激酶M2；ATP：三磷酸腺苷；Cyclin：細胞周期蛋白；MMP：基質金屬蛋白酶；HOXA9：同源盒 A9；bcl2：B淋巴細胞瘤-2
2 MiR-139-5p 與腫瘤放化療的關系
臨床上對于癌癥的治療主要有手術治療、放化療及靶向治療，手術治療用于癌癥早、中期患者。對于大部分癌癥晚期患者來說，放化療是其主要的治療方法之一，而臨床上對化療藥物耐藥的問題普遍存在。MiR-139-5p 在聯合化療藥物方面的研究取得了新進展，兩者聯合使用可顯著提高藥物療效及延緩化療藥物耐藥性。如 5-氟尿嘧啶作為一種化療藥物，在多種腫瘤細胞中均發揮重要作用，結腸癌患者治療后腫瘤體積可迅速縮小，但由于其內在的或獲得性耐藥的原因，未能徹底清除腫瘤細胞，然而 miR-139-5p 可以通過靶向 NOTCH-1 使大腸癌細胞對 5-氟尿嘧啶敏感，部分恢復了癌細胞對 5-氟尿嘧啶的敏感性[34]，增強了 5-氟尿嘧啶的抗腫瘤效果。另外，順鉑是一種鉑類相關的化療藥物，在目前腫瘤治療方面扮演著重要角色，而藥物耐藥性也成為臨床上的首要問題[35]，卵巢癌中，miR-139-5p 可以通過抑制活化蛋白-1 轉錄因子的重要組成部分 c-Jun 的表達逆轉癌細胞對順鉑的耐藥性[36]。肌動蛋白絲相關蛋白 1 反義-RNA 1（AFAP1-AS1）是一種長鏈非編碼 RNA，參與多種腫瘤的發生、發展，在非小細胞肺癌中，AFAP1-AS1 是腫瘤細胞中 miR-139-5p 的分子海綿，兩者呈負相關關系，AFAP1-AS1 通過調節 miR-139-5p 增強化療耐藥[37]。放療同樣是治療腫瘤的常規治療方法，放射抵抗也是臨床的常見問題，在前列腺癌患者中，TUG1 長鏈非編碼 RNA 基因的敲除可以通過控制 miR-139-5p 增強前列腺癌患者的放療敏感性[38]。同樣在乳腺癌患者中亦是如此，miR-139-5p 可顯著提高腫瘤細胞對放療的敏感性，可作為乳腺癌的腫瘤增敏劑[39]。因此，miR-139-5p 有發展成為臨床上治療腫瘤的輔助治療方式之一。
3 MiR-139-5p 在炎癥發生發展中的作用
炎癥是機體對損傷和感染的一種免疫反應，主要表現為紅腫、發熱和疼痛，機體可以通過免疫系統中的相關免疫細胞產生作用，進行機體的修復，從而導致機體產生病理生理的改變[40]。在急性結腸炎模型中，組織病理學表現為上皮黏膜的廣泛性損傷、修復的延遲，以及促進炎癥介質的產生，結果顯示 miR-139-5p 的缺失會提高患有急性結腸炎的風險[41]，從而誘導疾病的發生和發展。在淋球菌引起的輸卵管炎中，miR-139-5p 基因的敲除可以通過激活相關凋亡因子，抑制炎癥細胞活性，誘導炎癥細胞的凋亡和自噬[42]。另外，miR-139-5p 在原發性膽管炎患者中的表達較健康人群低，且晚期患者較早期患者表達水平低，miR-139-5p 可以抑制低聚果糖 FOS 家族的成員之一 c-FOS 的轉錄，具有抑制炎癥反應作用[11]。
4 MiR-139-5p 在其它組織、細胞中的作用
糖尿病是一種內分泌代謝紊亂性疾病，其主要原因是胰島素分泌異常和（或）胰島素功能作用異常，表現為體內血糖水平升高[43]，miR-139-5p 在糖尿病鼠胰腺組織中的表達水平較正常鼠高，高表達的 miR-139-5p 可以促進胰島 β 細胞的凋亡，進而對糖尿病的發生和發展具有誘導作用[44]。而在另一項研究[12]中，miR-139-5p 在糖尿病小鼠模型中表現為減少肝損傷，其過表達可以降低糖尿病小鼠模型的血糖水平、抑制肝細胞的氧化應激。心肌再灌注損傷的病理生理模型實質上與心肌細胞的缺氧/復氧模型相似，在該模型中，miR-139-5p 的表達水平下調，而高表達的 miR-139-5p 可以促進心肌細胞凋亡、抑制細胞自噬，具有對心肌再灌注損傷的保護作用[45]。另外，miR-139-5p 在肥厚性心肌病患者中的表達顯著下調，在新生大鼠心肌病模型中，miR-139-5p 的表達水平下調，其在一定程度上在心肌肥厚中具有保護作用[17]。在缺血缺氧腦損傷模型中，miR-139-5p 在腦組織中的表達下調，而 miR-139-5p 的高水平表達可以抑制神經元的凋亡，對缺血缺氧腦損傷具有減輕腦損傷的保護作用[46]。在抑郁癥患者的血清檢查中發現 miR-139-5p 水平較正常人高，且研究[47]發現 miR-139-5p 是神經元細胞增殖和分化的負性調控因子，抑制 miR-139-5p 的表達可減輕抑郁癥患者病情的嚴重程度。MiR-139-5p 在大腦局灶性發育不良中也起到調控作用，可以對大鼠腦皮層受損的模型起到一定的恢復作用[16]。另外，在子宮內膜異位癥疾病中，異位基質細胞中 miR-139-5p 顯著下調，其作用可能與子宮內膜異位癥引起的不孕癥有關[13]。MiR-139-5p 的表達水平在重度子癇前期患者中顯著下調，且高水平的 miR-139-5p 可以增強重度子癇前期中滋養細胞的增殖和侵襲能力[15]。
5 結論及展望
本文就 miRNA 中的 miR-139-5p 目前研究進行匯總，關注 miR-139-5p 在機體組織以及疾病中的表達和作用。目前 miRNA 已經越來越受科學界關注，相關的 miRNA 在機體生長發育中的作用有待進一步發掘、探討，其中不同的 miRNA 在調節腫瘤的發生和抑制中起著不同作用，miR-139-5p 在多種腫瘤中的表達下調，其作用與腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲等方面有著緊密的聯系。然而，在結腸癌、乳腺癌、前列腺癌患者的臨床研究中，外周血 miR-139-5p 的表達水平明顯較健康對照組增高，可以作為臨床上腫瘤診斷全新的腫瘤標志物，但由于其結果與眾多的體外試驗結果中的 miR-139-5p 低表達截然相反，且考慮文獻中樣本量相對較小，結論的準確性以及兩者的關聯性有待臨床進一步證實。對于晚期腫瘤患者，miR-139-5p 可以增強化療藥物敏感性、延緩耐藥性、增強放療的敏感性，對于臨床上腫瘤患者治療方式又提出了新的方向。在不同組織、不同疾病中，miR-139-5p 的表達和作用均有所不同，在機體慢性炎癥性疾病中，miR-139-5p 可以抑制炎癥反應、促進機體修復，為內科治療無效的慢性炎癥性疾病的研究提供了新的基礎和研究方向。而 miR-139-5p 在其它疾病以及組織、細胞中的具體作用機制目前尚未完全統一，因此，還需科學界的進一步研究，有望成為臨床疾病診斷的新生物標志物以及治療的新靶點。
利益沖突：無。
作者貢獻：方韶韓負責文章選題、資料和文獻查閱、文章撰寫與修改；朱曉雷、張瀟文、馮義輝、李寧負責文獻查找、文章撰寫與修改；耿國軍負責文章選題、修改和審定。
