引用本文： 董捷, 杜楚豪, 段亞冰, 徐海濤, 孫陽雪, 鄒孟軒, 李守軍, 閆軍, 董碩. 室間隔缺損修補術后繼發性主動脈瓣下狹窄的單中心回顧性研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(10): 1446-1451. doi: 10.7507/1007-4848.202210021 復制
主動脈瓣下狹窄（subaortic stenosis，SAS）常首發于低齡患兒，但也可以繼發于各類先天性心臟病（先心病）外科手術矯治后，比如室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）、主動脈縮窄、法洛四聯癥、完全/部分型心內膜墊缺損，被稱為繼發性主動脈瓣下狹窄（secondary subaortic stenosis，SSS）[1-3]。SSS通常由經胸超聲心動圖檢查進行診斷：主動脈瓣下左室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）內會有線性稍強回聲出現，有些病例可出現肥厚的肌性結構凸向LVOT。借助多普勒血流成像圖，收縮期左室可出現高速湍流信號。研究[4-7]表明，少數合并 VSD的先心病患者有可能在心臟手術后出現繼發性瓣下狹窄。然而，對于首次VSD手術中不伴有LVOT梗阻，但外科修補術后隨訪期間卻出現并確診SSS的患兒，目前機制不明。我們回顧性納入我院12年內單純VSD術后因SSS而行二次心外科手術的患兒，分析其臨床特征、手術經驗及可能的發生機制。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為回顧性隊列研究，納入2008—2019年首次手術為單純VSD修補手術且術前無LVOT梗阻，但術后出現SSS，并于阜外醫院進行二次手術的患兒。單純VSD指心內畸形只有VSD，包括合并動脈導管未閉等心臟畸形。研究排除首次手術合并其他復雜先心病，如肥厚型梗阻性心肌病、法洛四聯癥、完全/部分型心內膜墊缺損等。所有患兒在首次和再次入院后都完善超聲心動圖、心電圖等檢查。SSS的形態學類型主要依據《先天性心臟病外科治療中國專家共識（九）：主動脈瓣下狹窄》[8]判斷。術后隨訪主要以超聲心動圖檢查為主。從患兒第一次確診VSD到最近隨訪的詳細手術記錄和超聲影像、病例信息均由兩位心外科醫生進行背靠背信息提取，不同判斷咨詢第三位心外科醫生，并最終達成一致意見。
1.2 手術治療
全部患兒均先行VSD修補，在常規麻醉后行胸骨正中切口。中低溫體外循環、心臟停跳下進行心內直視手術。VSD手術經右房切口，并用相應大小滌綸補片修補，后6/0滑線帶墊片縫合。若VSD為肌部，則經右室切口，多發性小VSD多進行直接6/0滑線縫合。對于SAS，手術操作為切除瓣下隔膜，部分病例會對增厚的主動脈瓣進行削薄，或切除肥厚的肌束，進行LVOT疏通。
1.3 統計學分析
所有數據均采用Stata 15.0統計軟件處理。正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）描述，非正態分布計量資料以中位數（范圍）描述。
1.4 倫理審查
本研究通過中國醫學科學院阜外醫院醫學倫理委員會批準，倫理審查編號：2017-977。
2 結果
納入 6 例患兒，其中女 2 例、男 4 例。單純性VSD 3 例、VSD 合并動脈導管未閉 3 例。5例膜周部VSD、1例干下型VSD。6例均為較大型VSD，最小6 mm×6 mm，最大15 mm×20 mm。所有患兒SSS均為隔膜型瓣下狹窄（Ⅰ型），其中5例為累及主動脈瓣的Ⅰb型、1例為不累及主動脈瓣的Ⅰa型；見表1。3例患兒SSS起自主動脈瓣，呈狹窄環樣；2例起自VSD補片處，沿補片生長；1例起自主動脈瓣下，不累及、粘連主動脈脈瓣；見圖1。
表1
患者詳細VSD特征、SSS特征、手術信息
圖1
術中示主動脈瓣下狹窄
a：環狀主動脈瓣下狹窄；b：隔膜型主動脈瓣下狹窄；c：術中切除隔膜型主動脈瓣下狹窄
患兒首次室間隔修補手術時中位年齡9個月（1個月～3歲）。首次室間隔修補術后1個月復查LVOT壓差為9.7（4.8～27.0）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），6例患者術后早期均無LVOT梗阻。VSD術后，6例患兒間隔2.9 年（1～137 個月）被診斷為SSS，其中2例在確診后即刻行二次手術，另外4例患者繼續隨訪觀察 1.2 年（6～45 個月）行二次手術。術后首次診斷SSS時，患兒LVOT壓差62.4（17.0～84.6）mm Hg，然而SSS術前，LVOT壓差升高至75.7（17.6～107.3）mm Hg，SSS手術后1個月，LVOT壓差下降至10.3（4.0～29.2）mm Hg；見表2。
表2
VSD術后至SSS診斷與二次手術間隔時間及LVOT壓差
6例行單純VSD修補術的患者，在術后早期超聲中，均未出現主動脈瓣異常，但在術后隨訪期間逐漸出現主動脈瓣反流。截至SSS術前，6例患兒都出現不同程度的主動脈瓣反流，其中3例少量反流、3例中量反流。SSS手術中，有2例患者進行了主動脈瓣的手術處理，其中包括：削薄增厚的主動脈瓣葉以及7-0縫合瓣葉。SSS術后，所有患者的主動脈瓣反流都減輕，其中4例（66.7%）為少量反流，2例（33.3%）為微量反流。SSS術后中位隨訪時間8.1（7.3～8.9）年，6例患者都未進行第三次手術且未發展為LVOT梗阻， 2例維持主動脈瓣少量反流， 2例從少量反流發展為中量反流，1例患者主動脈瓣反流從微量變為無反流，1例維持微量反流；見表3。
表3
患者兩次手術前后主動脈瓣情況
3 討論
VSD術后出現的SSS在1992年就已有文獻[7,9]報道。SAS占所有LVOT狹窄的10%～31.5%，且經常伴隨或繼發于其他先天性心臟畸形[10-11]。雖然目前已發表的SSS研究很多，然而關于單純性VSD術后SSS的發生率以及具體形成機制，目前還未有確切答案。研究[4-7]顯示，單純VSD修補術后發展為SSS的發生率為3.2%。SSS的形態大多為纖維/纖維肌型，可能伴隨SSS沿VSD補片生長。
本研究納入2008—2019年在阜外醫院進行首次單純性VSD修補術、術后進行二次SSS手術的6例患者。從超聲心動圖等檢查結果可見，出現SSS的患者首次VSD診斷都為較大型VSD。VSD術后的SSS常為環狀，與室間隔補片相關或累及主動脈瓣，其中5例累及主動脈瓣，為Ⅰb型，3例患兒SSS為狹窄環樣，2例起自VSD補片位置。首次VSD術后，患兒間隔 1.2 年（6～45 個月）被診斷為SSS，除2例患者在診斷后即刻入院行手術治療，其他患兒等待 1.2 年（6～45 個月）才進行二次瓣下隔膜切除術。在首次VSD術后，所有患兒都確認無LVOT梗阻，LVOT壓差均＜30 mm Hg，而首次確診SSS時，患兒的LVOT壓差為 62.4（17.0～84.6）mm Hg，雖然部分患兒的LVOT壓差已經可以明確診斷LVOT梗阻，但由于等待，最終SSS手術時患兒LVOT壓差已繼續升高至 75.7（17.6～107.3）mm Hg。同時，雖然VSD手術后患兒均未出現主動脈瓣異常，但術后隨訪截至SSS術前，所有患兒均出現不同程度的主動脈瓣反流。SSS術中，術者對部分患兒進行了主動脈瓣處理：削薄增厚的瓣膜或縫合瓣葉，但術后患兒仍出現繼續發展的主動脈瓣反流，需繼續隨訪觀察。
SSS一般不伴隨臨床癥狀，然而隨著LVOT梗阻嚴重程度的增加，患者逐漸出現運動耐量降低，甚至是突發性暈厥。診斷SSS最好的方法是術后持續、規律的多普勒超聲心動圖復查。經胸超聲心動圖檢查作為目前診斷SSS的主要方法，可以準確辨識SSS的位置、LVOT梗阻、左室肥厚、左室收縮、舒張功能等情況。在本研究中，我們發現VSD術后SSS的形成是在術后復查中逐漸出現的。6例患者中，平均術后3.7年確診SSS，這更加提示我們，即使是簡單的先心病手術，單純性VSD，尤其是大型VSD，術后長期的定期復查也極為重要。
何時進行SSS手術才能獲得最佳手術結果？由于SSS造成了LVOT的部分梗阻和狹窄，從左室射出到主動脈的血流可加速造成主動脈瓣損傷，同時使主動脈瓣更容易形成感染性心內膜炎[12-13]。因此，我們認為當患者LVOT壓差＞30 mm Hg，被診斷為LVOT梗阻后，需要密切關注LVOT壓差變化，盡早對患者進行手術治療才是保護左室心肌及主動脈瓣的最好辦法。
目前單純性VSD術后產生SSS的機制不明，但考慮可能是首次VSD術后，左室肥厚或由于人工補片在修補過程中位置偏向LVOT，因此改變了主動脈瓣下正常的血流動力學環境，造成湍流或異常剪切力，從而導致LVOT、流入道比例失衡，繼發形成瓣下狹窄。有研究者[6, 14-15]將首次心臟手術后早期無LVOT梗阻，隨訪期間卻出現SSS的病因總結為湍流理論和幾何理論。本研究的6例患者中有4例（66.7%）為大型VSD（VSD直徑≥10 mm），術中給予不同大小的補片修補。我們認為， SSS的形成可能與補片介入相關，由于補片位置不佳導致LVOT血流動力學變化，從而導致左室血流流入、流出比值異常，甚至催生LVOT瘢痕組織形成[15-17]。
以上病例二次手術術中探查的形態學特點提示我們：VSD修補應盡量減小對LVOT的影響。建議對于中大型VSD，若使用補片修補，補片應稍大于VSD，修補時稍遠于左室面，盡可能只在右室面操作。其次，術后對高危患者（VSD較大及手術年齡較小的患者）應堅持遠期隨訪。同時，如果出現胸悶、不明原因昏厥等癥狀，應及時就診進行超聲心動圖檢查。
本研究也存在一定局限性：首先，本研究雖收集了單中心12年手術數據，但是并沒有系統性對單中心內所有進行單純VSD手術患者回訪，以確定單純VSD術后SSS的具體發病率。因此，仍需更嚴謹的前瞻性研究以探究VSD術后SSS的具體發生情況。此外，受限于本研究回顧性的研究設計，僅能推測VSD術后SSS的產生機制，仍需開展更完善的前瞻性研究，如對患兒進行術前三維CT重建LVOT，明確LVOT的解剖結構及血流動力學狀態，判斷是否是由于VSD對位不良，或逐漸發展的瓣下狹窄造成SSS。由于因本研究納入的患兒病例橫跨12年，部分既往病例沒有對SAS標本送病理檢查，僅有2例患者有病理結果，均提示：膜樣纖維肌性組織。因此，SSS的形成是否同時合并自行生長因素及血流動力學催生情況，或受到致病基因引導，仍有待未來更多的研究完善、探索。
綜上所述，SSS可繼發于VSD伴或不伴其他先心病的外科手術后。最常見的VSD修補術后SSS為隔膜型，且大部分新生隔膜位于LVOT，呈環形，小部分沿室間隔補片生長。無論是單純VSD外科修補還是合并其他心臟畸形的先心病外科手術，術后長期回訪復查、及時干預，都是阻止主動脈瓣反流或LVOT梗阻進展的最佳方法。
利益沖突：無。
作者貢獻：董捷負責論文設計、撰寫，數據采集及分析；杜楚豪、段亞冰、徐海濤負責病歷數據收集和論文撰寫；孫陽雪、鄒孟軒負責協助病歷數據整理和數據分析；董碩、閆軍、李守軍負責選題與設計，論文撰寫、審閱。
主動脈瓣下狹窄（subaortic stenosis，SAS）常首發于低齡患兒，但也可以繼發于各類先天性心臟病（先心病）外科手術矯治后，比如室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）、主動脈縮窄、法洛四聯癥、完全/部分型心內膜墊缺損，被稱為繼發性主動脈瓣下狹窄（secondary subaortic stenosis，SSS）[1-3]。SSS通常由經胸超聲心動圖檢查進行診斷：主動脈瓣下左室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）內會有線性稍強回聲出現，有些病例可出現肥厚的肌性結構凸向LVOT。借助多普勒血流成像圖，收縮期左室可出現高速湍流信號。研究[4-7]表明，少數合并 VSD的先心病患者有可能在心臟手術后出現繼發性瓣下狹窄。然而，對于首次VSD手術中不伴有LVOT梗阻，但外科修補術后隨訪期間卻出現并確診SSS的患兒，目前機制不明。我們回顧性納入我院12年內單純VSD術后因SSS而行二次心外科手術的患兒，分析其臨床特征、手術經驗及可能的發生機制。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為回顧性隊列研究，納入2008—2019年首次手術為單純VSD修補手術且術前無LVOT梗阻，但術后出現SSS，并于阜外醫院進行二次手術的患兒。單純VSD指心內畸形只有VSD，包括合并動脈導管未閉等心臟畸形。研究排除首次手術合并其他復雜先心病，如肥厚型梗阻性心肌病、法洛四聯癥、完全/部分型心內膜墊缺損等。所有患兒在首次和再次入院后都完善超聲心動圖、心電圖等檢查。SSS的形態學類型主要依據《先天性心臟病外科治療中國專家共識（九）：主動脈瓣下狹窄》[8]判斷。術后隨訪主要以超聲心動圖檢查為主。從患兒第一次確診VSD到最近隨訪的詳細手術記錄和超聲影像、病例信息均由兩位心外科醫生進行背靠背信息提取，不同判斷咨詢第三位心外科醫生，并最終達成一致意見。
1.2 手術治療
全部患兒均先行VSD修補，在常規麻醉后行胸骨正中切口。中低溫體外循環、心臟停跳下進行心內直視手術。VSD手術經右房切口，并用相應大小滌綸補片修補，后6/0滑線帶墊片縫合。若VSD為肌部，則經右室切口，多發性小VSD多進行直接6/0滑線縫合。對于SAS，手術操作為切除瓣下隔膜，部分病例會對增厚的主動脈瓣進行削薄，或切除肥厚的肌束，進行LVOT疏通。
1.3 統計學分析
所有數據均采用Stata 15.0統計軟件處理。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）描述，非正態分布計量資料以中位數（范圍）描述。
1.4 倫理審查
本研究通過中國醫學科學院阜外醫院醫學倫理委員會批準，倫理審查編號：2017-977。
2 結果
納入 6 例患兒，其中女 2 例、男 4 例。單純性VSD 3 例、VSD 合并動脈導管未閉 3 例。5例膜周部VSD、1例干下型VSD。6例均為較大型VSD，最小6 mm×6 mm，最大15 mm×20 mm。所有患兒SSS均為隔膜型瓣下狹窄（Ⅰ型），其中5例為累及主動脈瓣的Ⅰb型、1例為不累及主動脈瓣的Ⅰa型；見表1。3例患兒SSS起自主動脈瓣，呈狹窄環樣；2例起自VSD補片處，沿補片生長；1例起自主動脈瓣下，不累及、粘連主動脈脈瓣；見圖1。
表1
患者詳細VSD特征、SSS特征、手術信息
圖1
術中示主動脈瓣下狹窄
a：環狀主動脈瓣下狹窄；b：隔膜型主動脈瓣下狹窄；c：術中切除隔膜型主動脈瓣下狹窄
患兒首次室間隔修補手術時中位年齡9個月（1個月～3歲）。首次室間隔修補術后1個月復查LVOT壓差為9.7（4.8～27.0）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），6例患者術后早期均無LVOT梗阻。VSD術后，6例患兒間隔2.9 年（1～137 個月）被診斷為SSS，其中2例在確診后即刻行二次手術，另外4例患者繼續隨訪觀察 1.2 年（6～45 個月）行二次手術。術后首次診斷SSS時，患兒LVOT壓差62.4（17.0～84.6）mm Hg，然而SSS術前，LVOT壓差升高至75.7（17.6～107.3）mm Hg，SSS手術后1個月，LVOT壓差下降至10.3（4.0～29.2）mm Hg；見表2。
表2
VSD術后至SSS診斷與二次手術間隔時間及LVOT壓差
6例行單純VSD修補術的患者，在術后早期超聲中，均未出現主動脈瓣異常，但在術后隨訪期間逐漸出現主動脈瓣反流。截至SSS術前，6例患兒都出現不同程度的主動脈瓣反流，其中3例少量反流、3例中量反流。SSS手術中，有2例患者進行了主動脈瓣的手術處理，其中包括：削薄增厚的主動脈瓣葉以及7-0縫合瓣葉。SSS術后，所有患者的主動脈瓣反流都減輕，其中4例（66.7%）為少量反流，2例（33.3%）為微量反流。SSS術后中位隨訪時間8.1（7.3～8.9）年，6例患者都未進行第三次手術且未發展為LVOT梗阻， 2例維持主動脈瓣少量反流， 2例從少量反流發展為中量反流，1例患者主動脈瓣反流從微量變為無反流，1例維持微量反流；見表3。
表3
患者兩次手術前后主動脈瓣情況
3 討論
VSD術后出現的SSS在1992年就已有文獻[7,9]報道。SAS占所有LVOT狹窄的10%～31.5%，且經常伴隨或繼發于其他先天性心臟畸形[10-11]。雖然目前已發表的SSS研究很多，然而關于單純性VSD術后SSS的發生率以及具體形成機制，目前還未有確切答案。研究[4-7]顯示，單純VSD修補術后發展為SSS的發生率為3.2%。SSS的形態大多為纖維/纖維肌型，可能伴隨SSS沿VSD補片生長。
本研究納入2008—2019年在阜外醫院進行首次單純性VSD修補術、術后進行二次SSS手術的6例患者。從超聲心動圖等檢查結果可見，出現SSS的患者首次VSD診斷都為較大型VSD。VSD術后的SSS常為環狀，與室間隔補片相關或累及主動脈瓣，其中5例累及主動脈瓣，為Ⅰb型，3例患兒SSS為狹窄環樣，2例起自VSD補片位置。首次VSD術后，患兒間隔 1.2 年（6～45 個月）被診斷為SSS，除2例患者在診斷后即刻入院行手術治療，其他患兒等待 1.2 年（6～45 個月）才進行二次瓣下隔膜切除術。在首次VSD術后，所有患兒都確認無LVOT梗阻，LVOT壓差均＜30 mm Hg，而首次確診SSS時，患兒的LVOT壓差為 62.4（17.0～84.6）mm Hg，雖然部分患兒的LVOT壓差已經可以明確診斷LVOT梗阻，但由于等待，最終SSS手術時患兒LVOT壓差已繼續升高至 75.7（17.6～107.3）mm Hg。同時，雖然VSD手術后患兒均未出現主動脈瓣異常，但術后隨訪截至SSS術前，所有患兒均出現不同程度的主動脈瓣反流。SSS術中，術者對部分患兒進行了主動脈瓣處理：削薄增厚的瓣膜或縫合瓣葉，但術后患兒仍出現繼續發展的主動脈瓣反流，需繼續隨訪觀察。
SSS一般不伴隨臨床癥狀，然而隨著LVOT梗阻嚴重程度的增加，患者逐漸出現運動耐量降低，甚至是突發性暈厥。診斷SSS最好的方法是術后持續、規律的多普勒超聲心動圖復查。經胸超聲心動圖檢查作為目前診斷SSS的主要方法，可以準確辨識SSS的位置、LVOT梗阻、左室肥厚、左室收縮、舒張功能等情況。在本研究中，我們發現VSD術后SSS的形成是在術后復查中逐漸出現的。6例患者中，平均術后3.7年確診SSS，這更加提示我們，即使是簡單的先心病手術，單純性VSD，尤其是大型VSD，術后長期的定期復查也極為重要。
何時進行SSS手術才能獲得最佳手術結果？由于SSS造成了LVOT的部分梗阻和狹窄，從左室射出到主動脈的血流可加速造成主動脈瓣損傷，同時使主動脈瓣更容易形成感染性心內膜炎[12-13]。因此，我們認為當患者LVOT壓差＞30 mm Hg，被診斷為LVOT梗阻后，需要密切關注LVOT壓差變化，盡早對患者進行手術治療才是保護左室心肌及主動脈瓣的最好辦法。
目前單純性VSD術后產生SSS的機制不明，但考慮可能是首次VSD術后，左室肥厚或由于人工補片在修補過程中位置偏向LVOT，因此改變了主動脈瓣下正常的血流動力學環境，造成湍流或異常剪切力，從而導致LVOT、流入道比例失衡，繼發形成瓣下狹窄。有研究者[6, 14-15]將首次心臟手術后早期無LVOT梗阻，隨訪期間卻出現SSS的病因總結為湍流理論和幾何理論。本研究的6例患者中有4例（66.7%）為大型VSD（VSD直徑≥10 mm），術中給予不同大小的補片修補。我們認為， SSS的形成可能與補片介入相關，由于補片位置不佳導致LVOT血流動力學變化，從而導致左室血流流入、流出比值異常，甚至催生LVOT瘢痕組織形成[15-17]。
以上病例二次手術術中探查的形態學特點提示我們：VSD修補應盡量減小對LVOT的影響。建議對于中大型VSD，若使用補片修補，補片應稍大于VSD，修補時稍遠于左室面，盡可能只在右室面操作。其次，術后對高危患者（VSD較大及手術年齡較小的患者）應堅持遠期隨訪。同時，如果出現胸悶、不明原因昏厥等癥狀，應及時就診進行超聲心動圖檢查。
本研究也存在一定局限性：首先，本研究雖收集了單中心12年手術數據，但是并沒有系統性對單中心內所有進行單純VSD手術患者回訪，以確定單純VSD術后SSS的具體發病率。因此，仍需更嚴謹的前瞻性研究以探究VSD術后SSS的具體發生情況。此外，受限于本研究回顧性的研究設計，僅能推測VSD術后SSS的產生機制，仍需開展更完善的前瞻性研究，如對患兒進行術前三維CT重建LVOT，明確LVOT的解剖結構及血流動力學狀態，判斷是否是由于VSD對位不良，或逐漸發展的瓣下狹窄造成SSS。由于因本研究納入的患兒病例橫跨12年，部分既往病例沒有對SAS標本送病理檢查，僅有2例患者有病理結果，均提示：膜樣纖維肌性組織。因此，SSS的形成是否同時合并自行生長因素及血流動力學催生情況，或受到致病基因引導，仍有待未來更多的研究完善、探索。
綜上所述，SSS可繼發于VSD伴或不伴其他先心病的外科手術后。最常見的VSD修補術后SSS為隔膜型，且大部分新生隔膜位于LVOT，呈環形，小部分沿室間隔補片生長。無論是單純VSD外科修補還是合并其他心臟畸形的先心病外科手術，術后長期回訪復查、及時干預，都是阻止主動脈瓣反流或LVOT梗阻進展的最佳方法。
利益沖突：無。
作者貢獻：董捷負責論文設計、撰寫，數據采集及分析；杜楚豪、段亞冰、徐海濤負責病歷數據收集和論文撰寫；孫陽雪、鄒孟軒負責協助病歷數據整理和數據分析；董碩、閆軍、李守軍負責選題與設計，論文撰寫、審閱。
