引用本文： 科雨彤, 盧志楠, 吳文輝, 劉新民, 姚晶, 何怡華, 宋光遠. 3+ 級以上二尖瓣反流患者的解剖分型及危險分層評估：基于超聲核心實驗室的初步研究結果. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(2): 205-213. doi: 10.7507/1007-4848.202209021 復制
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常見的心臟瓣膜疾病[1]。在MR介入和外科開胸手術并存的新時代，雖然國際上已經發布了有關MR發病機制判讀的相關指導性文件[2]，但在臨床實際工作中應用超聲心動圖針對MR發病機制的診斷過程甚為復雜，原有的超聲報告體系不能滿足目前的需要：首先，缺乏對MR發病機制、反流分型和疾病分層的深入思考；同時，還缺乏精準定量MR的規范化操作流程及相關手冊；經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）已遠遠無法達到以上需求，這就需要針對特定程度的MR患者進行明確的分組及分層，并引入三維經食管超聲心動圖（3D transesophageal echocardiography，3D-TEE）技術，通過更精細化的瓣膜分析軟件提供針對整個二尖瓣裝置的強有力的超聲影像學特征分析比對結果作為進一步治療的參考依據。故而，我們進行了一項回顧性單中心觀察性研究，連續性觀察2021年6月—2022年4月間因重度MR于北京安貞醫院心臟瓣膜介入中心就診的患者，要求所有患者在我中心超聲核心實驗室內完成規范化的TTE及TEE檢查，確定患者的反流程度、發病機制及危險分層，將入組患者按發病機制分型，比對不同分型MR患者的臨床特征、超聲心動圖表現及二尖瓣裝置三維結構改變特征，同時按照經導管緣對緣修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）術前解剖學評估的三分區策略對入組患者進行危險分層，由輕到重劃分為綠區-黃區-紅區三個區域，對比本組不同危險分層患者的TEER治療干預率。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
連續性觀察2021年6月—2022年4月共127例因重度MR于本中心就診的患者，其中男59例、女68例，平均年齡（68.3±15.5）歲，要求所有患者接受規范化的TTE及3D-TEE，經超聲核心實驗室對超聲原始數據進行分析后，確定MR發病機制并定量反流程度，按入排標準篩選患者。
入選標準：（1）年齡≥18歲；（2）所有患者均在完成TTE檢查1個月內接受3D-TEE檢查，并且數據完整；（3）經TTE 或 TEE檢查確定為3+級以上MR。排除標準：有二尖瓣外科或介入手術史。
1.2 方法
1.2.1 患者臨床數據采集
記錄患者TTE數據，包括年齡、性別、吸煙狀況、既往手術史、有無安裝起搏器、心房顫動、高血壓、冠心病及糖尿病病史等。
1.2.2 超聲核心實驗室圖像采集
使用Phillip EPIQ 7或EPIQ 7C超聲診斷儀，TTE配備S5-1探頭，TEE配備三維探頭X7-2t或X8-2t，探頭頻率為2～7 MHz。參考2021年美國超聲心動圖學會推薦《經食管超聲心動圖檢查標準：重點關注結構性心臟病的介入治療超聲心動圖成像》[3]。
1.2.2.1 經胸超聲心動圖
主要觀察二尖瓣的左室面，標準切面獲取如下：① 胸骨旁左心室長軸切面：顯示二尖瓣A2、P2小葉的啟閉運動。向上傾斜探頭（朝向主動脈瓣），顯示A1、P1小葉，向下傾斜探頭（朝向三尖瓣），顯示A3、P3小葉；② 二尖瓣水平短軸切面：左室面觀二尖瓣，呈“魚嘴”狀，顯示瓣葉運動。舒張期顯示全部6個小葉分區和2個交界，內交界PC以及 P3 、A3 小葉位于左側，外交界AC以及 A1 、P1小葉位于右側；③ 心尖四腔心切面：通常顯示位于左側的A3、A2和A1小葉，以及右側的P1小葉的啟閉；④ 心尖二尖瓣交界處長軸切面：左向右依次顯示P3、A2 和 P1小葉，逆時針或順時針探頭可以觀察AC、PC，結合反流束位置判斷MR主要病變區域。
1.2.2.2 經食管超聲心動圖
評估二尖瓣標準切面獲取如下：① 0°食管上段五腔切面：顯示二尖瓣外側部分（A1、P1和AC），主動脈瓣和左室流出道；② 0°食管中段四腔切面：顯示二尖瓣外側部分（A2和P2）；③ 0°食管下段四腔切面：顯示二尖瓣外側部分（A3、P3和PC）；④ 60°食管中段交界切面：顯示前、后瓣葉（P3、A2和P1）的組合。順時針和逆時針旋轉探頭將分別顯示PC和AC。此切面可用于測量兩交界間距離。利用X-plane多平面成像技術，通過調整取樣位置，可分別觀測不同小葉的長度以及各自的角度；⑤ 135°食管中段左室長軸切面：顯示A2和P2，以及左室流出道、主動脈瓣與主動脈根部，探頭稍微向上或向下移動，可顯示A1-P1或A3-P3； ⑥ 二尖瓣胃底切面：顯示所有的前、后小葉和兩個交界，A3、P3最靠近探頭。于食管中段60°二尖瓣聯合部切面應用3D-zoom模式獲取二尖瓣3D圖像。
1.2.3 PISA法定量MR的獲取方法
于四腔心切面放大二尖瓣結構（zoom模式），啟動彩色多普勒血流模式，將彩色多普勒 Nyquist極限調整至 30～40 cm/s范圍，測量彩色血流匯聚半徑，啟動連續多普勒CW測量MR頻率，勾畫MR頻譜的速度時間積分（MR-velocity time integral，MR-VTI），獲得有效反流口面積（effective regurgitant orifice area，EROA）、反流容積（regurgitation volume，RV）及反流分數（regurgitation fraction，RF）等定量參數。
1.3 超聲核心實驗室數據分析及參數解讀
1.3.1 二維TEE和TTE
由經驗豐富的心臟病專家按照美國超聲心動圖學會和歐洲心血管影像協會指南進行和解讀2D-TEE和TTE[4-5]，心腔大小和功能根據美國超聲心動圖學會建議量化：① 左心室功能采用雙平面法（改良辛普森左室射血分數法）進行評估；② 正常功能定義為女性左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥54%，男性LVEF≥52%。MR的嚴重程度采用多參數方法分級，包括縮流頸（vena contracta，VC）、EROA、RV及RF等，將VC≥3 mm，EROA＞0.3 cm2，RV＞45 mL，RF≥40%定義為3+級以上MR。記錄伴發的瓣膜疾病嚴重程度，以及二尖瓣環鈣化情況。右心室收縮壓（right ventricle systolic pressure，RVSP）是根據三尖瓣反流最大速度和估計的右心房壓力估測的[6-8]。
1.3.2 三維圖像分析
所有患者的三維數據經QLAB軟件對二尖瓣裝置結構進行分析。觀察指標包括：（1）瓣環結構參數4個；（2）瓣葉結構參數7個：其中反映瓣葉重構程度的指標2個、反映瓣葉毀損程度的指標2個、反映瓣葉朝向及栓系力度的指標2個、反映前后瓣葉相互運動模式及瓣體張力分布的指標1個；（3）主動脈瓣-二尖瓣角度（°）。三維數據分析及結果導出見圖1，參數解讀見表1[9-10]。
圖1
QLAB軟件對二尖瓣裝置三維結構的定量分析及結果導出（圖片為本中心核心實驗室病例分析圖示）
表1
參數解讀及正常參考值范圍
1.4 患者分組及MR解剖學分層
參考2020《 ACC二尖瓣關閉不全專家共識》關于MR發病機制的判讀及Mitralclip Expand研究中關于復雜病變的定義 [2]，并根據超聲心動圖的檢查結果及臨床信息進行進一步細化分組；見圖2。
圖2
患者入組、解剖分型及疾病分層情況
DMR：退行性二尖瓣反流；Complex：復雜病變；VFMR：室性功能性二尖瓣反流； AFMR：房性功能性二尖瓣反流；FMR：功能性二尖瓣反流；MR：二尖瓣反流
（1）原發性MR 瓣葉結構異常而造成的MR。將單純一處瓣葉脫垂， TEE判斷發病機制為明確的Carpentier Ⅱ型患者，不合并功能性MR的患者，定義為單純退行性變組（單純DMR組）；將TEE判斷發病機制多樣，包括交界區病變、單處瓣葉脫垂同時合并功能性反流、復雜瓣葉脫垂（包括脫垂區域≥15 mm、Barlow’s病、二尖瓣瓣葉呈Flail樣改變或瓣葉呈風濕性、先天性或感染性改變特點）表現的患者，定義為復雜病變組（Complex組）。
（2）功能性MR 瓣葉結構正常，由于左室或左房擴大、乳頭肌移位、瓣葉栓系力增強或瓣環擴張等因素造成的繼發性MR。其中，我們將超聲提示單純由于左室增大及二尖瓣瓣葉栓系力增強，臨床上有明確的缺血或擴心病病史，經TEE檢查判斷發病機制為明確的Carpentier Ⅲb型MR患者，定義為單純室性功能性反流組（單純VFMR組）；將超聲提示單純由于左房增大及二尖瓣“房源性”牽拉表現，臨床有明確的房性心律失常或左室舒張功能障礙病史， TEE判斷發病機制為明確的CarpentierⅠ型MR患者，定義為單純房性功能性反流組（單純AFMR組）；將超聲表現同時合并左房及左室增大，二尖瓣超聲特征不典型，臨床病史較復雜，同時合并房性心律失常及缺血病史或左室舒張功能障礙， TEE難以判斷確切Carpentier分型的MR患者，定義為混合型功能性反流組（混合型FMR組）。
依據TEER術前解剖學評估的三分區策略[11]，將本組患者進行TEER治療前危險度分層紅區為TEER治療禁忌組，黃區為TEER治療有挑戰病例組，綠區為TEER治療理想組，觀察篩查患者的整體病情分布情況，分層標準見表2。
表2
TEER術前解剖學評估的三分區策略
1.5 隨訪
選擇TEE檢查結束時間點作為隨訪起點，納入病例至少有1個月的隨訪時間，以避免隨機單次就診事件的發生。主要隨訪患者后續的治療情況，包括外科手術（二尖瓣修復或置換術）或介入治療情況，隨訪手段包括通過電子病例系統查詢及采用電話形式進行咨詢。隨訪主要終點包括全因死亡率和因心力衰竭的入院率。
1.6 統計學分析
采用SPSS 20.0軟件包進行數據處理，分類變量以百分比表示，正態分布的連續變量以均數±標準差（
±s）表示，非正態分布的連續變量以中位數和四分位數間距（IQR）表示；分類變量使用Fisher確切概率法或χ2檢驗進行比較，多組連續變量采用方差分析，部分酌情使用t檢驗或曼-惠特尼U檢驗進行比較；雙邊檢驗水準α=0.05。
1.7 倫理審查
此研究已通過中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會審查，批準號為2021-1477。
2 結果
2.1 患者分組及危險分層情況
經超聲核心實驗室對就診的127例患者的原始數據進行分析后，最終共91（71.7%，91/127）例患者定量為3+級MR并按照入排標準納入分析，其中包括單純DMR組34例，Complex組28例（包含大范圍脫垂9例， Flail樣瓣葉6例，交界區病變4例， Barlow 1例，脫垂合并FMR 4例，風濕性改變3例，感染造成瓣葉穿孔1例），單純AFMR 組9例，單純VFMR組 14例，混合型FMR組6例。
根據傳統TEER術前解剖學評估的三分區策略，本組綠區病變患者占37.4%（34/91），黃區病變患者占45.1%（41/91），紅區病變患者占17.6%（16/91）。
2.2 各組患者臨床特征分析
各組患者的臨床特征，包括性別、年齡、病史及紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級差異均無統計學意義，其中Complex組相較于其它幾組患者年齡偏大，平均年齡為（77.2±7.9）歲（P=0.087），而單純DMR組相對于其它幾組患者，NYHA心功能分級相對偏低， NYHA Ⅰ～Ⅱ級占比88.2%（30/34）；見表3。
表3
91例入組患者臨床特征分析（例/
）
2.3 各組患者常規經胸超聲心動圖特征分析
單純VFMR組患者左心室舒張期末內徑、左心室收縮期末內徑最大，分別為（60.3±7.1）mm和（47.4±9.1）mm，LVEF最低（42.3%±11.6%，P=0.000）。混合型FMR組左心室收縮期末容積最大［（126.6±41.4）mL，P=0.000］。Complex組左心房面積［（45.2±12.7）cm2，P=0.017］及左心房容積［（232.5±62.4）mL，P =0.042］最大。
91例入組患者中，主要為3+～4級反流，占比76.9%（71/91），4級及以上反流占比23.1%（21/91），反流特征主要以偏心性反流為主，占73.6%（67/91），中心性反流占比26.4%（24/91）；見表4。
表4
各組患者常規經胸超聲心動圖特征分析（例/
）
2.4 二尖瓣3D數據分析結果
對各組患者進行組間比較，發現不同組患者的瓣環前后徑、穹窿高度、穹窿容積、脫垂高度、脫垂容積、前縱角、后縱角及瓣葉非平面角度等幾個參數差異有統計學意義（P均<0.05）。而兩組間其它指標差異均無統計學意義（P均>0.05）；見表5。
表5
各組患者二尖瓣3D數據分析結果（
）
其中，單純DMR和Complex組的二尖瓣裝置特征表現相近，即瓣環前后徑相較于其它組更小，均值為［（29.2±5.0）mm和（29.3±4.7）mm，P=0.036］；兩組患者瓣葉前縱角（–11.7°±14.3°和–8.8°±12.3°）和后縱角（–13.8°±18.4°和–17.0°±18.4°）均為負值，瓣葉的非平面角度更大，均值為（205.5°±29.0°和205.8°±29.4°）（P=0.000）；這兩組患者脫垂高度［（5.7±2.6）mm和（6.5±2.2）mm］和脫垂容積［（1.0±1.1）mL和（1.4±1.0）mL］相較于其它組更高（P=0.000）；見表5。
而單純VFMR組及混合型FMR組間表現相近，即瓣環前后徑相較于其它組更大［（33.9±5.6）mm和（32.0±4.9）mm， P=0.036］，其瓣葉前縱角（20.2°±6.0°和22.3°±5.2°）和后縱角（49.5°±19.9°和59.4°±7.9°）均為正值，瓣葉的非平面角度均值更低，分別為（114.8°±17.4°和98.3°±9.9°，P=0.000）；穹窿高度［（7.3±1.5）mm和（8.0±1.5）mm］和穹窿容積［（2.7±0.7）mL和（2.9±0.3）mL］更高（ P=0.000）；見表5。
單純AFMR組患者各指標表現變異度較大，其瓣環前后徑與瓣葉結構異常的兩組相近，測值偏低（29.9±3.5）mm，瓣葉前縱角（18.7°±6.2°）和后縱角（45.0°±14.4°）均為正值，與單純VFMR組及混合型FMR組表現相近。但瓣葉隆起容積、隆起高度、脫垂容積和脫垂高度幾個特征性診斷參數則介于另外4組之間，組間差異有統計學意義（P=0.000）；見表5。
2.5 臨床干預情況分析
在91例納入分析的3+級MR患者中，接受藥物治療患者占26.4%（24/91），49例患者接受二尖瓣手術，二尖瓣總干預率為61.5%（56/91），其中接受TEER治療患者35例（35/91，38.5%），其中綠區患者TEER干預率52.9%（18/34），黃區和紅區整體干預率達28.1%（16/57），黃區患者TEER干預率34.1%（14/41），紅區患者TEER治療干預率12.5%（2/16），紅區TEER干預包括1例為感染性心內膜炎瓣葉穿孔患者，1例為風濕性病因造成的后葉輕度增厚、短小患者。入組患者中，最長隨訪時間為1年，最短隨訪時間為3個月，其中全因死亡率為5.5%（5/91），因心力衰竭入院率為12.1%（11/91）。
3 討論
本研究是目前國內經3D-TEE檢查比對重度MR人群二尖瓣裝置三維結構改變的較大樣本量的觀察性研究。本研究的特色在于借鑒了Mitralclip Expand研究中所有針對MR的診斷僅依據統一的超聲核心實驗室評估結果的理念，本組觀察患者完全以安貞醫院心臟瓣膜介入中心超聲核心實驗室標準化采集的TEE及TTE數據作為參考依據，保證了對MR病因學診斷及定量評估的診斷可靠性，同時我們還應用半商業化自動分析軟件（Philips QLAB 13.0）對所有入組的3+級以上MR患者的二尖瓣3D-TEE數據進行分析，從瓣環結構改變、瓣葉形態改變及二尖瓣-主動脈瓣位置關系改變三個不同維度剖析不同類型3+級以上MR患者的超聲影像學特征。首先我們發現，針對MR的定量，外院診斷127例重度MR的報告與我中心超聲核心實驗室評估后報告結果出入很大，僅就定量結果而言，只有71.6%的患者實際符合3+級以上MR的定量標準，究其原因，我們分析針對MR的定量評估是一個復雜的多參數評估過程，它需要綜合參考包括患者心率、血壓、臨床病史、用藥情況以及3D二尖瓣裝置改變等多維度信息在內的結構化超聲評估結果，傳統TTE描述性報告結果完全無法達到準確定量的要求。同時我們還發現，與國內同類型研究[12-13]相比較，本組入選MR患者發病機制多樣，單純退行性變最多，占比37.4%，其次為功能性反流患者，占比31.9%，部分為復雜病例，占比30.8%。
研究[14-15]發現，Flail樣瓣葉往往在合并重度MR的同時還與不良預后相關，部分病例有可能出現突發心源性猝死。而二尖瓣多發脫垂或Barlow綜合征的患者則可能造成一定程度上的修復困難和不良手術結局[16]。故而瓣膜多學科團隊應盡早甄別出這兩類瓣葉結構異常的患者，并有針對性地對MR類型進行危險分層，這對下一步手術策略的制定尤為關鍵。針對功能性反流的患者，近幾年越來越多的研究提出AFMR的概念[17]，其與VFMR雖均命名為繼發性MR，但影像學表現和臨床結局差異巨大，其發病機制及治療效果目前亦不明確[18-20]。本研究在MR Carpentier分型的基礎上，采用更有針對性的細化亞組分組觀察方法，即針對存在瓣葉結構異常的MR患者，將寬大脫垂、交界區病變、Flail樣瓣葉及單處瓣葉脫垂合并功能性反流的患者單獨劃分為Complex組，與簡單脫垂患者做區分，而將繼發性MR患者進一步劃分為單純AFMR、單純VFMR及混合型FMR亞組，著重于觀察細化分型后的MR患者間的三維結構特征改變。我們發現，瓣葉結構正常組與瓣葉結構異常組在瓣環前后徑、穹窿高度、穹窿容積、脫垂高度、脫垂容積、前縱角、后縱角及瓣葉非平面角度等幾個參數上存在明顯的差異。在瓣葉結構異常組中，相較于單純DMR組，Complex組反映瓣葉毀損程度的各項參數絕對值更高；而瓣葉結構正常的各FMR亞組間，單純VFMR組與混合型FMR表現一致，AFMR患者在二尖瓣裝置改變上特征性并不明顯，主要體現在瓣葉穹隆容積、穹隆高度、脫垂容積和脫垂高度等幾個特征性診斷參數上。
另外，本研究依據傳統的TEER術前解剖學評估的三分區策略將入組患者進行危險分層，我們發現本組入選TEER治療黃區和紅區患者在常規篩查出的3+級以上MR患者中占比62.6%，而其實際TEER干預率為28.1%，特別是紅區組有2例患者嘗試性TEER干預成功，這一結果有賴于一個標準化的超聲核心實驗室評估流程以及一個精準的發病機制分型的制定。
本研究的局限性主要在于為單中心小樣本量研究，患者入組存在一定程度上的選擇偏移，本研究為回顧性描述性研究，存在回顧性研究的內在局限性。其次，為了明確MR的發病機制，我們只入選了TEE檢查明確的重度MR患者，這可能造成AFMR患者的入組量不足，與AFMR的實際患病率存在很大的差異。
綜上所述，超聲核心實驗室規范化的超聲檢查對MR定性及定量診斷至關重要；3D-TEE所獲得的二尖瓣裝置參數可以從不同維度幫助確定MR的確切發病機制，從而達到提高對復雜解剖結構MR患者介入干預率的目的。
利益沖突：無。
作者貢獻：科雨彤負責超聲主要工作，數據收集，文章撰寫；盧志楠負責超聲及臨床數據收集，患者管理；吳文輝、劉新民、姚晶負責臨床數據收集，患者管理；何怡華、宋光遠確定撰寫思路，修改文章。
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常見的心臟瓣膜疾病[1]。在MR介入和外科開胸手術并存的新時代，雖然國際上已經發布了有關MR發病機制判讀的相關指導性文件[2]，但在臨床實際工作中應用超聲心動圖針對MR發病機制的診斷過程甚為復雜，原有的超聲報告體系不能滿足目前的需要：首先，缺乏對MR發病機制、反流分型和疾病分層的深入思考；同時，還缺乏精準定量MR的規范化操作流程及相關手冊；經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）已遠遠無法達到以上需求，這就需要針對特定程度的MR患者進行明確的分組及分層，并引入三維經食管超聲心動圖（3D transesophageal echocardiography，3D-TEE）技術，通過更精細化的瓣膜分析軟件提供針對整個二尖瓣裝置的強有力的超聲影像學特征分析比對結果作為進一步治療的參考依據。故而，我們進行了一項回顧性單中心觀察性研究，連續性觀察2021年6月—2022年4月間因重度MR于北京安貞醫院心臟瓣膜介入中心就診的患者，要求所有患者在我中心超聲核心實驗室內完成規范化的TTE及TEE檢查，確定患者的反流程度、發病機制及危險分層，將入組患者按發病機制分型，比對不同分型MR患者的臨床特征、超聲心動圖表現及二尖瓣裝置三維結構改變特征，同時按照經導管緣對緣修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）術前解剖學評估的三分區策略對入組患者進行危險分層，由輕到重劃分為綠區-黃區-紅區三個區域，對比本組不同危險分層患者的TEER治療干預率。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
連續性觀察2021年6月—2022年4月共127例因重度MR于本中心就診的患者，其中男59例、女68例，平均年齡（68.3±15.5）歲，要求所有患者接受規范化的TTE及3D-TEE，經超聲核心實驗室對超聲原始數據進行分析后，確定MR發病機制并定量反流程度，按入排標準篩選患者。
入選標準：（1）年齡≥18歲；（2）所有患者均在完成TTE檢查1個月內接受3D-TEE檢查，并且數據完整；（3）經TTE 或 TEE檢查確定為3+級以上MR。排除標準：有二尖瓣外科或介入手術史。
1.2 方法
1.2.1 患者臨床數據采集
記錄患者TTE數據，包括年齡、性別、吸煙狀況、既往手術史、有無安裝起搏器、心房顫動、高血壓、冠心病及糖尿病病史等。
1.2.2 超聲核心實驗室圖像采集
使用Phillip EPIQ 7或EPIQ 7C超聲診斷儀，TTE配備S5-1探頭，TEE配備三維探頭X7-2t或X8-2t，探頭頻率為2～7 MHz。參考2021年美國超聲心動圖學會推薦《經食管超聲心動圖檢查標準：重點關注結構性心臟病的介入治療超聲心動圖成像》[3]。
1.2.2.1 經胸超聲心動圖
主要觀察二尖瓣的左室面，標準切面獲取如下：① 胸骨旁左心室長軸切面：顯示二尖瓣A2、P2小葉的啟閉運動。向上傾斜探頭（朝向主動脈瓣），顯示A1、P1小葉，向下傾斜探頭（朝向三尖瓣），顯示A3、P3小葉；② 二尖瓣水平短軸切面：左室面觀二尖瓣，呈“魚嘴”狀，顯示瓣葉運動。舒張期顯示全部6個小葉分區和2個交界，內交界PC以及 P3 、A3 小葉位于左側，外交界AC以及 A1 、P1小葉位于右側；③ 心尖四腔心切面：通常顯示位于左側的A3、A2和A1小葉，以及右側的P1小葉的啟閉；④ 心尖二尖瓣交界處長軸切面：左向右依次顯示P3、A2 和 P1小葉，逆時針或順時針探頭可以觀察AC、PC，結合反流束位置判斷MR主要病變區域。
1.2.2.2 經食管超聲心動圖
評估二尖瓣標準切面獲取如下：① 0°食管上段五腔切面：顯示二尖瓣外側部分（A1、P1和AC），主動脈瓣和左室流出道；② 0°食管中段四腔切面：顯示二尖瓣外側部分（A2和P2）；③ 0°食管下段四腔切面：顯示二尖瓣外側部分（A3、P3和PC）；④ 60°食管中段交界切面：顯示前、后瓣葉（P3、A2和P1）的組合。順時針和逆時針旋轉探頭將分別顯示PC和AC。此切面可用于測量兩交界間距離。利用X-plane多平面成像技術，通過調整取樣位置，可分別觀測不同小葉的長度以及各自的角度；⑤ 135°食管中段左室長軸切面：顯示A2和P2，以及左室流出道、主動脈瓣與主動脈根部，探頭稍微向上或向下移動，可顯示A1-P1或A3-P3； ⑥ 二尖瓣胃底切面：顯示所有的前、后小葉和兩個交界，A3、P3最靠近探頭。于食管中段60°二尖瓣聯合部切面應用3D-zoom模式獲取二尖瓣3D圖像。
1.2.3 PISA法定量MR的獲取方法
于四腔心切面放大二尖瓣結構（zoom模式），啟動彩色多普勒血流模式，將彩色多普勒 Nyquist極限調整至 30～40 cm/s范圍，測量彩色血流匯聚半徑，啟動連續多普勒CW測量MR頻率，勾畫MR頻譜的速度時間積分（MR-velocity time integral，MR-VTI），獲得有效反流口面積（effective regurgitant orifice area，EROA）、反流容積（regurgitation volume，RV）及反流分數（regurgitation fraction，RF）等定量參數。
1.3 超聲核心實驗室數據分析及參數解讀
1.3.1 二維TEE和TTE
由經驗豐富的心臟病專家按照美國超聲心動圖學會和歐洲心血管影像協會指南進行和解讀2D-TEE和TTE[4-5]，心腔大小和功能根據美國超聲心動圖學會建議量化：① 左心室功能采用雙平面法（改良辛普森左室射血分數法）進行評估；② 正常功能定義為女性左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥54%，男性LVEF≥52%。MR的嚴重程度采用多參數方法分級，包括縮流頸（vena contracta，VC）、EROA、RV及RF等，將VC≥3 mm，EROA＞0.3 cm2，RV＞45 mL，RF≥40%定義為3+級以上MR。記錄伴發的瓣膜疾病嚴重程度，以及二尖瓣環鈣化情況。右心室收縮壓（right ventricle systolic pressure，RVSP）是根據三尖瓣反流最大速度和估計的右心房壓力估測的[6-8]。
1.3.2 三維圖像分析
所有患者的三維數據經QLAB軟件對二尖瓣裝置結構進行分析。觀察指標包括：（1）瓣環結構參數4個；（2）瓣葉結構參數7個：其中反映瓣葉重構程度的指標2個、反映瓣葉毀損程度的指標2個、反映瓣葉朝向及栓系力度的指標2個、反映前后瓣葉相互運動模式及瓣體張力分布的指標1個；（3）主動脈瓣-二尖瓣角度（°）。三維數據分析及結果導出見圖1，參數解讀見表1[9-10]。
圖1
QLAB軟件對二尖瓣裝置三維結構的定量分析及結果導出（圖片為本中心核心實驗室病例分析圖示）
表1
參數解讀及正常參考值范圍
1.4 患者分組及MR解剖學分層
參考2020《 ACC二尖瓣關閉不全專家共識》關于MR發病機制的判讀及Mitralclip Expand研究中關于復雜病變的定義 [2]，并根據超聲心動圖的檢查結果及臨床信息進行進一步細化分組；見圖2。
圖2
患者入組、解剖分型及疾病分層情況
DMR：退行性二尖瓣反流；Complex：復雜病變；VFMR：室性功能性二尖瓣反流； AFMR：房性功能性二尖瓣反流；FMR：功能性二尖瓣反流；MR：二尖瓣反流
（1）原發性MR 瓣葉結構異常而造成的MR。將單純一處瓣葉脫垂， TEE判斷發病機制為明確的Carpentier Ⅱ型患者，不合并功能性MR的患者，定義為單純退行性變組（單純DMR組）；將TEE判斷發病機制多樣，包括交界區病變、單處瓣葉脫垂同時合并功能性反流、復雜瓣葉脫垂（包括脫垂區域≥15 mm、Barlow’s病、二尖瓣瓣葉呈Flail樣改變或瓣葉呈風濕性、先天性或感染性改變特點）表現的患者，定義為復雜病變組（Complex組）。
（2）功能性MR 瓣葉結構正常，由于左室或左房擴大、乳頭肌移位、瓣葉栓系力增強或瓣環擴張等因素造成的繼發性MR。其中，我們將超聲提示單純由于左室增大及二尖瓣瓣葉栓系力增強，臨床上有明確的缺血或擴心病病史，經TEE檢查判斷發病機制為明確的Carpentier Ⅲb型MR患者，定義為單純室性功能性反流組（單純VFMR組）；將超聲提示單純由于左房增大及二尖瓣“房源性”牽拉表現，臨床有明確的房性心律失常或左室舒張功能障礙病史， TEE判斷發病機制為明確的CarpentierⅠ型MR患者，定義為單純房性功能性反流組（單純AFMR組）；將超聲表現同時合并左房及左室增大，二尖瓣超聲特征不典型，臨床病史較復雜，同時合并房性心律失常及缺血病史或左室舒張功能障礙， TEE難以判斷確切Carpentier分型的MR患者，定義為混合型功能性反流組（混合型FMR組）。
依據TEER術前解剖學評估的三分區策略[11]，將本組患者進行TEER治療前危險度分層紅區為TEER治療禁忌組，黃區為TEER治療有挑戰病例組，綠區為TEER治療理想組，觀察篩查患者的整體病情分布情況，分層標準見表2。
表2
TEER術前解剖學評估的三分區策略
1.5 隨訪
選擇TEE檢查結束時間點作為隨訪起點，納入病例至少有1個月的隨訪時間，以避免隨機單次就診事件的發生。主要隨訪患者后續的治療情況，包括外科手術（二尖瓣修復或置換術）或介入治療情況，隨訪手段包括通過電子病例系統查詢及采用電話形式進行咨詢。隨訪主要終點包括全因死亡率和因心力衰竭的入院率。
1.6 統計學分析
采用SPSS 20.0軟件包進行數據處理，分類變量以百分比表示，正態分布的連續變量以均數±標準差（±s）表示，非正態分布的連續變量以中位數和四分位數間距（IQR）表示；分類變量使用Fisher確切概率法或χ2檢驗進行比較，多組連續變量采用方差分析，部分酌情使用t檢驗或曼-惠特尼U檢驗進行比較；雙邊檢驗水準α=0.05。
1.7 倫理審查
此研究已通過中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會審查，批準號為2021-1477。
2 結果
2.1 患者分組及危險分層情況
經超聲核心實驗室對就診的127例患者的原始數據進行分析后，最終共91（71.7%，91/127）例患者定量為3+級MR并按照入排標準納入分析，其中包括單純DMR組34例，Complex組28例（包含大范圍脫垂9例， Flail樣瓣葉6例，交界區病變4例， Barlow 1例，脫垂合并FMR 4例，風濕性改變3例，感染造成瓣葉穿孔1例），單純AFMR 組9例，單純VFMR組 14例，混合型FMR組6例。
根據傳統TEER術前解剖學評估的三分區策略，本組綠區病變患者占37.4%（34/91），黃區病變患者占45.1%（41/91），紅區病變患者占17.6%（16/91）。
2.2 各組患者臨床特征分析
各組患者的臨床特征，包括性別、年齡、病史及紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級差異均無統計學意義，其中Complex組相較于其它幾組患者年齡偏大，平均年齡為（77.2±7.9）歲（P=0.087），而單純DMR組相對于其它幾組患者，NYHA心功能分級相對偏低， NYHA Ⅰ～Ⅱ級占比88.2%（30/34）；見表3。
表3
91例入組患者臨床特征分析（例/）
2.3 各組患者常規經胸超聲心動圖特征分析
單純VFMR組患者左心室舒張期末內徑、左心室收縮期末內徑最大，分別為（60.3±7.1）mm和（47.4±9.1）mm，LVEF最低（42.3%±11.6%，P=0.000）。混合型FMR組左心室收縮期末容積最大［（126.6±41.4）mL，P=0.000］。Complex組左心房面積［（45.2±12.7）cm2，P=0.017］及左心房容積［（232.5±62.4）mL，P =0.042］最大。
91例入組患者中，主要為3+～4級反流，占比76.9%（71/91），4級及以上反流占比23.1%（21/91），反流特征主要以偏心性反流為主，占73.6%（67/91），中心性反流占比26.4%（24/91）；見表4。
表4
各組患者常規經胸超聲心動圖特征分析（例/）
2.4 二尖瓣3D數據分析結果
對各組患者進行組間比較，發現不同組患者的瓣環前后徑、穹窿高度、穹窿容積、脫垂高度、脫垂容積、前縱角、后縱角及瓣葉非平面角度等幾個參數差異有統計學意義（P均<0.05）。而兩組間其它指標差異均無統計學意義（P均>0.05）；見表5。
表5
各組患者二尖瓣3D數據分析結果（）
其中，單純DMR和Complex組的二尖瓣裝置特征表現相近，即瓣環前后徑相較于其它組更小，均值為［（29.2±5.0）mm和（29.3±4.7）mm，P=0.036］；兩組患者瓣葉前縱角（–11.7°±14.3°和–8.8°±12.3°）和后縱角（–13.8°±18.4°和–17.0°±18.4°）均為負值，瓣葉的非平面角度更大，均值為（205.5°±29.0°和205.8°±29.4°）（P=0.000）；這兩組患者脫垂高度［（5.7±2.6）mm和（6.5±2.2）mm］和脫垂容積［（1.0±1.1）mL和（1.4±1.0）mL］相較于其它組更高（P=0.000）；見表5。
而單純VFMR組及混合型FMR組間表現相近，即瓣環前后徑相較于其它組更大［（33.9±5.6）mm和（32.0±4.9）mm， P=0.036］，其瓣葉前縱角（20.2°±6.0°和22.3°±5.2°）和后縱角（49.5°±19.9°和59.4°±7.9°）均為正值，瓣葉的非平面角度均值更低，分別為（114.8°±17.4°和98.3°±9.9°，P=0.000）；穹窿高度［（7.3±1.5）mm和（8.0±1.5）mm］和穹窿容積［（2.7±0.7）mL和（2.9±0.3）mL］更高（ P=0.000）；見表5。
單純AFMR組患者各指標表現變異度較大，其瓣環前后徑與瓣葉結構異常的兩組相近，測值偏低（29.9±3.5）mm，瓣葉前縱角（18.7°±6.2°）和后縱角（45.0°±14.4°）均為正值，與單純VFMR組及混合型FMR組表現相近。但瓣葉隆起容積、隆起高度、脫垂容積和脫垂高度幾個特征性診斷參數則介于另外4組之間，組間差異有統計學意義（P=0.000）；見表5。
2.5 臨床干預情況分析
在91例納入分析的3+級MR患者中，接受藥物治療患者占26.4%（24/91），49例患者接受二尖瓣手術，二尖瓣總干預率為61.5%（56/91），其中接受TEER治療患者35例（35/91，38.5%），其中綠區患者TEER干預率52.9%（18/34），黃區和紅區整體干預率達28.1%（16/57），黃區患者TEER干預率34.1%（14/41），紅區患者TEER治療干預率12.5%（2/16），紅區TEER干預包括1例為感染性心內膜炎瓣葉穿孔患者，1例為風濕性病因造成的后葉輕度增厚、短小患者。入組患者中，最長隨訪時間為1年，最短隨訪時間為3個月，其中全因死亡率為5.5%（5/91），因心力衰竭入院率為12.1%（11/91）。
3 討論
本研究是目前國內經3D-TEE檢查比對重度MR人群二尖瓣裝置三維結構改變的較大樣本量的觀察性研究。本研究的特色在于借鑒了Mitralclip Expand研究中所有針對MR的診斷僅依據統一的超聲核心實驗室評估結果的理念，本組觀察患者完全以安貞醫院心臟瓣膜介入中心超聲核心實驗室標準化采集的TEE及TTE數據作為參考依據，保證了對MR病因學診斷及定量評估的診斷可靠性，同時我們還應用半商業化自動分析軟件（Philips QLAB 13.0）對所有入組的3+級以上MR患者的二尖瓣3D-TEE數據進行分析，從瓣環結構改變、瓣葉形態改變及二尖瓣-主動脈瓣位置關系改變三個不同維度剖析不同類型3+級以上MR患者的超聲影像學特征。首先我們發現，針對MR的定量，外院診斷127例重度MR的報告與我中心超聲核心實驗室評估后報告結果出入很大，僅就定量結果而言，只有71.6%的患者實際符合3+級以上MR的定量標準，究其原因，我們分析針對MR的定量評估是一個復雜的多參數評估過程，它需要綜合參考包括患者心率、血壓、臨床病史、用藥情況以及3D二尖瓣裝置改變等多維度信息在內的結構化超聲評估結果，傳統TTE描述性報告結果完全無法達到準確定量的要求。同時我們還發現，與國內同類型研究[12-13]相比較，本組入選MR患者發病機制多樣，單純退行性變最多，占比37.4%，其次為功能性反流患者，占比31.9%，部分為復雜病例，占比30.8%。
研究[14-15]發現，Flail樣瓣葉往往在合并重度MR的同時還與不良預后相關，部分病例有可能出現突發心源性猝死。而二尖瓣多發脫垂或Barlow綜合征的患者則可能造成一定程度上的修復困難和不良手術結局[16]。故而瓣膜多學科團隊應盡早甄別出這兩類瓣葉結構異常的患者，并有針對性地對MR類型進行危險分層，這對下一步手術策略的制定尤為關鍵。針對功能性反流的患者，近幾年越來越多的研究提出AFMR的概念[17]，其與VFMR雖均命名為繼發性MR，但影像學表現和臨床結局差異巨大，其發病機制及治療效果目前亦不明確[18-20]。本研究在MR Carpentier分型的基礎上，采用更有針對性的細化亞組分組觀察方法，即針對存在瓣葉結構異常的MR患者，將寬大脫垂、交界區病變、Flail樣瓣葉及單處瓣葉脫垂合并功能性反流的患者單獨劃分為Complex組，與簡單脫垂患者做區分，而將繼發性MR患者進一步劃分為單純AFMR、單純VFMR及混合型FMR亞組，著重于觀察細化分型后的MR患者間的三維結構特征改變。我們發現，瓣葉結構正常組與瓣葉結構異常組在瓣環前后徑、穹窿高度、穹窿容積、脫垂高度、脫垂容積、前縱角、后縱角及瓣葉非平面角度等幾個參數上存在明顯的差異。在瓣葉結構異常組中，相較于單純DMR組，Complex組反映瓣葉毀損程度的各項參數絕對值更高；而瓣葉結構正常的各FMR亞組間，單純VFMR組與混合型FMR表現一致，AFMR患者在二尖瓣裝置改變上特征性并不明顯，主要體現在瓣葉穹隆容積、穹隆高度、脫垂容積和脫垂高度等幾個特征性診斷參數上。
另外，本研究依據傳統的TEER術前解剖學評估的三分區策略將入組患者進行危險分層，我們發現本組入選TEER治療黃區和紅區患者在常規篩查出的3+級以上MR患者中占比62.6%，而其實際TEER干預率為28.1%，特別是紅區組有2例患者嘗試性TEER干預成功，這一結果有賴于一個標準化的超聲核心實驗室評估流程以及一個精準的發病機制分型的制定。
本研究的局限性主要在于為單中心小樣本量研究，患者入組存在一定程度上的選擇偏移，本研究為回顧性描述性研究，存在回顧性研究的內在局限性。其次，為了明確MR的發病機制，我們只入選了TEE檢查明確的重度MR患者，這可能造成AFMR患者的入組量不足，與AFMR的實際患病率存在很大的差異。
綜上所述，超聲核心實驗室規范化的超聲檢查對MR定性及定量診斷至關重要；3D-TEE所獲得的二尖瓣裝置參數可以從不同維度幫助確定MR的確切發病機制，從而達到提高對復雜解剖結構MR患者介入干預率的目的。
利益沖突：無。
作者貢獻：科雨彤負責超聲主要工作，數據收集，文章撰寫；盧志楠負責超聲及臨床數據收集，患者管理；吳文輝、劉新民、姚晶負責臨床數據收集，患者管理；何怡華、宋光遠確定撰寫思路，修改文章。
