引用本文： 譚桐, 吳宏祥, 付冰奇, 謝年謹, 郭海江, 臧鑫, 李曉藝, 劉浩忠, 王若冰, 劉健, 黃煥雷, 陳寄梅, 莊建, 郭惠明. 國產Renatus?球囊擴張式介入瓣膜治療重度主動脈瓣狹窄早期臨床療效的前瞻性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(2): 214-220. doi: 10.7507/1007-4848.202207024 復制
隨著人口老齡化進程的加快，主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）已成為我國常見的瓣膜性心臟病之一，且發病率隨著年齡增大而增高。根據中國瓣膜性心臟病注冊登記研究[1]報告，單純AS占我國中重度主動脈瓣疾病患者的13.9%。AS早期臨床癥狀隱匿，常被延遲診斷與治療，出現癥狀時病變已較重，病死率高[2]。手術干預是改善重癥AS預后的主要手段，然而，傳統的外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）創傷大、易出現圍術期并發癥，不能應用于所有高危AS患者。自Cribier等[3]首次報道經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）以來，TAVR技術迅速發展，成為替代SAVR治療AS患者的首選療法。同時，隨著器械的迭代更新和臨床循證醫學證據的補充，TAVR的適應證已從手術極高危、高危患者擴大至中低危患者[4-6]。根據瓣膜擴張方式不同，TAVR瓣膜主要分為自膨式瓣膜與球囊擴張（球擴）式瓣膜。目前這兩種瓣膜（分別以Evolut R、SAPIEN 3為代表）均已被美國食品藥品監督管理局和歐洲共同體認證批準用于低危手術患者。在我國，TAVR病例已累計超過7 000例，但我國使用的瓣膜系統以J-valve、Venus-A、VitaFlow自膨式瓣膜為主，對于球擴式瓣膜的使用和研究十分有限[7]。本研究總結了單中心使用我國新型球擴式瓣膜（佰仁醫療Renatus?介入主動脈瓣系統）治療重度AS患者的早期臨床療效，分析該介入主動脈瓣系統的安全性與有效性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為一項前瞻性隊列研究，納入2021年11月—2022年4月于廣東省人民醫院接受佰仁醫療Renatus?介入主動脈瓣系統植入的重度AS患者共38例。納入標準：（1）經心外科醫生評估外科手術禁忌、外科手術高危［胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）評分≥8%］或其它不適合行SAVR的情況，或患者年齡≥70歲；（2）有癥狀的重度AS患者：超聲心動圖示主動脈瓣平均跨瓣壓差≥40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），跨主動脈瓣血流速度≥4.0 m/s，主動脈瓣口面積<0.8 cm2，或有效主動脈瓣口面積指數<0.5 cm2/m2；（3）能夠理解試驗目的，自愿參加并簽署知情同意書，愿意接受相關檢查和臨床隨訪的患者。排除標準：（1）植入人工瓣膜后預期壽命不超過1年者；（2）1個月內發生過急性心肌梗死，植入冠狀動脈（冠脈）支架，植入心臟起搏設備，或接受過任何治療性心臟手術者；（3）主動脈瓣環無明顯鈣化；（4）主動脈根部解剖及病變不適合植入人工瓣膜者；（5）多瓣膜病變（中、重度狹窄或/和反流）；（6）血液系統惡液質，包括粒細胞減少（白細胞<3×109/L）、急性貧血（血紅蛋白<90 g/L）、血小板減少（<50×109/L）、出血體質以及凝血障礙疾病者；（7）需血運重建但未經治療的冠脈疾病；（8）任何原因需行急診手術者；（9）梗阻性肥厚型心肌病；（10）嚴重左室功能障礙，左室射血分數<20%；（11）嚴重右心室功能不全；（12）超聲心動圖提示有心內腫塊、血栓或贅生物；（13）不能耐受抗凝、抗血小板治療者；（14）3個月內發生過腦血管事件，包括缺血性和出血性腦卒中；（15）腎功能不全失代償；（16）感染性心內膜炎活動期或其它活動性感染；（17）有未經治療的需植入起搏器的傳導系統疾病；（18）入選前參加過其它藥物或醫療器械臨床試驗，尚未達到主要研究終點時限者；（19）經研究者評估不適合行介入主動脈瓣治療的其它情形。
1.2 數據收集
患者入組、術前評估、資料收集均由單獨的心臟團隊負責。手術操作與圍術期診治由同一手術團隊負責。所有在院資料通過電子病歷記錄所得，隨訪以電話和門診方式進行。患者在術前均規范完成病史采集和心電圖、心臟彩色超聲、全主動脈CT等檢查以評估STS評分。通過3D mensio軟件測量患者瓣膜相關數據，如主動脈瓣環周長、平均主動脈瓣環直徑、冠脈開口高度、鈣化積分等。術中記錄患者所植入瓣膜尺寸，計算oversize率（實際植入瓣膜面積/測量主動脈瓣環面積?1）。記錄術后即刻主動脈瓣平均跨瓣壓差、峰值流速等數據以評估手術效果。術后和隨訪期間所有患者均復查經胸超聲心動圖，記錄心臟和瓣膜功能，以及期間全因死亡、嚴重心腦血管不良事件（包括死亡、卒中、心肌梗死、再手術、心律失常）、永久起搏器植入情況。
1.3 手術方法
Renatus?系統（圖1a）可同時滿足經股動脈、經心尖等入路的要求。本中心以經股動脈入路居多，手術方法簡述如下。所有手術均于雜交手術室進行。患者全身麻醉滿意后，取平臥位，對胸腹部、雙側腹股溝行常規消毒，鋪無菌巾，顯露胸前及左、右側腹股溝術野。建立輔助通道，穿刺左側股總動脈，留置血管鞘。在數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）系統透視下，導絲導管配合自輔助通道輸送至右側髂動脈，在DSA的Roadmap功能引導下穿刺右側股總動脈中心，使用兩把Proglide血管縫合器（Abbott，美國）預置縫線，置入血管鞘，更換輔助通道為豬尾巴管至無冠竇底部作指引。使用Amplatzer L2導管引導150 cm直頭導絲跨主動脈瓣，成功后經豬尾巴管交換超硬導絲，前端呈袢位于左心室內。更換20Fr/22Fr長鞘，送入合適型號的主動脈球囊，球囊中部位于主動脈瓣環水平，臨時起搏器快速起搏（180次/min）下充分預擴張，透視下觀察形態、有無瓣內反流、腰征以及冠脈顯影。隨后交換裝載合適大小的支架瓣膜（Renatus?）的輸送系統（圖1b），見中部定位點到達豬尾巴管所示最低點后再次定位，透視下180次/min起搏后擴張球囊（5個標準大氣壓）釋放瓣膜（圖1c）。釋放后立即行冠脈造影（圖1d）和食管彩色超聲，評估瓣膜定位、瓣周漏及瓣內反流、跨瓣壓差等。最后完全撤除輸送系統，拔除血管鞘，收緊股動脈預置縫線打結，輔助通道入路穿刺點用6Fr AngioSeal縫合穿刺點，加壓包扎。
圖1
瓣膜示意圖及手術造影圖
a：Renatus®瓣膜示意圖，瓣膜直徑包括19～31 mm；b：裝載球擴式瓣膜跨越主動脈瓣瓣環平面；c：通過球囊增減容量，快速起搏下釋放瓣膜；d：瓣膜釋放完畢，行冠脈造影評估形態功能和冠脈情況
采用經心尖入路時則將左胸部常規消毒鋪巾，透視下定位心尖位置，沿定位點弧形作一約3.5 cm切口，進入胸腔，懸吊心包，暴露心尖，在心尖無血管區應用3-0 Prolene線縫合雙荷包。肝素化后進行左股動脈穿刺，以J頭導絲將6F豬尾導管送入主動脈無冠竇。經心尖穿刺，以J頭導絲跨過狹窄的主動脈瓣口，交換硬導絲并留置于降主動脈內。應用球囊在180次/min起搏頻率下預擴張主動脈瓣膜，判斷球囊充盈情況、是否有腰征、瓣周漏，左右冠脈顯影良好，隨后撤球囊，沿硬導絲應用瓣膜輸送系統置入支架主動脈瓣（Renatus?），成功跨瓣，精確定位后在180次/min起搏頻率下釋放瓣膜。食管超聲和主動脈根部造影檢查主動脈瓣瓣膜位置、形態、瓣周漏、左右冠脈顯影。最后退出導絲導管，拔除鞘管，收緊荷包線閉合心尖切口，在第6肋間腋中線留置左胸腔引流管，切口徹底止血，逐層間斷縫合肌肉、皮下、皮膚，術畢送回重癥監護室。
1.4 統計學分析
本研究采用SPSS 26.0、GraphPad Prism 9軟件進行統計分析和數據處理。計數資料采用頻數和構成比描述。符合正態分布的連續變量以均數±標準差（
±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；非正態分布的連續變量采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組內比較采用Wilcoxon秩和檢驗。雙側檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究獲得廣東省人民醫院倫理委員會批準（QX2021-010-03），所有入選者均已簽署知情同意書。
2 結果
2.1 基線資料
本研究共納入38例重度AS患者，其中男22例、女16例，平均年齡（73.7±5.3）歲。平均體重指數和體表面積分別為（23.6±3.1）kg/m2和（1.6±0.2）m2。患者術前分別合并高血壓、糖尿病、腦血管疾病、心房顫動等危險因素，STS評分3.4%（2.3%，5.3%）。紐約心臟協會（New York HeartAssociation，NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，以Ⅲ級居多（55.3%）。結合超聲心動圖和CT測量，術前左室射血分數為63.0%（44.8%，66.0%），主動脈瓣跨瓣壓差為41.5（27.8，58.8）mm Hg，峰值流速為（4.1±0.9）m/s，平均主動脈瓣環直徑為（24.9±2.2）mm，且21例（55.3%）患者為二葉式主動脈瓣（bicuspid aortic valve，BAV）；見表1。
表1
38例患者的臨床資料［例（%）/
/M（P25，P75）］
2.2 手術結果
所有患者均順利完成手術，無中轉開胸，無圍術期死亡。選用植入的瓣膜型號分別為21 mm（7例），23 mm（8例），25 mm（16例），27 mm（6例），29 mm（1例），平均oversize率為?0.3%±10.2%。植入路徑使用經股動脈33例（86.8%），經心尖5例（13.2%），平均手術時間（120.1±46.1）min，平均造影劑用量（140.0±48.9）mL。37例（97.4%）患者植入瓣膜前使用了球囊預擴張，4例（10.5%）患者因瓣膜植入后瓣架形態欠佳進行球囊后擴張。術后即刻，14例（36.8%）患者無瓣周漏，6例（15.8%）輕微瓣周漏，17例（44.7%）輕度瓣周漏；1例（2.6%）中度瓣周漏，隨后進行瓣中瓣術，瓣周漏降至輕度。2例（5.3%）患者因支架瓣膜與球囊位置欠佳，快速起搏后支架瓣膜向遠心端移位，遂將第1個瓣膜釋放至降主動脈水平，隨后植入第2個瓣膜于主動脈瓣位，人工瓣膜形態功能滿意，完成手術；見表2。術后即刻主動脈瓣平均跨瓣壓差［6.0（3.0，8.0）mm Hg vs. 41.5（27.8，58.8）mm Hg］、峰值流速［（1.7±0.4）m/s vs.（4.1±0.9）m/s］較術前顯著降低（P均<0.001）。2例（5.3%）術前合并完全性右束支阻滯的患者術后接受了永久性起搏器植入。患者平均術后住院時間為5.0（4.0，7.3）d，住院期間無嚴重血管事件、急性或者遲發性冠脈阻塞等并發癥發生；見表2。
表2
38例患者圍手術期資料［例（%）/
/M（P25，P75）］
2.3 隨訪結果
38例患者均完成隨訪，超聲心動圖隨訪時間27.5（23.0，87.5）d。所有患者均存活，無嚴重心腦血管不良事件，無新發永久起搏器植入事件，術后30例（78.9%）患者NYHA心功能分級得到改善。主動脈瓣平均跨瓣壓差［8.0（7.0，10.8）mm Hg vs. 41.5（27.8，58.8）mm Hg］、峰值流速［（2.0±0.3）m/s vs.（4.1±0.9）m/s］仍比術前顯著改善（P<0.001）。主動脈瓣反流或瓣周漏方面，15例（39.5%）患者無反流，3例（7.9%）患者輕微瓣周漏，20例（52.6%）輕度瓣周漏，無中度及以上瓣周漏。
3 討論
在我國，AS是老年瓣膜性心臟病高發疾病之一，主要病因為退行性病變、風濕性病變[1, 8]。對于有手術指征的AS患者，國外指南[9]推薦客觀評估患者個體化臨床、解剖、手術特征情況下選擇SAVR或TAVR；而《中國經導管主動脈瓣置換術臨床路徑專家共識（2021版）》[10]將重度AS（超聲心動圖示跨主動脈瓣血流速度≥4 m/s，跨主動脈瓣平均壓差≥40 mm Hg，主動脈瓣口面積≤1.0 cm2，或有效主動脈瓣口面積指數≤0.6 cm2/m2）列為TAVR的絕對適應證，并同時強調預期壽命、人工瓣膜耐久性以及解剖特點。即使是BAV，眾多研究表示其接受TAVR治療仍能獲得不劣于SAVR的臨床結果，因此屬于TAVR的相對適應證。這意味著介入時代TAVR將越來越普及，將有更多不同外科手術風險分層的重度AS患者接受TAVR治療，如何為患者選擇合適的瓣膜和植入路徑成為迫切需要解決的臨床問題。
在國際上TAVR臨床試驗[11-12]已證明，使用自膨式瓣膜和球擴式瓣膜治療重度AS均可獲得良好的臨床效果，但兩者的器械設計和使用方法有所區別，因此兩者的臨床療效孰優孰劣一直是臨床待解決的問題和研究熱點。CHOICE研究[13]是第1項頭對頭、多中心、前瞻性的對比球擴式瓣膜和自膨式瓣膜的臨床研究，結果發現球擴式瓣膜的器械成功率顯著高于自膨式瓣膜（95.9% vs. 77.5%，P<0.001），原因是球擴式瓣膜的中度以上主動脈瓣反流（4.1% vs. 18.3%，P<0.001）和需要植入多個瓣膜（0.8% vs. 5.8%，P<0.001）的發生率顯著低于自膨式瓣膜。隨后CHOICE研究[14]的5年隨訪結果顯示，球擴式瓣膜在永久起搏器植入率方面同樣優于自膨式瓣膜（25.4% vs. 40.4%，P=0.01），但是自膨式瓣膜在術后主動脈瓣開口面積［（1.6±0.5）cm2 vs.（1.9±0.5）cm2，P=0.02］和跨瓣壓差［（12.2±8.7）mm Hg vs.（6.9±2.7）mm Hg，P=0.001］方面占優勢。不同中心的大樣本配對研究[15-17]發現了相似的結果，即盡管兩種瓣膜均被臨床廣泛應用并獲得良好效果，但球擴式瓣膜（SAPIEN系列）在住院死亡率、因心力衰竭再住院率、中度以上瓣周漏、起搏器植入率方面可能優于自膨式瓣膜（Medtronic系列）。手術經驗也是影響兩種瓣膜臨床療效的因素之一。研究[18-20]發現，球擴式瓣膜比自膨式瓣膜的學習曲線更短（200例vs. 400例），因此主導使用球擴式瓣膜的中心使用自膨式瓣膜時，容易出現反復操作、定位不準確等技術問題，從而導致其圍術期結果（2年死亡率、永久起搏器植入率等）比主導使用自膨式瓣膜的中心更差。
目前我國廣泛使用的TAVR瓣膜主要為J-valve、Venus-A和VitaFlow瓣膜，均為自膨式瓣膜。Renatus?系統為我國自主研發的首批球擴式瓣膜系統之一，其生物瓣膜由一個可擴張、不透射線的鈷鉻合金作為生物瓣支架，三片牛心包瓣葉和高分子織物裙組成。牛心包瓣和改良羥基鉻抗鈣化處理技術提供了良好的耐久性，而二次擴張的支架設計有利于再次手術行瓣中瓣治療。此外，輸送系統包括長款雙調彎和短款單調彎，可同時兼容經股動脈和經心尖入路。在本研究中，Renatus?經導管主動脈瓣膜治療重度AS獲得了良好的臨床效果，無全因死亡，術后即刻主動脈瓣平均跨瓣壓差和峰值流速顯著下降，與國內使用Prizvalve、SAPIEN 3兩種球擴式瓣膜以及自膨式瓣膜的有效性一致[21-24]。OCEAN-TAVI注冊研究[25]表示應用球擴式瓣膜的小瓣環患者是人工瓣膜-患者不匹配的獨立預測因素，從而導致術后更高的主動脈瓣跨瓣壓差。而本研究中，7例患者裝載了直徑21 mm的人工瓣膜，術后即刻主動脈瓣平均跨瓣壓差與其它型號（23～29 mm）瓣膜差異無統計學意義［（5.8±2.3）mm Hg vs.（5.8±2.8）mm Hg，P=0.999］，說明Renatus?小型號瓣膜與其它型號一樣安全有效，值得在小瓣環、小瓣膜面積的患者中進一步推廣。在早期隨訪期間，患者維持穩定的血流動力學，無或輕微瓣周漏（47.4% vs. 74.3%）、輕度瓣周漏（52.6% vs. 22.1%）、中度瓣周漏（0.0% vs. 3.5%）、永久起搏器植入（5.3% vs. 13.3%）、嚴重心血管不良事件（0.0% vs. 5.3%）等并發癥發生率與SAPIEN 3[26]相仿，說明Renatus?系統可能與國際上以SAPIEN 3為代表的球擴式瓣膜治療重度AS的安全性相近。但本研究的樣本量較少，且STS評分相對上述研究更低，這可能是低全因死亡率的原因之一。
在我國，BAV是AS的主要病因之一，一項TAVR臨床試驗研究[27]記錄47.5%的重度AS患者為BAV患者。對于BAV和主動脈瓣高度鈣化患者，球擴式瓣膜提供了比自膨式瓣膜更強的徑向支撐力，保持良好的瓣架形態和使瓣葉活動空間不受擠壓。Renatus?系統裝載的瓣膜直徑19～31 mm（以2 mm為間隔，共7種），球囊工作長度為32～38 mm，而國際上最常用的SAPIEN 3球擴式瓣膜直徑僅有20～29 mm（以3 mm為間隔，共4種），因此Renatus?系統瓣膜尺寸覆蓋范圍更廣，能滿足不同患者的需求。在選擇瓣膜尺寸策略方面，早期針對SAPIEN XT球擴式瓣膜的選擇策略建議采用至少5%的oversize率以確保瓣膜精確錨定和減少瓣周漏[28]。最新一代SAPIEN 3球擴式瓣膜oversize率為6.7%±12.4%[26]，而在本研究中oversize率僅?0.3%±10.2%，也就是說選取的瓣膜型號一般等同，甚至低于多層螺旋CT推薦的型號。其中原因一方面是本研究人群中55.3%患者診斷BAV，其瓣膜長短徑不一，鈣化嚴重，使用oversize瓣膜不利于維持瓣膜原生形態，還容易在球囊擴張時出現瓣環撕裂；另一方面是球擴式瓣膜比自膨式瓣膜易于釋放，定位精準，不易移位，允許術者高位釋放瓣膜，以降低傳導阻滯的風險，且人工瓣膜的反折裙邊設計可減少瓣周漏，采用偏小型號瓣膜的安全性有所保障。
本研究存在一定的局限性，首先單中心樣本量較少，隨訪時間短，仍需多中心、大樣本量、長期隨訪的臨床數據，甚至更多前瞻性研究進一步驗證該瓣膜系統的安全性和有效性，同時需要開展配對研究，如不同球擴瓣的區別、球擴式瓣膜與自膨式瓣膜的對比；其次因樣本量較少未能對研究人群進行分組（如手術風險分層、主動脈瓣瓣膜形態分組）以及實施多因素分析，球擴式瓣膜在不同人群中的治療差異有待進一步探索。
綜上所述，現階段的臨床試驗表明，使用我國新型球擴式瓣膜Renatus?系統行TAVR治療經選擇的高風險或不適合常規外科手術的重度AS患者安全、有效。
利益沖突：無。
作者貢獻：譚桐負責論文設計，初稿撰寫、審閱與修改；吳宏祥、付冰奇負責病例納入，數據收集、整理與分析；謝年謹、郭海江、臧鑫負責病例納入，患者管理和隨訪；李曉藝、劉浩忠、王若冰負責數據整理與分析，患者管理和隨訪；黃煥雷、莊建負責臨床管理和論文書寫指導；劉健、陳寄梅、郭惠明負責論文設計、審閱與修改。
致謝 感謝百仁醫療提供的Renatus?瓣膜示意圖。本文受廣東省屬科研機構創新能力建設穩定性支持專題2021支持。
隨著人口老齡化進程的加快，主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）已成為我國常見的瓣膜性心臟病之一，且發病率隨著年齡增大而增高。根據中國瓣膜性心臟病注冊登記研究[1]報告，單純AS占我國中重度主動脈瓣疾病患者的13.9%。AS早期臨床癥狀隱匿，常被延遲診斷與治療，出現癥狀時病變已較重，病死率高[2]。手術干預是改善重癥AS預后的主要手段，然而，傳統的外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）創傷大、易出現圍術期并發癥，不能應用于所有高危AS患者。自Cribier等[3]首次報道經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）以來，TAVR技術迅速發展，成為替代SAVR治療AS患者的首選療法。同時，隨著器械的迭代更新和臨床循證醫學證據的補充，TAVR的適應證已從手術極高危、高危患者擴大至中低危患者[4-6]。根據瓣膜擴張方式不同，TAVR瓣膜主要分為自膨式瓣膜與球囊擴張（球擴）式瓣膜。目前這兩種瓣膜（分別以Evolut R、SAPIEN 3為代表）均已被美國食品藥品監督管理局和歐洲共同體認證批準用于低危手術患者。在我國，TAVR病例已累計超過7 000例，但我國使用的瓣膜系統以J-valve、Venus-A、VitaFlow自膨式瓣膜為主，對于球擴式瓣膜的使用和研究十分有限[7]。本研究總結了單中心使用我國新型球擴式瓣膜（佰仁醫療Renatus?介入主動脈瓣系統）治療重度AS患者的早期臨床療效，分析該介入主動脈瓣系統的安全性與有效性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為一項前瞻性隊列研究，納入2021年11月—2022年4月于廣東省人民醫院接受佰仁醫療Renatus?介入主動脈瓣系統植入的重度AS患者共38例。納入標準：（1）經心外科醫生評估外科手術禁忌、外科手術高危［胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）評分≥8%］或其它不適合行SAVR的情況，或患者年齡≥70歲；（2）有癥狀的重度AS患者：超聲心動圖示主動脈瓣平均跨瓣壓差≥40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），跨主動脈瓣血流速度≥4.0 m/s，主動脈瓣口面積<0.8 cm2，或有效主動脈瓣口面積指數<0.5 cm2/m2；（3）能夠理解試驗目的，自愿參加并簽署知情同意書，愿意接受相關檢查和臨床隨訪的患者。排除標準：（1）植入人工瓣膜后預期壽命不超過1年者；（2）1個月內發生過急性心肌梗死，植入冠狀動脈（冠脈）支架，植入心臟起搏設備，或接受過任何治療性心臟手術者；（3）主動脈瓣環無明顯鈣化；（4）主動脈根部解剖及病變不適合植入人工瓣膜者；（5）多瓣膜病變（中、重度狹窄或/和反流）；（6）血液系統惡液質，包括粒細胞減少（白細胞<3×109/L）、急性貧血（血紅蛋白<90 g/L）、血小板減少（<50×109/L）、出血體質以及凝血障礙疾病者；（7）需血運重建但未經治療的冠脈疾病；（8）任何原因需行急診手術者；（9）梗阻性肥厚型心肌病；（10）嚴重左室功能障礙，左室射血分數<20%；（11）嚴重右心室功能不全；（12）超聲心動圖提示有心內腫塊、血栓或贅生物；（13）不能耐受抗凝、抗血小板治療者；（14）3個月內發生過腦血管事件，包括缺血性和出血性腦卒中；（15）腎功能不全失代償；（16）感染性心內膜炎活動期或其它活動性感染；（17）有未經治療的需植入起搏器的傳導系統疾病；（18）入選前參加過其它藥物或醫療器械臨床試驗，尚未達到主要研究終點時限者；（19）經研究者評估不適合行介入主動脈瓣治療的其它情形。
1.2 數據收集
患者入組、術前評估、資料收集均由單獨的心臟團隊負責。手術操作與圍術期診治由同一手術團隊負責。所有在院資料通過電子病歷記錄所得，隨訪以電話和門診方式進行。患者在術前均規范完成病史采集和心電圖、心臟彩色超聲、全主動脈CT等檢查以評估STS評分。通過3D mensio軟件測量患者瓣膜相關數據，如主動脈瓣環周長、平均主動脈瓣環直徑、冠脈開口高度、鈣化積分等。術中記錄患者所植入瓣膜尺寸，計算oversize率（實際植入瓣膜面積/測量主動脈瓣環面積?1）。記錄術后即刻主動脈瓣平均跨瓣壓差、峰值流速等數據以評估手術效果。術后和隨訪期間所有患者均復查經胸超聲心動圖，記錄心臟和瓣膜功能，以及期間全因死亡、嚴重心腦血管不良事件（包括死亡、卒中、心肌梗死、再手術、心律失常）、永久起搏器植入情況。
1.3 手術方法
Renatus?系統（圖1a）可同時滿足經股動脈、經心尖等入路的要求。本中心以經股動脈入路居多，手術方法簡述如下。所有手術均于雜交手術室進行。患者全身麻醉滿意后，取平臥位，對胸腹部、雙側腹股溝行常規消毒，鋪無菌巾，顯露胸前及左、右側腹股溝術野。建立輔助通道，穿刺左側股總動脈，留置血管鞘。在數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）系統透視下，導絲導管配合自輔助通道輸送至右側髂動脈，在DSA的Roadmap功能引導下穿刺右側股總動脈中心，使用兩把Proglide血管縫合器（Abbott，美國）預置縫線，置入血管鞘，更換輔助通道為豬尾巴管至無冠竇底部作指引。使用Amplatzer L2導管引導150 cm直頭導絲跨主動脈瓣，成功后經豬尾巴管交換超硬導絲，前端呈袢位于左心室內。更換20Fr/22Fr長鞘，送入合適型號的主動脈球囊，球囊中部位于主動脈瓣環水平，臨時起搏器快速起搏（180次/min）下充分預擴張，透視下觀察形態、有無瓣內反流、腰征以及冠脈顯影。隨后交換裝載合適大小的支架瓣膜（Renatus?）的輸送系統（圖1b），見中部定位點到達豬尾巴管所示最低點后再次定位，透視下180次/min起搏后擴張球囊（5個標準大氣壓）釋放瓣膜（圖1c）。釋放后立即行冠脈造影（圖1d）和食管彩色超聲，評估瓣膜定位、瓣周漏及瓣內反流、跨瓣壓差等。最后完全撤除輸送系統，拔除血管鞘，收緊股動脈預置縫線打結，輔助通道入路穿刺點用6Fr AngioSeal縫合穿刺點，加壓包扎。
圖1
瓣膜示意圖及手術造影圖
a：Renatus®瓣膜示意圖，瓣膜直徑包括19～31 mm；b：裝載球擴式瓣膜跨越主動脈瓣瓣環平面；c：通過球囊增減容量，快速起搏下釋放瓣膜；d：瓣膜釋放完畢，行冠脈造影評估形態功能和冠脈情況
采用經心尖入路時則將左胸部常規消毒鋪巾，透視下定位心尖位置，沿定位點弧形作一約3.5 cm切口，進入胸腔，懸吊心包，暴露心尖，在心尖無血管區應用3-0 Prolene線縫合雙荷包。肝素化后進行左股動脈穿刺，以J頭導絲將6F豬尾導管送入主動脈無冠竇。經心尖穿刺，以J頭導絲跨過狹窄的主動脈瓣口，交換硬導絲并留置于降主動脈內。應用球囊在180次/min起搏頻率下預擴張主動脈瓣膜，判斷球囊充盈情況、是否有腰征、瓣周漏，左右冠脈顯影良好，隨后撤球囊，沿硬導絲應用瓣膜輸送系統置入支架主動脈瓣（Renatus?），成功跨瓣，精確定位后在180次/min起搏頻率下釋放瓣膜。食管超聲和主動脈根部造影檢查主動脈瓣瓣膜位置、形態、瓣周漏、左右冠脈顯影。最后退出導絲導管，拔除鞘管，收緊荷包線閉合心尖切口，在第6肋間腋中線留置左胸腔引流管，切口徹底止血，逐層間斷縫合肌肉、皮下、皮膚，術畢送回重癥監護室。
1.4 統計學分析
本研究采用SPSS 26.0、GraphPad Prism 9軟件進行統計分析和數據處理。計數資料采用頻數和構成比描述。符合正態分布的連續變量以均數±標準差（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；非正態分布的連續變量采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組內比較采用Wilcoxon秩和檢驗。雙側檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究獲得廣東省人民醫院倫理委員會批準（QX2021-010-03），所有入選者均已簽署知情同意書。
2 結果
2.1 基線資料
本研究共納入38例重度AS患者，其中男22例、女16例，平均年齡（73.7±5.3）歲。平均體重指數和體表面積分別為（23.6±3.1）kg/m2和（1.6±0.2）m2。患者術前分別合并高血壓、糖尿病、腦血管疾病、心房顫動等危險因素，STS評分3.4%（2.3%，5.3%）。紐約心臟協會（New York HeartAssociation，NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，以Ⅲ級居多（55.3%）。結合超聲心動圖和CT測量，術前左室射血分數為63.0%（44.8%，66.0%），主動脈瓣跨瓣壓差為41.5（27.8，58.8）mm Hg，峰值流速為（4.1±0.9）m/s，平均主動脈瓣環直徑為（24.9±2.2）mm，且21例（55.3%）患者為二葉式主動脈瓣（bicuspid aortic valve，BAV）；見表1。
表1
38例患者的臨床資料［例（%）//M（P25，P75）］
2.2 手術結果
所有患者均順利完成手術，無中轉開胸，無圍術期死亡。選用植入的瓣膜型號分別為21 mm（7例），23 mm（8例），25 mm（16例），27 mm（6例），29 mm（1例），平均oversize率為?0.3%±10.2%。植入路徑使用經股動脈33例（86.8%），經心尖5例（13.2%），平均手術時間（120.1±46.1）min，平均造影劑用量（140.0±48.9）mL。37例（97.4%）患者植入瓣膜前使用了球囊預擴張，4例（10.5%）患者因瓣膜植入后瓣架形態欠佳進行球囊后擴張。術后即刻，14例（36.8%）患者無瓣周漏，6例（15.8%）輕微瓣周漏，17例（44.7%）輕度瓣周漏；1例（2.6%）中度瓣周漏，隨后進行瓣中瓣術，瓣周漏降至輕度。2例（5.3%）患者因支架瓣膜與球囊位置欠佳，快速起搏后支架瓣膜向遠心端移位，遂將第1個瓣膜釋放至降主動脈水平，隨后植入第2個瓣膜于主動脈瓣位，人工瓣膜形態功能滿意，完成手術；見表2。術后即刻主動脈瓣平均跨瓣壓差［6.0（3.0，8.0）mm Hg vs. 41.5（27.8，58.8）mm Hg］、峰值流速［（1.7±0.4）m/s vs.（4.1±0.9）m/s］較術前顯著降低（P均<0.001）。2例（5.3%）術前合并完全性右束支阻滯的患者術后接受了永久性起搏器植入。患者平均術后住院時間為5.0（4.0，7.3）d，住院期間無嚴重血管事件、急性或者遲發性冠脈阻塞等并發癥發生；見表2。
表2
38例患者圍手術期資料［例（%）//M（P25，P75）］
2.3 隨訪結果
38例患者均完成隨訪，超聲心動圖隨訪時間27.5（23.0，87.5）d。所有患者均存活，無嚴重心腦血管不良事件，無新發永久起搏器植入事件，術后30例（78.9%）患者NYHA心功能分級得到改善。主動脈瓣平均跨瓣壓差［8.0（7.0，10.8）mm Hg vs. 41.5（27.8，58.8）mm Hg］、峰值流速［（2.0±0.3）m/s vs.（4.1±0.9）m/s］仍比術前顯著改善（P<0.001）。主動脈瓣反流或瓣周漏方面，15例（39.5%）患者無反流，3例（7.9%）患者輕微瓣周漏，20例（52.6%）輕度瓣周漏，無中度及以上瓣周漏。
3 討論
在我國，AS是老年瓣膜性心臟病高發疾病之一，主要病因為退行性病變、風濕性病變[1, 8]。對于有手術指征的AS患者，國外指南[9]推薦客觀評估患者個體化臨床、解剖、手術特征情況下選擇SAVR或TAVR；而《中國經導管主動脈瓣置換術臨床路徑專家共識（2021版）》[10]將重度AS（超聲心動圖示跨主動脈瓣血流速度≥4 m/s，跨主動脈瓣平均壓差≥40 mm Hg，主動脈瓣口面積≤1.0 cm2，或有效主動脈瓣口面積指數≤0.6 cm2/m2）列為TAVR的絕對適應證，并同時強調預期壽命、人工瓣膜耐久性以及解剖特點。即使是BAV，眾多研究表示其接受TAVR治療仍能獲得不劣于SAVR的臨床結果，因此屬于TAVR的相對適應證。這意味著介入時代TAVR將越來越普及，將有更多不同外科手術風險分層的重度AS患者接受TAVR治療，如何為患者選擇合適的瓣膜和植入路徑成為迫切需要解決的臨床問題。
在國際上TAVR臨床試驗[11-12]已證明，使用自膨式瓣膜和球擴式瓣膜治療重度AS均可獲得良好的臨床效果，但兩者的器械設計和使用方法有所區別，因此兩者的臨床療效孰優孰劣一直是臨床待解決的問題和研究熱點。CHOICE研究[13]是第1項頭對頭、多中心、前瞻性的對比球擴式瓣膜和自膨式瓣膜的臨床研究，結果發現球擴式瓣膜的器械成功率顯著高于自膨式瓣膜（95.9% vs. 77.5%，P<0.001），原因是球擴式瓣膜的中度以上主動脈瓣反流（4.1% vs. 18.3%，P<0.001）和需要植入多個瓣膜（0.8% vs. 5.8%，P<0.001）的發生率顯著低于自膨式瓣膜。隨后CHOICE研究[14]的5年隨訪結果顯示，球擴式瓣膜在永久起搏器植入率方面同樣優于自膨式瓣膜（25.4% vs. 40.4%，P=0.01），但是自膨式瓣膜在術后主動脈瓣開口面積［（1.6±0.5）cm2 vs.（1.9±0.5）cm2，P=0.02］和跨瓣壓差［（12.2±8.7）mm Hg vs.（6.9±2.7）mm Hg，P=0.001］方面占優勢。不同中心的大樣本配對研究[15-17]發現了相似的結果，即盡管兩種瓣膜均被臨床廣泛應用并獲得良好效果，但球擴式瓣膜（SAPIEN系列）在住院死亡率、因心力衰竭再住院率、中度以上瓣周漏、起搏器植入率方面可能優于自膨式瓣膜（Medtronic系列）。手術經驗也是影響兩種瓣膜臨床療效的因素之一。研究[18-20]發現，球擴式瓣膜比自膨式瓣膜的學習曲線更短（200例vs. 400例），因此主導使用球擴式瓣膜的中心使用自膨式瓣膜時，容易出現反復操作、定位不準確等技術問題，從而導致其圍術期結果（2年死亡率、永久起搏器植入率等）比主導使用自膨式瓣膜的中心更差。
目前我國廣泛使用的TAVR瓣膜主要為J-valve、Venus-A和VitaFlow瓣膜，均為自膨式瓣膜。Renatus?系統為我國自主研發的首批球擴式瓣膜系統之一，其生物瓣膜由一個可擴張、不透射線的鈷鉻合金作為生物瓣支架，三片牛心包瓣葉和高分子織物裙組成。牛心包瓣和改良羥基鉻抗鈣化處理技術提供了良好的耐久性，而二次擴張的支架設計有利于再次手術行瓣中瓣治療。此外，輸送系統包括長款雙調彎和短款單調彎，可同時兼容經股動脈和經心尖入路。在本研究中，Renatus?經導管主動脈瓣膜治療重度AS獲得了良好的臨床效果，無全因死亡，術后即刻主動脈瓣平均跨瓣壓差和峰值流速顯著下降，與國內使用Prizvalve、SAPIEN 3兩種球擴式瓣膜以及自膨式瓣膜的有效性一致[21-24]。OCEAN-TAVI注冊研究[25]表示應用球擴式瓣膜的小瓣環患者是人工瓣膜-患者不匹配的獨立預測因素，從而導致術后更高的主動脈瓣跨瓣壓差。而本研究中，7例患者裝載了直徑21 mm的人工瓣膜，術后即刻主動脈瓣平均跨瓣壓差與其它型號（23～29 mm）瓣膜差異無統計學意義［（5.8±2.3）mm Hg vs.（5.8±2.8）mm Hg，P=0.999］，說明Renatus?小型號瓣膜與其它型號一樣安全有效，值得在小瓣環、小瓣膜面積的患者中進一步推廣。在早期隨訪期間，患者維持穩定的血流動力學，無或輕微瓣周漏（47.4% vs. 74.3%）、輕度瓣周漏（52.6% vs. 22.1%）、中度瓣周漏（0.0% vs. 3.5%）、永久起搏器植入（5.3% vs. 13.3%）、嚴重心血管不良事件（0.0% vs. 5.3%）等并發癥發生率與SAPIEN 3[26]相仿，說明Renatus?系統可能與國際上以SAPIEN 3為代表的球擴式瓣膜治療重度AS的安全性相近。但本研究的樣本量較少，且STS評分相對上述研究更低，這可能是低全因死亡率的原因之一。
在我國，BAV是AS的主要病因之一，一項TAVR臨床試驗研究[27]記錄47.5%的重度AS患者為BAV患者。對于BAV和主動脈瓣高度鈣化患者，球擴式瓣膜提供了比自膨式瓣膜更強的徑向支撐力，保持良好的瓣架形態和使瓣葉活動空間不受擠壓。Renatus?系統裝載的瓣膜直徑19～31 mm（以2 mm為間隔，共7種），球囊工作長度為32～38 mm，而國際上最常用的SAPIEN 3球擴式瓣膜直徑僅有20～29 mm（以3 mm為間隔，共4種），因此Renatus?系統瓣膜尺寸覆蓋范圍更廣，能滿足不同患者的需求。在選擇瓣膜尺寸策略方面，早期針對SAPIEN XT球擴式瓣膜的選擇策略建議采用至少5%的oversize率以確保瓣膜精確錨定和減少瓣周漏[28]。最新一代SAPIEN 3球擴式瓣膜oversize率為6.7%±12.4%[26]，而在本研究中oversize率僅?0.3%±10.2%，也就是說選取的瓣膜型號一般等同，甚至低于多層螺旋CT推薦的型號。其中原因一方面是本研究人群中55.3%患者診斷BAV，其瓣膜長短徑不一，鈣化嚴重，使用oversize瓣膜不利于維持瓣膜原生形態，還容易在球囊擴張時出現瓣環撕裂；另一方面是球擴式瓣膜比自膨式瓣膜易于釋放，定位精準，不易移位，允許術者高位釋放瓣膜，以降低傳導阻滯的風險，且人工瓣膜的反折裙邊設計可減少瓣周漏，采用偏小型號瓣膜的安全性有所保障。
本研究存在一定的局限性，首先單中心樣本量較少，隨訪時間短，仍需多中心、大樣本量、長期隨訪的臨床數據，甚至更多前瞻性研究進一步驗證該瓣膜系統的安全性和有效性，同時需要開展配對研究，如不同球擴瓣的區別、球擴式瓣膜與自膨式瓣膜的對比；其次因樣本量較少未能對研究人群進行分組（如手術風險分層、主動脈瓣瓣膜形態分組）以及實施多因素分析，球擴式瓣膜在不同人群中的治療差異有待進一步探索。
綜上所述，現階段的臨床試驗表明，使用我國新型球擴式瓣膜Renatus?系統行TAVR治療經選擇的高風險或不適合常規外科手術的重度AS患者安全、有效。
利益沖突：無。
作者貢獻：譚桐負責論文設計，初稿撰寫、審閱與修改；吳宏祥、付冰奇負責病例納入，數據收集、整理與分析；謝年謹、郭海江、臧鑫負責病例納入，患者管理和隨訪；李曉藝、劉浩忠、王若冰負責數據整理與分析，患者管理和隨訪；黃煥雷、莊建負責臨床管理和論文書寫指導；劉健、陳寄梅、郭惠明負責論文設計、審閱與修改。
致謝 感謝百仁醫療提供的Renatus?瓣膜示意圖。本文受廣東省屬科研機構創新能力建設穩定性支持專題2021支持。
