目前對于解剖性肺段切除術是否可替代肺葉切除術治療早期肺癌仍存在爭議。數十年來大量臨床研究在不斷探索肺段切除術是否可以應用于早期肺癌的治療，實際也就是探索意向性肺段切除術治療早期肺癌的具體適應證。隨著對肺癌研究的深入，發現多種特征影響腫瘤的惡性程度，不同特征的不同分級影響患者的生存預后，對于不同特征分類和分級的早期肺癌是否可采用不同手術方法值得探討。本文回顧文獻和現有研究，分別從腫瘤大小、實性成分占比、病理分型和腫瘤位置等方面，綜述肺段切除術治療早期肺癌適應證的研究進展，以幫助胸外科醫生根據早期肺癌的臨床特征客觀、科學地選擇手術方式。
引用本文： 吳衛兵, 徐文正, 陳亮. 解剖性肺段切除術治療早期肺癌適應證的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(4): 627-634. doi: 10.7507/1007-4848.202209010 復制
自1939年Churchill和Belsey[1]報道舌段切除術治療支氣管擴張癥以來，80多年間肺段切除術的應用范圍和技術體系經歷了巨大的變化。肺段作為切除單位理論上較肺葉具有肺功能保護的優點，解剖性肺段切除術治療肺癌起初應用于不能耐受肺葉切除術的妥協性治療[2-3]，對于心肺功能不全或具有嚴重合并癥的高危患者，肺段切除術提高手術耐受性，降低手術并發癥發生率和死亡率[4-5]。在此基礎上許多學者[6-8]探索意向性肺段切除術治療肺癌，但有學者[8]認為，應用肺段切除術治療肺癌局部復發率較高，遠期腫瘤學療效不如肺葉切除術。為此，1982年由Ginsberg 主導，北美肺癌研究組（Lung Cancer Study Group，LCSG）設計了國際上首個亞肺葉切除對比肺葉切除治療早期肺癌的多中心隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）LCSG821[9]。該研究奠定了肺葉切除術是外科治療早期肺癌的標準術式，為多種指南[10-13]采用，應用至今。
隨著對肺癌研究的深入，發現多種特征影響腫瘤的惡性程度，不同特征的不同分級影響患者的生存預后，對于不同特征分類和分級的早期肺癌是否可采用不同手術方法值得探討。研究[14]發現不同大小的腫瘤預后生存差異較大，同為T1N0M0（第八版，2015年）的早期肺癌5年總體生存率（overall survival，OS）不同：T1a（≤1 cm），92%；T1b（>1 cm且≤2 cm），86%；T1c（>2 cm且≤3 cm），81%。對于T1N0M0早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），均采用LCSG821的研究結果，一律使用肺葉切除術顯然有些不合時宜。隨著計算機斷層掃描（computed tomography，CT）的廣泛應用，早期微小肺癌的診斷率明顯提高，磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）被廣泛關注[15-16]。研究[17-24]發現含GGO成分的早期肺癌惡性程度較純實性肺癌低，同樣大小的肺癌由于實性成分占比（consolidation-to-tumor ratio，CTR）的差異導致預后差異較大，不同CTR的肺癌是否采用相同的標準進行治療值得研究。2011年國際肺癌研究協會、美國胸科學會和歐洲呼吸學會（International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society，IASLC/ATS/ERS）發布肺癌病理新分類，肺腺癌分為原位腺癌、微浸潤腺癌和浸潤性腺癌，浸潤性腺癌分為：貼壁、腺泡、乳頭、微乳頭、實體生長為主型，不同分型的腫瘤惡性程度和預后差異較大[25-27]，所以不同病理亞型的肺癌是否可以采取不同的治療方法值得研究。
早期的肺段切除術依靠術者經驗和當時的解剖知識，實施舌段、背段等較為簡單的術式，手術并發癥如出血、漏氣發生率很高[28]。CT應用于臨床后，通過二維CT圖像分析復雜的肺段解剖，初步了解肺段支氣管、血管的個體化解剖，開展較為復雜的尖段、前段、后段等術式[29]。近10余年來，肺支氣管、血管三維重建技術（three-dimensional computed tomographic bronchography and angiography，3D-CTBA）逐漸成熟并用于指導肺段切除術[30-31]，可通過術前規劃精準設計手術方案，術中實時指導精準手術，肺段切除的術式更為豐富，涉及到每一個肺段。在此基礎上，更小解剖單位的切除，肺亞段、次亞段切除相繼出現[32]，肺段切除術的技術體系不斷完善。手術途徑也由開放進展為微創，20世紀90年代，胸腔鏡手術途徑開始應用于肺段切除術[33]，近年來機器人肺段切除術也廣泛開展。目前肺段切除術主要用于治療位于肺實質外周的早期肺癌，在3D-CTBA指導確保安全切緣前提下，肺段切除術是否可以治療肺實質深部的早期肺癌值得研究。
肺段切除術作為較肺葉切除術更小范圍的切除方法是否可以應用于早期肺癌的治療，近40年來大量的臨床研究在不斷探索，實際也就是探索意向性肺段切除術治療早期肺癌的具體適應證。本文回顧文獻和現有研究，綜述肺段切除術治療早期肺癌的適應證研究進展，以幫助胸外科醫生根據早期肺癌的臨床特征客觀、科學地選擇手術方式。
1 腫瘤大小研究
自20世紀60年代起，肺葉切除術作為治療肺癌的標準術式。隨后許多胸外科醫生為進一步保護肺功能，嘗試應用肺段切除術治療不能耐受肺葉切除術的肺癌患者，即妥協性切除[3]，甚至嘗試意向性肺段切除術[6]。1973年Jensik等[6]報道當時最大樣本量123例肺段切除術治療肺癌，并獲得滿意的腫瘤學療效，其中根治性切除患者5年OS達到56.4%，超過了同時期大多數中心報道的肺葉切除術的結果。然而，當時并無高級別的循證醫學證據支持肺段切除術可以獲得不亞于肺葉切除術的腫瘤學療效。為此1982年由Ginsberg 主導LCSG開展國際首個亞肺葉切除對比肺葉切除治療早期肺癌的多中心RCT：LCSG821[9]。入組標準：≤3 cm的外周肺腫瘤（胸部X線片測量直徑，正側位判斷位置），氣管鏡檢查無異常，患者能夠耐受肺葉切除術；術中冰凍病理檢查確認肺段、肺門和縱隔淋巴結為陰性，術中再次確認腫瘤≤3 cm且位置適合亞肺葉切除（亞肺葉切除要求腫瘤切緣≥2 cm）。共入組247例患者，其中肺葉切除組125例、亞肺葉切除組122例（肺段切除82例）。兩組間所有分層變量、預后因素、圍術期并發癥、死亡率和晚期肺功能均無顯著差異；相比于肺葉切除組，亞肺葉切除組復發率增加了75%，原因是局部復發率增加了近3倍，總死亡率增加了30%，其中肺癌相關死亡率增加了50%。由此得出結論：與肺葉切除術相比，亞肺葉切除并不能改善圍術期并發癥、死亡率或術后遠期肺功能。由于亞肺葉切除增加了死亡率和局部復發率，肺葉切除術仍是外周T1N0期NSCLC患者的首選術式。
但其他研究對此有不同意見，認為對于直徑≤2 cm的早期肺癌，亞肺葉切除可獲得與肺葉切除類似的腫瘤學療效。2003年Koike等[34]回顧性研究了意向性亞肺葉切除對比肺葉切除治療直徑≤2 cm早期肺癌的腫瘤學療效，共納入74例亞肺葉切除（60例為肺段切除）和159例肺葉切除，結果顯示亞肺葉切除5年OS為89.1%，肺葉切除5年OS為90.1%，兩組預后無顯著差異。2006年Okada等[35]開展了一項類似的研究，結果顯示305例亞肺葉切除（230例為肺段切除）的5年OS為89.6%，262例肺葉切除的5年OS為89.1%，兩組預后無顯著差異，并且亞肺葉切除術患者術后肺功能明顯改善。因此作者認為＜2 cm早期NSCLC可考慮意向性亞肺葉切除。這些回顧性研究結果為重新開始RCT研究奠定了基礎。
2007年肺癌TNM分期改版[36]，T1期原指腫瘤直徑≤3 cm，第7版改為T1a：≤2 cm，T1b：>2 cm且≤3 cm。原因是基于1990—2000年世界范圍內18 198例肺癌患者的預后分層分析顯示，≤2 cm和2～3 cm的腫瘤預后存在明顯差異（5年OS分別為77%和71%），同時大量回顧性研究[37-39]認為≤2 cm的肺癌預后更好。由于分期方法的進步及高分辨率CT的廣泛使用，越來越多小肺癌被檢出，美國癌癥和白血病B組與國家癌癥研究所的癌癥治療評估項目于2007年批準了一項多中心RCT（CALGB/Alliance 140503）[40]，比較肺葉切除和亞肺葉切除對≤2 cm周圍型NSCLC的療效。入組標準：CT上測量腫瘤直徑≤2 cm，且腫瘤中心在橫、冠或矢狀面上均位于肺的外1/3處，患者可耐受肺葉切除術且腫瘤位置適合亞肺葉切除，術中冰凍病理檢查確認肺門和縱隔淋巴結為陰性。最終入組697例患者，肺葉切除術357例，亞肺葉切除術340例（59%楔形切除），圍術期結果顯示，兩組術后30 d和90 d死亡率、三級以上不良事件發生率均沒有差異。長期隨訪結果顯示，主要終點即無病生存率（disease-free survival，DFS）在兩組間差異無統計學意義，肺段切除組5年DFS為63.9%，肺葉切除組5年DFS為64.3%；兩組OS差異也無統計學意義。該研究得出結論，對于≤2 cm且病理證實肺門和縱隔淋巴結為陰性的周圍型NSCLC，亞肺葉切除術療效不差于肺葉切除術。
2 腫瘤實性成分占比研究
CT的應用使我們對肺癌影像學的認識提高到新的高度。1996年Jang等[15]報道GGO影像特征，提出CT上的局部GGO病灶可能是局部細支氣管肺泡癌的早期征象。1997年Lee等[41]、1998年Aquino等[42]、1999年Akira等[43]也相繼報道了類似的現象，從此開啟了對GGO肺癌研究的新時代。大量研究[20-22]表明GGO為主（即CTR<0.5）的肺腺癌患者在手術切除后可獲得良好預后。2002年Suzuki 等[20]報道了69例GGO為主肺癌的臨床病理特征，結果顯示此類肺癌隨訪期間不會消失，均為臨床Ⅰ期，均未發生淋巴結受累或淋巴管侵犯，僅有2例顯示血管侵犯，但均為病理Ⅰ期。大多數純GGO肺癌病理是細支氣管肺泡癌，術后中位隨訪期為35個月，未見復發或轉移。為了建立病理非侵襲性早期肺癌的放射學診斷標準，日本臨床腫瘤研究組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）于2002年開始了一項隊列研究（JCOG0201）[21]，對545例接受肺葉切除的患者進行分析，觀察CT影像與病理侵襲性的相關性。病理性非侵襲性肺癌被定義為無淋巴結轉移或血管淋巴管侵犯的肺癌，而放射性非侵襲性肺癌最初被定義為最大腫瘤直徑≤3 cm且CTR<0.5的肺癌。然而，這一預先確定的標準并不能有效地預測病理上的非侵襲性，低于預先確定的診斷特異性97%，只有96.4%。在探索性分析中，嘗試了另外兩個臨界值，發現直徑≤2 cm且CTR≤0.25的診斷特異性為98.7%，可有效預測病理上的非侵襲性[21]。2013年發表的JCOG0201研究[22]長期隨訪結果顯示，中位隨訪期為7.1年，患者的5年OS為90.6%；在直徑≤3 cm的肺癌中，CTR≤0.5和CTR>0.5的5年OS分別為96.7%和88.9%，差異具有統計學意義。所以根據腫瘤學療效，直徑≤3 cm且CTR≤0.5可定義為非侵襲性肺癌。這些發現促使對此類肺癌進行亞肺葉切除的可行性研究。
在JCOG0201研究基礎上，JCOG于2008年設計了兩項前瞻性研究：JCOG0804和JCOG0802/WJOG4607L。JCOG0804是單臂研究，目的是評估楔形切除治療非侵襲性早期外周肺癌（直徑≤2 cm且CTR≤0.25）的療效和安全性[23]。JCOG0802是比較肺葉切除術與肺段切除術治療侵襲性早期外周肺癌療效的Ⅲ期RCT研究[44]，最初入組標準為直徑≤2 cm且CTR>0.25的肺癌患者，基于JCOG0201長期隨訪結果，2013年將入組標準修訂為直徑≤2 cm且0.5<CTR≤1。另外，基于JCOG0201長期隨訪結果和回顧性研究結果，JCOG設計了另一項非隨機驗證性試驗：JCOG1211[45]，為單臂研究，目的是驗證肺段切除術治療GGO為主肺癌的有效性，入組標準：① 0.25<CTR≤0.5，直徑≤2 cm；② CTR≤0.5，直徑>2 cm且≤3 cm。
JCOG0804最終納入333例患者，其中314例接受亞肺葉切除術（258例為楔形切除）患者的5年無復發生存率（recurrence-free survival，RFS）為99.7%[23]，達到預定主要終點，沒有局部復發。此研究得出結論，在保證足夠切緣（≥5 mm）的情況下，亞肺葉切除術可有效治療直徑≤2 cm且CTR≤0.25的外周肺癌。2021年Aokage等[45]在歐洲胸心外科年會公布JCOG1211結果，共納入396例患者，其中357例接受肺段切除患者的5年RFS和OS均為98.0%，達到預定主要終點，術后1年肺功能檢查顯示第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）下降7.3%。此研究得出結論，肺段切除術可有效治療直徑≤3 cm、CTR≤0.5的早期肺癌。
JCOG0802的圍術期結果顯示，肺葉切除術和肺段切除術組的2級及以上并發癥發生率無差異，分別為26.2%和27.4%。肺葉切除術組和肺段切除術組分別有21例（3.8%）和36例（6.5%）漏氣并發癥，肺段切除組高于肺葉切除組（P=0.042）[46]。2022年JCOG0802最終結果顯示，肺段切除組（n=552）的5年OS優于肺葉切除組（n=554），分別為94.3%和91.1%；肺段切除組的5年RFS和肺葉切除組無差異，分別為88.0%和87.9%；肺段切除組局部復發率高于肺葉切除組，分別為10.5%和5.4%；肺葉切除組較肺段切除組有更多的患者死于其他疾病，分別為9.4%和4.9%。肺段切除組術后1年FEV1下降8.5%，肺葉切除組下降12%，差異為3.5%，雖然沒有達到預期的10%，但是依然有顯著性差異[47]。以JCOG0802肺葉組術后1年FEV1下降12%為標準，JCOG1211肺段切除組術后1年FEV1下降7.3%，差異為4.7%，肺功能保護較JCOG0802研究更有優勢。最終JCOG0802研究得出結論，除了肺段切除漏氣較多外，肺段切除術和肺葉切除術的各項并發癥和死亡率均無差異。肺段切除術5年OS優于肺葉切除，并具有肺功能保護的優勢，所以肺段切除術應取代肺葉切除術成為治療直徑≤2 cm且0.5<CTR≤1早期肺癌的標準術式。
部分實性肺腺癌的臨床病理特征和預后因素尚不清楚，GGO和CTR是否可作為肺癌侵襲性的指標，有研究表示不同看法。Ye等[24]回顧性比較手術治療的部分實性、純GGO和純實性肺癌的臨床病理特征和生存時間。研究結果顯示，部分實性肺腺癌具有不同于純實性肺腺癌的臨床病理特征，CTR、實性成分大小和腫瘤大小不能預測預后。作者認為部分實性肺腺癌是一種特殊的臨床亞型，淋巴結轉移少，預后好，可行亞肺葉切除術。為探討肺段切除術是否可以治療直徑≤3 cm含GGO成分的部分實性早期肺癌，方文濤教授設計了一項肺段切除對比肺葉切除治療早期外周肺癌療效和安全性的多中心RCT研究，入組標準：位于肺實質外周1/2，混雜性GGO病灶≤3 cm，實性成分>0.5 cm且≤2 cm，如為均質型GGO，病灶最大徑>0.5 cm且≤2 cm。此研究已經開始入組，其結果試圖為肺段切除拓展新的適應證。
3 腫瘤病理分型研究
肺腺癌是一種異質性疾病，具有很大的臨床、分子、病理和影像學差異。2011年IASLC/ATS/ERS提出了一種新的肺腺癌分類系統[48]，停止使用細支氣管肺泡癌這個術語，將肺腺癌分為原位腺癌、微浸潤腺癌和浸潤性腺癌，原位腺癌和微浸潤腺癌進行完全切除后將分別獲得100%或接近100%的疾病特異性生存率。浸潤性腺癌分為：貼壁、腺泡、乳頭、微乳頭、實體生長為主型，不同的分型腫瘤的惡性程度和預后有較大差異。Sica等[49]建立了基于病理亞型的三級分級系統：Ⅰ級，低轉移潛能模式（貼壁型）；Ⅱ級，中等轉移潛能的模式（腺泡和乳頭型）；Ⅲ級，高轉移潛能的模式（實體和微乳頭型）。該評分系統為在高度同質的Ⅰ期癌癥患者群體中區分復發風險提供了信息。Russell等[26]也證實原位腺癌、微浸潤腺癌和貼壁生長腺癌的5年OS接近100%，而微乳頭型和實體型腺癌的5年OS極低，乳頭型和腺泡型腺癌預后中等。
Nitadori等[50]分析了直徑≤2 cm肺癌的病理亞型是否能預測術后復發，研究發現微乳頭成分≥5%與亞肺葉切除術后復發獨立相關。Eguchi等[51]發現盡管手術切緣陰性，微乳頭成分的存在使接受亞肺葉切除術的患者更容易局部復發。這一觀察結果使他們對腫瘤邊緣以外的切除肺進行了研究，從而確定了一種以前未被認識到的侵襲模式，即氣腔播散（spread through air spaces，STAS），其定義為存在于腫瘤邊緣以外肺實質氣腔內的腫瘤細胞，形態學為：單細胞、細胞簇、實體巢，是肺癌侵襲性的一種類型，預后較差。此研究結果表明，在伴有STAS的T1期肺腺癌患者中，亞肺葉切除與復發和肺癌相關死亡顯著相關，而在無STAS的患者中則不相關。無論切緣寬度與腫瘤直徑的比例如何，接受亞肺葉切除的STAS患者局部復發風險較高（切緣與腫瘤直徑比≥1和<1的患者5年累積復發率分別為16%和25%）。在沒有STAS的患者中，切緣與腫瘤直徑比<1的患者5年累積復發率為7%。由此作者認為在T1期肺腺癌合并STAS的患者中，肺葉切除術比亞肺葉切除術具有更好的療效。Masai等[52]的研究發現，切緣<1 cm和STAS是亞肺葉切除治療肺癌局部復發的危險因素，而切緣≥2 cm，即使有STAS，也沒有局部復發。原位腺癌、微浸潤腺癌和貼壁生長為主的腺癌無STAS，分化差、存在淋巴轉移、微乳頭和實體亞型的肺癌較易出現STAS。
現有研究認為原位腺癌、微浸潤腺癌和貼壁生長為主的腺癌惡性程度較低，局部復發少，適合肺段切除術和楔形切除術，而微乳頭、實體亞型和伴有STAS的肺癌，惡性程度高，肺葉切除更為合適。但術后常規病理無法指導手術方式的選擇，雖然有研究[51]認為術中冰凍病理檢查可以確定病理亞型，但難度較大。陳昶教授設計了一個多中心RCT研究，研究肺段切除對比肺葉切除治療術中冰凍病理確定的無微乳頭和實體亞型早期肺癌的療效，旨在探討肺段切除術對非微乳頭和實體亞型早期肺癌的有效性，和探討術中冰凍病理對肺癌病理亞型診斷的有效性。此研究已經入組完畢，其結果將為手術方式的選擇提供依據。
4 腫瘤位置研究
亞肺葉切除的關鍵是保證足夠的切緣，切緣是影響局部復發和預后的重要因素。最初關于最佳切緣大小的信息很少，1999年Sawabata 等[53]進行了一項楔形切除術治療早期肺癌的多中心前瞻性研究，對118例切除標本進行組織學和細胞學檢查，其中72例為切緣陰性。研究發現最大腫瘤直徑和切緣寬度是獨立影響因素，當切緣寬度＞2 cm時，陰性切緣數為7/7（100%），當切緣寬度大于腫瘤最大直徑時，陰性切緣數為21/21（100%），由此認為預防切緣復發的最佳切緣距離是＞2 cm或腫瘤最大直徑。2007年Schuchert等[54]分析了肺段切除術治療早期肺癌中切緣的控制，182個肺段切除術后復發32例，89%的復發發生在切緣≤2 cm的病例，切緣與腫瘤直徑比≥1顯著降低腫瘤相關復發率。同年El-Sherif等[55]發現楔形切除術經常會導致切緣<1 cm，從而增加局部復發風險，選擇亞肺葉切除術時肺段切除術是更好選擇。多種指南采用這些結論，為確保亞肺葉切除術治療早期肺癌的有效性，將切緣寬度控制在≥2 cm或腫瘤最大直徑，并且亞肺葉切除術優先選擇肺段切除術。
腫瘤在肺實質內的位置影響亞肺葉切除術的切緣。1992年Lewis等[56]在胸腔鏡楔形切除治療肺結節時，根據難易程度將結節所處肺內位置進行分類（Lewis分型），簡單部位：結節位于尖部，邊緣，舌段遠端；復雜部位：結節位于肺實質深部，鄰近肺門，圓鈍面，膈面中央。位于簡單部位的肺結節楔形切除容易獲得充足切緣，而復雜部位的肺結節容易出現切緣不足。2019年日本一項妥協性亞肺葉切除術治療早期肺癌的KLSG-0801研究[57]結果顯示，利用Lewis分型分析簡單部位和復雜部位肺結節的切緣和預后，發現簡單部位楔形切除容易達到切緣與腫瘤直徑比>1，復發少，預后好，復雜部位楔形切除很難達到切緣與腫瘤直徑比>1，復發多，預后差，更適合采用肺段切除術。
肺結節位置的另一個分類方法，是結節位于解剖單位具體位置，可簡單歸納為中央或是邊緣區域。以肺段為切除單位而言，分為肺段中央型和肺段邊緣型，邊緣型即位于相鄰肺段之間，我們將其命名為“肺段間結節”[31]，既往研究[58]顯示位于肺段邊緣的結節約占30%。肺段中央型結節可行肺段切除術，位于肺實質外周的肺段間結節通過擴大肺段切除術也能獲得足夠的切緣。但是位于肺實質深部的肺段間結節，即使采用擴大肺段切除術也未必能獲得足夠切緣，聯合亞段切除術是較為合理的方法[31]。大部分研究[59]認為肺段切除術較肺葉切除術有肺功能保護的優勢，但肺段切除的切除范圍與術后肺功能保護密切相關。Nomori等[60]發現只有當肺段切除少于2個肺段或5個亞段時，才有肺功能保護的優勢。所以肺結節所處的位置影響手術方式的選擇，肺段切除術式影響術后肺功能保護。
肺結節在肺實質內的深度位置是影響亞肺葉切除術是否可行的重要因素。現有指南和絕大部分臨床研究均將亞肺葉切除術治療早期肺癌的位置適應證局限在肺外周：肺實質外1/3[10]，超越外周的深部肺癌是亞肺葉切除術的難點。主要原因是現有的亞肺葉切除體系為楔形切除（非解剖性切除）和肺段切除（以肺段為單位的解剖性切除），治療深部肺癌有以下局限性：① 難以獲得安全切緣，容易導致局部復發；② 切除范圍過大，缺乏肺功能保護優勢。所以深部肺癌一般采用肺葉切除術，而這對于惡性程度較低的小肺癌有過度切除之嫌。近年來3D-CTBA技術的發展，突破了原有二維CT的局限性，使醫生能夠進行精準的術前規劃和術中指導，實現準確定位病灶和預測腫瘤切緣[30-31]。我們在使用3D-CTBA行術前規劃時發現部分位于肺實質中1/3的結節在保證切緣的前提下可以實現肺段切除，并且在原有肺段切除術基礎上開創性應用以肺亞段為切除單位的肺段切除術，發現這種手術技術可以有效協調切除范圍和安全切緣的矛盾，尤其是對于深部早期肺癌，較以肺段為單位的肺段切除術更能保留肺組織和確保安全切緣[61]。國際上有個別研究[62-63]報道肺段切除術治療肺實質深部早期肺癌的可行性，JCOG1211[45]報道40例肺段切除術治療直徑≤2 cm、CTR≤0.25的深部早期肺癌，Takamori等[62]報道21例肺段切除術治療亞實性深部早期肺癌。但是上述研究納入的病例數較少，且沒有和標準手術方式（肺葉切除術）進行對比，其手術策略和治療效果尚不清楚。因此，在現有技術條件下，肺實質中1/3的早期肺癌是否可行肺段切除術也是亟待探索的科學問題。
為探討肺段切除術是否適合治療位于肺中野的早期肺癌，陳亮教授設計了一個前瞻性多中心RCT研究，肺段切除對比肺葉切除治療肺中野的早期亞實性肺癌，入組標準：直徑≤2 cm，0.25<CTR<1，結節中心位于肺實質中1/3，肺段切除方式采用以肺段和肺亞段為單位切除，采用3D-CTBA指導，主要終點為5年RFS。已經開始入組，該研究試圖補充目前肺段切除手術的位置適應證。
5 總結
綜上所述，本文回顧了肺段切除術治療早期肺癌適應證的研究進展，現有研究結果表明，選擇肺段切除術應綜合考慮肺癌大小、CTR、病理亞型和腫瘤位置等臨床病理因素，選擇≤2 cm，含GGO成分的外周亞實性、非微乳頭病理亞型的肺癌較為穩妥。《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2022版）》[64]推薦直徑≤2 cm，含GGO成分或者腫瘤倍增時間≥400 d的早期肺癌可行意向性肺段切除術，較2019版指南[65]“GGO成分≥50%、腫瘤倍增時間≥400 d、病理為原位腺癌”的適應證有了明顯的拓展。肺段切除術治療早期肺癌的適應證研究仍在不斷開展，為不同臨床病理特征的早期肺癌選擇合理的手術方案。方文濤教授設計的RCT研究探討肺段切除術是否適合直徑≤3 cm的亞實性肺癌，陳昶教授設計的RCT研究探討術中冰凍病理是否可以指導手術方式的選擇，陳亮教授設計的RCT研究探索肺段切除術是否適合肺實質中野的亞實性肺癌，將為手術方式的選擇提供依據。
CALGB140503和JCOG0802結果認為肺段切除術可替代肺葉切除術治療直徑≤2 cm的純實性早期肺癌，將來可能進入臨床指南，然而純實性肺癌的高度侵襲性使醫生望而卻步，中國是否要進行純實性肺癌的肺段對比肺葉的前瞻性RCT有待探討。肺段切除較肺葉切除是否具備有效的肺功能保護也是必須要解答的問題，需要在現有肺功能檢測基礎上開發更為精準的檢測方法和衡量標準，客觀評估其有效性。
利益沖突：無。
作者貢獻：吳衛兵負責論文設計和撰寫；徐文正負責論文內容調整、修改及潤色；陳亮負責論文總體設想和設計。
自1939年Churchill和Belsey[1]報道舌段切除術治療支氣管擴張癥以來，80多年間肺段切除術的應用范圍和技術體系經歷了巨大的變化。肺段作為切除單位理論上較肺葉具有肺功能保護的優點，解剖性肺段切除術治療肺癌起初應用于不能耐受肺葉切除術的妥協性治療[2-3]，對于心肺功能不全或具有嚴重合并癥的高危患者，肺段切除術提高手術耐受性，降低手術并發癥發生率和死亡率[4-5]。在此基礎上許多學者[6-8]探索意向性肺段切除術治療肺癌，但有學者[8]認為，應用肺段切除術治療肺癌局部復發率較高，遠期腫瘤學療效不如肺葉切除術。為此，1982年由Ginsberg 主導，北美肺癌研究組（Lung Cancer Study Group，LCSG）設計了國際上首個亞肺葉切除對比肺葉切除治療早期肺癌的多中心隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）LCSG821[9]。該研究奠定了肺葉切除術是外科治療早期肺癌的標準術式，為多種指南[10-13]采用，應用至今。
隨著對肺癌研究的深入，發現多種特征影響腫瘤的惡性程度，不同特征的不同分級影響患者的生存預后，對于不同特征分類和分級的早期肺癌是否可采用不同手術方法值得探討。研究[14]發現不同大小的腫瘤預后生存差異較大，同為T1N0M0（第八版，2015年）的早期肺癌5年總體生存率（overall survival，OS）不同：T1a（≤1 cm），92%；T1b（>1 cm且≤2 cm），86%；T1c（>2 cm且≤3 cm），81%。對于T1N0M0早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），均采用LCSG821的研究結果，一律使用肺葉切除術顯然有些不合時宜。隨著計算機斷層掃描（computed tomography，CT）的廣泛應用，早期微小肺癌的診斷率明顯提高，磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）被廣泛關注[15-16]。研究[17-24]發現含GGO成分的早期肺癌惡性程度較純實性肺癌低，同樣大小的肺癌由于實性成分占比（consolidation-to-tumor ratio，CTR）的差異導致預后差異較大，不同CTR的肺癌是否采用相同的標準進行治療值得研究。2011年國際肺癌研究協會、美國胸科學會和歐洲呼吸學會（International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society，IASLC/ATS/ERS）發布肺癌病理新分類，肺腺癌分為原位腺癌、微浸潤腺癌和浸潤性腺癌，浸潤性腺癌分為：貼壁、腺泡、乳頭、微乳頭、實體生長為主型，不同分型的腫瘤惡性程度和預后差異較大[25-27]，所以不同病理亞型的肺癌是否可以采取不同的治療方法值得研究。
早期的肺段切除術依靠術者經驗和當時的解剖知識，實施舌段、背段等較為簡單的術式，手術并發癥如出血、漏氣發生率很高[28]。CT應用于臨床后，通過二維CT圖像分析復雜的肺段解剖，初步了解肺段支氣管、血管的個體化解剖，開展較為復雜的尖段、前段、后段等術式[29]。近10余年來，肺支氣管、血管三維重建技術（three-dimensional computed tomographic bronchography and angiography，3D-CTBA）逐漸成熟并用于指導肺段切除術[30-31]，可通過術前規劃精準設計手術方案，術中實時指導精準手術，肺段切除的術式更為豐富，涉及到每一個肺段。在此基礎上，更小解剖單位的切除，肺亞段、次亞段切除相繼出現[32]，肺段切除術的技術體系不斷完善。手術途徑也由開放進展為微創，20世紀90年代，胸腔鏡手術途徑開始應用于肺段切除術[33]，近年來機器人肺段切除術也廣泛開展。目前肺段切除術主要用于治療位于肺實質外周的早期肺癌，在3D-CTBA指導確保安全切緣前提下，肺段切除術是否可以治療肺實質深部的早期肺癌值得研究。
肺段切除術作為較肺葉切除術更小范圍的切除方法是否可以應用于早期肺癌的治療，近40年來大量的臨床研究在不斷探索，實際也就是探索意向性肺段切除術治療早期肺癌的具體適應證。本文回顧文獻和現有研究，綜述肺段切除術治療早期肺癌的適應證研究進展，以幫助胸外科醫生根據早期肺癌的臨床特征客觀、科學地選擇手術方式。
1 腫瘤大小研究
自20世紀60年代起，肺葉切除術作為治療肺癌的標準術式。隨后許多胸外科醫生為進一步保護肺功能，嘗試應用肺段切除術治療不能耐受肺葉切除術的肺癌患者，即妥協性切除[3]，甚至嘗試意向性肺段切除術[6]。1973年Jensik等[6]報道當時最大樣本量123例肺段切除術治療肺癌，并獲得滿意的腫瘤學療效，其中根治性切除患者5年OS達到56.4%，超過了同時期大多數中心報道的肺葉切除術的結果。然而，當時并無高級別的循證醫學證據支持肺段切除術可以獲得不亞于肺葉切除術的腫瘤學療效。為此1982年由Ginsberg 主導LCSG開展國際首個亞肺葉切除對比肺葉切除治療早期肺癌的多中心RCT：LCSG821[9]。入組標準：≤3 cm的外周肺腫瘤（胸部X線片測量直徑，正側位判斷位置），氣管鏡檢查無異常，患者能夠耐受肺葉切除術；術中冰凍病理檢查確認肺段、肺門和縱隔淋巴結為陰性，術中再次確認腫瘤≤3 cm且位置適合亞肺葉切除（亞肺葉切除要求腫瘤切緣≥2 cm）。共入組247例患者，其中肺葉切除組125例、亞肺葉切除組122例（肺段切除82例）。兩組間所有分層變量、預后因素、圍術期并發癥、死亡率和晚期肺功能均無顯著差異；相比于肺葉切除組，亞肺葉切除組復發率增加了75%，原因是局部復發率增加了近3倍，總死亡率增加了30%，其中肺癌相關死亡率增加了50%。由此得出結論：與肺葉切除術相比，亞肺葉切除并不能改善圍術期并發癥、死亡率或術后遠期肺功能。由于亞肺葉切除增加了死亡率和局部復發率，肺葉切除術仍是外周T1N0期NSCLC患者的首選術式。
但其他研究對此有不同意見，認為對于直徑≤2 cm的早期肺癌，亞肺葉切除可獲得與肺葉切除類似的腫瘤學療效。2003年Koike等[34]回顧性研究了意向性亞肺葉切除對比肺葉切除治療直徑≤2 cm早期肺癌的腫瘤學療效，共納入74例亞肺葉切除（60例為肺段切除）和159例肺葉切除，結果顯示亞肺葉切除5年OS為89.1%，肺葉切除5年OS為90.1%，兩組預后無顯著差異。2006年Okada等[35]開展了一項類似的研究，結果顯示305例亞肺葉切除（230例為肺段切除）的5年OS為89.6%，262例肺葉切除的5年OS為89.1%，兩組預后無顯著差異，并且亞肺葉切除術患者術后肺功能明顯改善。因此作者認為＜2 cm早期NSCLC可考慮意向性亞肺葉切除。這些回顧性研究結果為重新開始RCT研究奠定了基礎。
2007年肺癌TNM分期改版[36]，T1期原指腫瘤直徑≤3 cm，第7版改為T1a：≤2 cm，T1b：>2 cm且≤3 cm。原因是基于1990—2000年世界范圍內18 198例肺癌患者的預后分層分析顯示，≤2 cm和2～3 cm的腫瘤預后存在明顯差異（5年OS分別為77%和71%），同時大量回顧性研究[37-39]認為≤2 cm的肺癌預后更好。由于分期方法的進步及高分辨率CT的廣泛使用，越來越多小肺癌被檢出，美國癌癥和白血病B組與國家癌癥研究所的癌癥治療評估項目于2007年批準了一項多中心RCT（CALGB/Alliance 140503）[40]，比較肺葉切除和亞肺葉切除對≤2 cm周圍型NSCLC的療效。入組標準：CT上測量腫瘤直徑≤2 cm，且腫瘤中心在橫、冠或矢狀面上均位于肺的外1/3處，患者可耐受肺葉切除術且腫瘤位置適合亞肺葉切除，術中冰凍病理檢查確認肺門和縱隔淋巴結為陰性。最終入組697例患者，肺葉切除術357例，亞肺葉切除術340例（59%楔形切除），圍術期結果顯示，兩組術后30 d和90 d死亡率、三級以上不良事件發生率均沒有差異。長期隨訪結果顯示，主要終點即無病生存率（disease-free survival，DFS）在兩組間差異無統計學意義，肺段切除組5年DFS為63.9%，肺葉切除組5年DFS為64.3%；兩組OS差異也無統計學意義。該研究得出結論，對于≤2 cm且病理證實肺門和縱隔淋巴結為陰性的周圍型NSCLC，亞肺葉切除術療效不差于肺葉切除術。
2 腫瘤實性成分占比研究
CT的應用使我們對肺癌影像學的認識提高到新的高度。1996年Jang等[15]報道GGO影像特征，提出CT上的局部GGO病灶可能是局部細支氣管肺泡癌的早期征象。1997年Lee等[41]、1998年Aquino等[42]、1999年Akira等[43]也相繼報道了類似的現象，從此開啟了對GGO肺癌研究的新時代。大量研究[20-22]表明GGO為主（即CTR<0.5）的肺腺癌患者在手術切除后可獲得良好預后。2002年Suzuki 等[20]報道了69例GGO為主肺癌的臨床病理特征，結果顯示此類肺癌隨訪期間不會消失，均為臨床Ⅰ期，均未發生淋巴結受累或淋巴管侵犯，僅有2例顯示血管侵犯，但均為病理Ⅰ期。大多數純GGO肺癌病理是細支氣管肺泡癌，術后中位隨訪期為35個月，未見復發或轉移。為了建立病理非侵襲性早期肺癌的放射學診斷標準，日本臨床腫瘤研究組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）于2002年開始了一項隊列研究（JCOG0201）[21]，對545例接受肺葉切除的患者進行分析，觀察CT影像與病理侵襲性的相關性。病理性非侵襲性肺癌被定義為無淋巴結轉移或血管淋巴管侵犯的肺癌，而放射性非侵襲性肺癌最初被定義為最大腫瘤直徑≤3 cm且CTR<0.5的肺癌。然而，這一預先確定的標準并不能有效地預測病理上的非侵襲性，低于預先確定的診斷特異性97%，只有96.4%。在探索性分析中，嘗試了另外兩個臨界值，發現直徑≤2 cm且CTR≤0.25的診斷特異性為98.7%，可有效預測病理上的非侵襲性[21]。2013年發表的JCOG0201研究[22]長期隨訪結果顯示，中位隨訪期為7.1年，患者的5年OS為90.6%；在直徑≤3 cm的肺癌中，CTR≤0.5和CTR>0.5的5年OS分別為96.7%和88.9%，差異具有統計學意義。所以根據腫瘤學療效，直徑≤3 cm且CTR≤0.5可定義為非侵襲性肺癌。這些發現促使對此類肺癌進行亞肺葉切除的可行性研究。
在JCOG0201研究基礎上，JCOG于2008年設計了兩項前瞻性研究：JCOG0804和JCOG0802/WJOG4607L。JCOG0804是單臂研究，目的是評估楔形切除治療非侵襲性早期外周肺癌（直徑≤2 cm且CTR≤0.25）的療效和安全性[23]。JCOG0802是比較肺葉切除術與肺段切除術治療侵襲性早期外周肺癌療效的Ⅲ期RCT研究[44]，最初入組標準為直徑≤2 cm且CTR>0.25的肺癌患者，基于JCOG0201長期隨訪結果，2013年將入組標準修訂為直徑≤2 cm且0.5<CTR≤1。另外，基于JCOG0201長期隨訪結果和回顧性研究結果，JCOG設計了另一項非隨機驗證性試驗：JCOG1211[45]，為單臂研究，目的是驗證肺段切除術治療GGO為主肺癌的有效性，入組標準：① 0.25<CTR≤0.5，直徑≤2 cm；② CTR≤0.5，直徑>2 cm且≤3 cm。
JCOG0804最終納入333例患者，其中314例接受亞肺葉切除術（258例為楔形切除）患者的5年無復發生存率（recurrence-free survival，RFS）為99.7%[23]，達到預定主要終點，沒有局部復發。此研究得出結論，在保證足夠切緣（≥5 mm）的情況下，亞肺葉切除術可有效治療直徑≤2 cm且CTR≤0.25的外周肺癌。2021年Aokage等[45]在歐洲胸心外科年會公布JCOG1211結果，共納入396例患者，其中357例接受肺段切除患者的5年RFS和OS均為98.0%，達到預定主要終點，術后1年肺功能檢查顯示第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）下降7.3%。此研究得出結論，肺段切除術可有效治療直徑≤3 cm、CTR≤0.5的早期肺癌。
JCOG0802的圍術期結果顯示，肺葉切除術和肺段切除術組的2級及以上并發癥發生率無差異，分別為26.2%和27.4%。肺葉切除術組和肺段切除術組分別有21例（3.8%）和36例（6.5%）漏氣并發癥，肺段切除組高于肺葉切除組（P=0.042）[46]。2022年JCOG0802最終結果顯示，肺段切除組（n=552）的5年OS優于肺葉切除組（n=554），分別為94.3%和91.1%；肺段切除組的5年RFS和肺葉切除組無差異，分別為88.0%和87.9%；肺段切除組局部復發率高于肺葉切除組，分別為10.5%和5.4%；肺葉切除組較肺段切除組有更多的患者死于其他疾病，分別為9.4%和4.9%。肺段切除組術后1年FEV1下降8.5%，肺葉切除組下降12%，差異為3.5%，雖然沒有達到預期的10%，但是依然有顯著性差異[47]。以JCOG0802肺葉組術后1年FEV1下降12%為標準，JCOG1211肺段切除組術后1年FEV1下降7.3%，差異為4.7%，肺功能保護較JCOG0802研究更有優勢。最終JCOG0802研究得出結論，除了肺段切除漏氣較多外，肺段切除術和肺葉切除術的各項并發癥和死亡率均無差異。肺段切除術5年OS優于肺葉切除，并具有肺功能保護的優勢，所以肺段切除術應取代肺葉切除術成為治療直徑≤2 cm且0.5<CTR≤1早期肺癌的標準術式。
部分實性肺腺癌的臨床病理特征和預后因素尚不清楚，GGO和CTR是否可作為肺癌侵襲性的指標，有研究表示不同看法。Ye等[24]回顧性比較手術治療的部分實性、純GGO和純實性肺癌的臨床病理特征和生存時間。研究結果顯示，部分實性肺腺癌具有不同于純實性肺腺癌的臨床病理特征，CTR、實性成分大小和腫瘤大小不能預測預后。作者認為部分實性肺腺癌是一種特殊的臨床亞型，淋巴結轉移少，預后好，可行亞肺葉切除術。為探討肺段切除術是否可以治療直徑≤3 cm含GGO成分的部分實性早期肺癌，方文濤教授設計了一項肺段切除對比肺葉切除治療早期外周肺癌療效和安全性的多中心RCT研究，入組標準：位于肺實質外周1/2，混雜性GGO病灶≤3 cm，實性成分>0.5 cm且≤2 cm，如為均質型GGO，病灶最大徑>0.5 cm且≤2 cm。此研究已經開始入組，其結果試圖為肺段切除拓展新的適應證。
3 腫瘤病理分型研究
肺腺癌是一種異質性疾病，具有很大的臨床、分子、病理和影像學差異。2011年IASLC/ATS/ERS提出了一種新的肺腺癌分類系統[48]，停止使用細支氣管肺泡癌這個術語，將肺腺癌分為原位腺癌、微浸潤腺癌和浸潤性腺癌，原位腺癌和微浸潤腺癌進行完全切除后將分別獲得100%或接近100%的疾病特異性生存率。浸潤性腺癌分為：貼壁、腺泡、乳頭、微乳頭、實體生長為主型，不同的分型腫瘤的惡性程度和預后有較大差異。Sica等[49]建立了基于病理亞型的三級分級系統：Ⅰ級，低轉移潛能模式（貼壁型）；Ⅱ級，中等轉移潛能的模式（腺泡和乳頭型）；Ⅲ級，高轉移潛能的模式（實體和微乳頭型）。該評分系統為在高度同質的Ⅰ期癌癥患者群體中區分復發風險提供了信息。Russell等[26]也證實原位腺癌、微浸潤腺癌和貼壁生長腺癌的5年OS接近100%，而微乳頭型和實體型腺癌的5年OS極低，乳頭型和腺泡型腺癌預后中等。
Nitadori等[50]分析了直徑≤2 cm肺癌的病理亞型是否能預測術后復發，研究發現微乳頭成分≥5%與亞肺葉切除術后復發獨立相關。Eguchi等[51]發現盡管手術切緣陰性，微乳頭成分的存在使接受亞肺葉切除術的患者更容易局部復發。這一觀察結果使他們對腫瘤邊緣以外的切除肺進行了研究，從而確定了一種以前未被認識到的侵襲模式，即氣腔播散（spread through air spaces，STAS），其定義為存在于腫瘤邊緣以外肺實質氣腔內的腫瘤細胞，形態學為：單細胞、細胞簇、實體巢，是肺癌侵襲性的一種類型，預后較差。此研究結果表明，在伴有STAS的T1期肺腺癌患者中，亞肺葉切除與復發和肺癌相關死亡顯著相關，而在無STAS的患者中則不相關。無論切緣寬度與腫瘤直徑的比例如何，接受亞肺葉切除的STAS患者局部復發風險較高（切緣與腫瘤直徑比≥1和<1的患者5年累積復發率分別為16%和25%）。在沒有STAS的患者中，切緣與腫瘤直徑比<1的患者5年累積復發率為7%。由此作者認為在T1期肺腺癌合并STAS的患者中，肺葉切除術比亞肺葉切除術具有更好的療效。Masai等[52]的研究發現，切緣<1 cm和STAS是亞肺葉切除治療肺癌局部復發的危險因素，而切緣≥2 cm，即使有STAS，也沒有局部復發。原位腺癌、微浸潤腺癌和貼壁生長為主的腺癌無STAS，分化差、存在淋巴轉移、微乳頭和實體亞型的肺癌較易出現STAS。
現有研究認為原位腺癌、微浸潤腺癌和貼壁生長為主的腺癌惡性程度較低，局部復發少，適合肺段切除術和楔形切除術，而微乳頭、實體亞型和伴有STAS的肺癌，惡性程度高，肺葉切除更為合適。但術后常規病理無法指導手術方式的選擇，雖然有研究[51]認為術中冰凍病理檢查可以確定病理亞型，但難度較大。陳昶教授設計了一個多中心RCT研究，研究肺段切除對比肺葉切除治療術中冰凍病理確定的無微乳頭和實體亞型早期肺癌的療效，旨在探討肺段切除術對非微乳頭和實體亞型早期肺癌的有效性，和探討術中冰凍病理對肺癌病理亞型診斷的有效性。此研究已經入組完畢，其結果將為手術方式的選擇提供依據。
4 腫瘤位置研究
亞肺葉切除的關鍵是保證足夠的切緣，切緣是影響局部復發和預后的重要因素。最初關于最佳切緣大小的信息很少，1999年Sawabata 等[53]進行了一項楔形切除術治療早期肺癌的多中心前瞻性研究，對118例切除標本進行組織學和細胞學檢查，其中72例為切緣陰性。研究發現最大腫瘤直徑和切緣寬度是獨立影響因素，當切緣寬度＞2 cm時，陰性切緣數為7/7（100%），當切緣寬度大于腫瘤最大直徑時，陰性切緣數為21/21（100%），由此認為預防切緣復發的最佳切緣距離是＞2 cm或腫瘤最大直徑。2007年Schuchert等[54]分析了肺段切除術治療早期肺癌中切緣的控制，182個肺段切除術后復發32例，89%的復發發生在切緣≤2 cm的病例，切緣與腫瘤直徑比≥1顯著降低腫瘤相關復發率。同年El-Sherif等[55]發現楔形切除術經常會導致切緣<1 cm，從而增加局部復發風險，選擇亞肺葉切除術時肺段切除術是更好選擇。多種指南采用這些結論，為確保亞肺葉切除術治療早期肺癌的有效性，將切緣寬度控制在≥2 cm或腫瘤最大直徑，并且亞肺葉切除術優先選擇肺段切除術。
腫瘤在肺實質內的位置影響亞肺葉切除術的切緣。1992年Lewis等[56]在胸腔鏡楔形切除治療肺結節時，根據難易程度將結節所處肺內位置進行分類（Lewis分型），簡單部位：結節位于尖部，邊緣，舌段遠端；復雜部位：結節位于肺實質深部，鄰近肺門，圓鈍面，膈面中央。位于簡單部位的肺結節楔形切除容易獲得充足切緣，而復雜部位的肺結節容易出現切緣不足。2019年日本一項妥協性亞肺葉切除術治療早期肺癌的KLSG-0801研究[57]結果顯示，利用Lewis分型分析簡單部位和復雜部位肺結節的切緣和預后，發現簡單部位楔形切除容易達到切緣與腫瘤直徑比>1，復發少，預后好，復雜部位楔形切除很難達到切緣與腫瘤直徑比>1，復發多，預后差，更適合采用肺段切除術。
肺結節位置的另一個分類方法，是結節位于解剖單位具體位置，可簡單歸納為中央或是邊緣區域。以肺段為切除單位而言，分為肺段中央型和肺段邊緣型，邊緣型即位于相鄰肺段之間，我們將其命名為“肺段間結節”[31]，既往研究[58]顯示位于肺段邊緣的結節約占30%。肺段中央型結節可行肺段切除術，位于肺實質外周的肺段間結節通過擴大肺段切除術也能獲得足夠的切緣。但是位于肺實質深部的肺段間結節，即使采用擴大肺段切除術也未必能獲得足夠切緣，聯合亞段切除術是較為合理的方法[31]。大部分研究[59]認為肺段切除術較肺葉切除術有肺功能保護的優勢，但肺段切除的切除范圍與術后肺功能保護密切相關。Nomori等[60]發現只有當肺段切除少于2個肺段或5個亞段時，才有肺功能保護的優勢。所以肺結節所處的位置影響手術方式的選擇，肺段切除術式影響術后肺功能保護。
肺結節在肺實質內的深度位置是影響亞肺葉切除術是否可行的重要因素。現有指南和絕大部分臨床研究均將亞肺葉切除術治療早期肺癌的位置適應證局限在肺外周：肺實質外1/3[10]，超越外周的深部肺癌是亞肺葉切除術的難點。主要原因是現有的亞肺葉切除體系為楔形切除（非解剖性切除）和肺段切除（以肺段為單位的解剖性切除），治療深部肺癌有以下局限性：① 難以獲得安全切緣，容易導致局部復發；② 切除范圍過大，缺乏肺功能保護優勢。所以深部肺癌一般采用肺葉切除術，而這對于惡性程度較低的小肺癌有過度切除之嫌。近年來3D-CTBA技術的發展，突破了原有二維CT的局限性，使醫生能夠進行精準的術前規劃和術中指導，實現準確定位病灶和預測腫瘤切緣[30-31]。我們在使用3D-CTBA行術前規劃時發現部分位于肺實質中1/3的結節在保證切緣的前提下可以實現肺段切除，并且在原有肺段切除術基礎上開創性應用以肺亞段為切除單位的肺段切除術，發現這種手術技術可以有效協調切除范圍和安全切緣的矛盾，尤其是對于深部早期肺癌，較以肺段為單位的肺段切除術更能保留肺組織和確保安全切緣[61]。國際上有個別研究[62-63]報道肺段切除術治療肺實質深部早期肺癌的可行性，JCOG1211[45]報道40例肺段切除術治療直徑≤2 cm、CTR≤0.25的深部早期肺癌，Takamori等[62]報道21例肺段切除術治療亞實性深部早期肺癌。但是上述研究納入的病例數較少，且沒有和標準手術方式（肺葉切除術）進行對比，其手術策略和治療效果尚不清楚。因此，在現有技術條件下，肺實質中1/3的早期肺癌是否可行肺段切除術也是亟待探索的科學問題。
為探討肺段切除術是否適合治療位于肺中野的早期肺癌，陳亮教授設計了一個前瞻性多中心RCT研究，肺段切除對比肺葉切除治療肺中野的早期亞實性肺癌，入組標準：直徑≤2 cm，0.25<CTR<1，結節中心位于肺實質中1/3，肺段切除方式采用以肺段和肺亞段為單位切除，采用3D-CTBA指導，主要終點為5年RFS。已經開始入組，該研究試圖補充目前肺段切除手術的位置適應證。
5 總結
綜上所述，本文回顧了肺段切除術治療早期肺癌適應證的研究進展，現有研究結果表明，選擇肺段切除術應綜合考慮肺癌大小、CTR、病理亞型和腫瘤位置等臨床病理因素，選擇≤2 cm，含GGO成分的外周亞實性、非微乳頭病理亞型的肺癌較為穩妥。《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2022版）》[64]推薦直徑≤2 cm，含GGO成分或者腫瘤倍增時間≥400 d的早期肺癌可行意向性肺段切除術，較2019版指南[65]“GGO成分≥50%、腫瘤倍增時間≥400 d、病理為原位腺癌”的適應證有了明顯的拓展。肺段切除術治療早期肺癌的適應證研究仍在不斷開展，為不同臨床病理特征的早期肺癌選擇合理的手術方案。方文濤教授設計的RCT研究探討肺段切除術是否適合直徑≤3 cm的亞實性肺癌，陳昶教授設計的RCT研究探討術中冰凍病理是否可以指導手術方式的選擇，陳亮教授設計的RCT研究探索肺段切除術是否適合肺實質中野的亞實性肺癌，將為手術方式的選擇提供依據。
CALGB140503和JCOG0802結果認為肺段切除術可替代肺葉切除術治療直徑≤2 cm的純實性早期肺癌，將來可能進入臨床指南，然而純實性肺癌的高度侵襲性使醫生望而卻步，中國是否要進行純實性肺癌的肺段對比肺葉的前瞻性RCT有待探討。肺段切除較肺葉切除是否具備有效的肺功能保護也是必須要解答的問題，需要在現有肺功能檢測基礎上開發更為精準的檢測方法和衡量標準，客觀評估其有效性。
利益沖突：無。
作者貢獻：吳衛兵負責論文設計和撰寫；徐文正負責論文內容調整、修改及潤色；陳亮負責論文總體設想和設計。