肺癌被認為是全球范圍內最常見的癌癥死亡原因之一，是一種極具挑戰的復雜疾病。由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）大流行加劇了這些挑戰。本綜述旨在探討COVID-19疫情對肺癌篩查、診斷和治療的影響，希望能夠為肺癌患者的全程管理提供一些經驗和幫助。
引用本文： 孟于琪, 李斌. 新型冠狀病毒感染對肺癌患者診療的影響. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(4): 635-640. doi: 10.7507/1007-4848.202301006 復制
世界衛生組織于2020年3月宣布新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）為全球大流行。此后，COVID-19在全球范圍內呈指數增長，大多數國家經歷了多次嚴重疫情。目前COVID-19已持續3年，影響到全球醫療系統的方方面面。截至2022年11月25日，全球已有6.36億多例COVID-19確診病例，向世界衛生組織報告了近660萬例死亡病例。由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的COVID-19大流行成為歷史上最致命的傳染病大流行之一。雖然全球各個國家以最快的速度研制出了SARS-CoV-2疫苗，但是病毒不斷變異導致疫苗的保護能力下降。
癌癥患者是一個異質性人群，因其常合并凝血功能紊亂（高凝狀態）、免疫功能受損以及接受免疫抑制治療/姑息性治療等，在感染COVID-19后往往更加容易出現臨床并發癥和進展為危重癥[1-3]。在我國，肺癌是發病率和死亡率最高的腫瘤[4]，同時肺是SARS-CoV-2主要攻擊的靶器官[5]。因此，COVID-19對肺癌患者的影響值得我們重點關注。本文根據現有證據重點介紹COVID-19對肺癌的發病率、診斷和治療的影響。
1 肺癌與新型冠狀病毒感染
因發病率統計需要的樣本量較大，所以對于肺癌患者是否容易感染COVID-19的數據較少。有研究[6-8]認為，肺癌患者容易感染COVID-19，風險比（hazard ratio，HR）為1.51～7.66（P均<0.05）。其中來自美國的傾向性評分匹配研究[8]發現，已接種疫苗的肺癌患者比非癌癥患者發生突破性COVID-19感染的風險更高［HR=1.73，95%CI（1.50，1.99），P＜0.05］。還有研究[1]僅觀察到肺癌患者容易感染COVID-19，但因為病例數太少沒有獲得HR值。因此，肺癌患者感染COVID-19的風險是否更高需要更大樣本量的研究進一步證實。
對于肺癌患者感染COVID-19后更易患重癥肺炎（需進重癥監護室/機械輔助通氣或威脅生命安全）的研究爭議較大。一些研究[9-12]認為，與非腫瘤人群相比肺癌患者更容易得重癥肺炎，HR可達4.28［95%CI（1.44，12.72）］[9]。然而另外一些研究[13-14]認為肺癌患者和非腫瘤人群患重癥肺炎的風險沒有明顯差異。Beltramo等[15]的研究甚至認為，肺癌患者患重癥肺炎的風險比非腫瘤人群小［HR=0.77，95%CI（0.63，0.94）］。這些研究納入的病例數均較少而且混雜因素較多（如接受抗腫瘤治療方案的差異、年齡、吸煙狀態和其他合并癥等），目前無法明確肺癌患者感染COVID-19后是否更容易患重癥肺炎。
2 新型冠狀病毒感染對肺癌診斷的影響
COVID-19引起的肺炎初期CT影像學表現主要為磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）和實變影或者兩者均有[16]。而COVID-19痊愈1年后仍有56.7%的患者肺部CT有異常，包括GGO、支氣管擴張、結節、纖維條索、纖維化等[17]。這些影像學表現和早期肺癌或肺癌進展的CT表現相同，因此COVID-19對肺癌診斷的影響值得更進一步研究。
荷蘭國家癌癥登記系統數據[18]顯示，2020年3月—5月期間新發癌癥患者減少約25%。而在英國，疑似癌癥病例的轉診在疫情期間減少了約80%[19-20]。一項來自西班牙的回顧性隊列研究[21]指出，與COVID-19之前（2019年1月—6月）相比，COVID-19期間（2020年1月—6月）肺癌新確診病例數下降38%。韓國的一項研究[22]比較了疫情期間翰林大學3家附屬醫院疫情期間與此前3年同期新確診肺癌病例，結果顯示，Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌患者比例顯著增加（2020年vs. 2017年vs. 2018年vs. 2019年：74.7% vs. 57.9% vs. 66.7% vs. 62.7%，P=0.011），而早期癌癥患者比例在疫情期間有所下降。這提示疫情期間，肺癌新確診病例數下降并且診斷存在延遲，其原因主要有以下兩個方面。
首先，疫情期間很多患者擔心感染COVID-19而不愿就醫或推遲原有健康體檢計劃導致肺癌的診斷延遲。這種情況在高齡、存在多種合并癥和吸煙史的肺癌高發人群以及已診斷為肺癌的患者中更為常見[23]。英國肺癌聯盟的一項報告[24]提示，英國政府在COVID-19期間非急診避免就醫的建議強烈影響了患者就醫的動機和意愿。同樣地，2003年非典型肺炎流行期間，臺灣的一項研究[25]表明，在參加肺癌臨床試驗的患者中約64%的患者因害怕感染而不愿就醫，約4%的患者決定暫停所有治療。
其次，醫療資源緊張也是重要原因。隨著需要住院治療的COVID-19患者數量增加，醫療資源的擠兌和醫護人力資源重新分配是許多醫療機構的普遍現象[26]。包括癌癥在內的各種疾病的臨床研究面臨中斷的風險。例如，在韓國翰林大學的3家附屬教學醫院中，普通癌癥診斷領域的工作人員被分配到COVID-19篩查病房，以解決護理人員短缺的問題[22]。這些醫療人力資源的重新分配給接診肺癌的臨床醫護人員造成了顯而易見的工作壓力。
總體來說，COVID-19對肺癌診斷的影響尚無大數據評估。英國國內估計COVID-19導致的診斷延遲可能使得超過1 000例肺癌患者在明確診斷后的5年內死亡，這可能逆轉近年來在肺癌生存率方面取得的進展[19]。這些結果需長時間和大樣本研究進一步觀察。
3 新型冠狀病毒感染對肺癌治療的影響
目前肺癌的治療方案主要包括手術、化療、放療、靶向治療和免疫治療等，本節將介紹COVID-19對上述肺癌治療方案的影響。
3.1 COVID-19對肺癌手術的影響
對于疫情期間可手術肺癌患者是否首先推薦手術治療仍存在爭議。國際肺癌學會建議COVID-19大流行期間提供安全的肺部手術，并在可能的情況下提供標準治療[27]。相反，瑞士南部腫瘤研究所肺癌中心建議對癌癥進展風險高（T4期任意N、N2期任意T轉移和寡轉移）和COVID-19感染風險高（年齡>70歲、有免疫抑制或>2項合并癥）的患者采用完全非手術治療[28]。
根據患者的腫瘤分期通過多學科討論來共同決策是對患者負責的決策方式。根據美國國家癌癥數據庫數據，術前診斷為Ⅰ期肺癌的患者，診斷和手術的間隔時間>8周可能影響患者生存[29]。國際癌癥研究協會根據此項研究結果也推薦診斷和手術的間隔時間不應超過6～8周[30]。近期一項研究[31]認為對于Ⅰ期肺癌患者，診斷和手術的間隔時間<14 d是最優選擇，>30 d提示預后欠佳。Ⅰ期肺癌人群內部也存在一定的異質性，對于腫瘤直徑<2 cm、以GGO成分為主（實性成分＜50%）或術前病理證實為惰性腫瘤（如類癌）的短期內疾病進展風險較小的患者是否可延遲手術，目前尚無數據支持。Thoracic Surgery Outcomes Research Network（ThORN）[32]和美國外科醫師協會[33]均推薦對肺癌患者分類診治。對于直徑＜2 cm的實性結節或GGO為主（實性成分＜50%）的結節可以暫緩手術，最長不超過3個月。對于直徑＞2 cm的實性和以實性成分為主（實性成分＞50%）的結節患者或懷疑淋巴結陽性患者應在“數周”內盡快手術，但是具體時間沒有定義。作者建議對于短期內進展風險較小的Ⅰ期肺癌患者盡可能在診斷后8周內完成手術治療，其余患者應盡可能在診斷后4周內完成手術。對于術前診斷Ⅱ～ⅢA期可根治切除的患者，診斷和手術之間的間隔時間尚無數據支持，美國肺癌領域專家共識[30]建議對于Ⅱ～ⅢA期可切除的患者或完成術前新輔助治療的患者在4周內完成手術治療；對于肺癌合并COVID-19的患者如果條件允許建議推遲2～3周，待COVID-19治愈（鼻拭子核酸檢測陰性，如果合并肺炎患者應復查胸部CT明確病灶已明顯吸收或完全消失）后進行手術。現有證據提示亞肺葉切除在COVID-19大流行階段可能優于肺葉切除。在術后感染COVID-19的11例患者中進行的一項回顧性研究[34]提示，病死率與切除≥5個肺段顯著相關。一些學者[35]認為COVID-19大流行期間，亞肺葉切除術后快速康復的益處可能超過癌癥復發的風險，尤其是考慮到疫情后再次行解剖性切除的可能性。特別是術前功能儲備有限的患者可能從亞肺葉切除中獲益[36]。
關于COVID-19康復后行肺癌根治術的患者術后病理情況的報道相對較少，目前僅檢索到4例個案報道[37-39]。這4例患者的COVID-19治愈標準都為鼻拭子陰性并且肺部影像學較前明顯好轉或病灶消失，手術時間在肺炎治愈后4～7周。4例患者非腫瘤區域肺組織中發現了炎癥細胞浸潤、肺泡中幼稚成纖維細胞浸潤和肉芽組織生長等肺炎后纖維化的早期表現。2例患者腫瘤周圍組織彌漫性肺泡損傷[37]，1例患者在之前肺部感染區域通過RT-PCR仍檢出SARS-CoV-2[39]。
在COVID-19疫情期間肺癌患者的圍手術期管理尤為重要。常規建議術前1 d行鼻拭子檢測，避免無癥狀感染者接受手術治療[30]。肺癌手術后感染COVID-19的病死率非常高，細致的臨床監測和分診至關重要[35]。由于呼吸急促、咳嗽、發熱和疲勞等，COVID-19癥狀與肺部手術后的常見臨床表現重疊，COVID-19的診斷可能會進一步延遲[34]。這種情況要求外科醫師、呼吸科醫師和全科醫師密切關注潛在SARS-CoV-2感染的臨床體征，如果有疑問，則及時采集鼻咽拭子檢測[34]。
3.2 COVID-19對肺癌化療和靶向治療的影響
化療會加重肺癌患者合并COVID-19的疾病程度。一項研究[10]表明，COVID-19合并肺癌患者的疾病嚴重程度增加，預后較差。另一項研究[40]表明接受細胞毒性化療的患者發生COVID-19重癥的風險較高。COVID-19大流行為化療引起的骨髓抑制帶來了額外挑戰。美國臨床腫瘤學會、美國國家綜合癌癥網絡和歐洲腫瘤內科學會均建議在COVID-19大流行期間需積極預防化療帶來的骨髓抑制，并且為較低風險患者開具生長因子類處方是合理的[41-43]。
然而骨髓抑制常用藥物“粒細胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）”可能導致COVID-19患者更嚴重的結局，原因可能是肺部炎癥和巨噬細胞活化增加[41, 44]，而且COVID-19重癥患者可能會出現以炎癥標志物（包括G-CSF）水平升高為特征的“細胞因子風暴”[45]。最近幾年新上市或正在臨床研究中的藥物可提供更多的選擇，如Trilaciclib、Plinabulin、Avatrombopag、Romiplostin等。
肺癌靶向治療主要藥物為酪氨酸激酶抑制劑，其引起的肺炎為間質性肺炎。接受奧西替尼治療的患者中間質性肺炎的發生率約為4%[46]，這給COVID-19的診斷帶來困擾。因此很多專家建議COVID-19感染期間停藥，待患者治愈（鼻拭子陰性，對于合并肺部感染患者行胸部CT檢查明確肺部感染病灶已明顯好轉或完全消失）后繼續服用藥物[47]。但個案報道[48]提示，肺癌患者在COVID-19感染治療期間繼續服用阿來替尼是安全的。關于COVID-19感染期間停藥對患者預后的影響目前尚無數據，需要在后續的臨床工作中繼續觀察。
需要注意的是治療COVID-19的特效藥物（奈瑪特韋片/利托那韋片）的抗病毒活性成分利托那韋是強細胞色素P450 3A4（CYP 3A4）抑制劑。許多針對癌癥的口服靶向藥物是已知的CYP 3A4底物，與奈瑪特韋片/利托那韋片同時使用可能會導致潛在的藥物相互作用。目前尚未在臨床觀察到兩者的相互作用，在臨床工作中應注意監測。
3.3 COVID-19對肺癌免疫治療的影響
已經在多種癌癥中證明程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）/程序性死亡受體-1配體（programmed cell death-1 ligand，PD-L1）抑制劑可以提高患者生存率，但其在COVID-19大流行期間對癌癥患者的影響仍有待確定[49]。肺癌患者接受免疫治療后誘發的免疫性肺炎發生率>2%[49]。免疫治療誘發的肺炎CT影像學表現與COVID-19誘發的肺炎相似，這可能給臨床醫師鑒別這兩種臨床疾病帶來重大挑戰[47]。理論上阻斷PD-1/PD-L1可能會導致兩種結局：一方面可能會加劇COVID-19引起的過度活躍免疫反應從而惡化結局；另一方面可能增強對病毒感染的免疫控制并改善結局[50-51]。
在一項納入69例肺癌門診患者的單中心觀察性研究[52]中，未發現既往免疫治療與COVID-19嚴重程度之間存在關聯。但是鼻拭子核酸檢測陽性患者接受免疫治療會明顯增加嚴重不良反應[53]。考慮到免疫治療帶來的抗腫瘤獲益，歐洲腫瘤醫學會專家建議在無COVID-19感染的情況下不應推遲或放棄免疫治療。對于COVID-19感染患者應在感染治愈（鼻拭子陰性，如果肺部有炎癥還應復查胸部CT明確感染病灶已明顯吸收或完全消失）后重新開始治療[54]。
有學者[55]提出了加大單次劑量并延長治療間隔時間的治療模式。與標準治療模式相比，加大單次劑量并延長間隔時間并沒有增加患者的不良反應，無疾病生存和總生存也沒有劣勢。在COVID-19大流行期間，這種治療模式減少了患者住院次數，縮短了住院時間，是一種可選的治療模式，但仍需大樣本前瞻性研究進一步證實。
3.4 COVID-19對肺癌放療的影響
放療的延遲或缺失可能會對肺癌患者的結局產生負面影響。考慮到患者的高齡、合并癥以及治療的不良反應，接受放療的肺癌患者屬于COVID-19相關死亡風險最高的人群。
COVID-19引起的間質性肺炎和放療引起的放射性肺炎影像學表現和臨床癥狀都非常相似[56]。臨床癥狀均有低氧血癥、刺激性干咳和發熱，但是放射性肺炎的癥狀通常在放射線暴露后6個月左右出現[57]。兩者的影像學表現均可出現GGO，但是放射性肺炎通常是單側而且和放射野高度相關[58]。放射性肺炎患者感染COVID-19的臨床表現和影像學表現尚無文獻報道，在臨床工作中需要進一步觀察。
一項納入1 553例接受放療的肺癌患者的回顧性研究[59]發現，34%的患者改變了治療方案，而且正在接受放療或者已經完成放療的患者中只有1.4%的患者感染了COVID-19，這一比例低于其他肺癌患者（2.1%）。這可能和患者自身防護加強、大分割放療方案的實施有關。目前在COVID-19大流行期間肺癌患者接受放療的獲益情況尚無高級別證據證實。歐洲放療腫瘤學會和美國放射腫瘤學會肺癌放療國際專家小組認為，COVID-19大流行期間，在放療資源仍然可用的情況下，應采用指南建議的放療方案，并推遲COVID-19陽性患者的放療，以保護癌癥患者和工作人員[60]。另有學者[61]認為，減少放療分割次數的大分割方案是可選擇的方案。
在疫情期間早期肺癌是否可采用立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）代替手術存在爭議。歐洲腫瘤醫學會推薦在COVID-19大流行期間對于Ⅰ期非小細胞肺癌患者在手術無法實施的情況下可以用SBRT代替手術[54]。然而另一項研究[31]發現SBRT的遠期預后明顯較手術差，即使因疫情影響將手術推遲90 d，手術效果也優于SBRT。因此在臨床工作中選擇SBRT代替手術時應慎重。
4 總結與展望
肺癌患者易感染COVID-19，且重癥感染者比例較高。COVID-19給肺癌患者篩查、診斷和治療均帶來挑戰。對于合并COVID-19的肺癌患者應適當推遲抗腫瘤治療，在COVID-19治愈后應盡快開始原有治療方案。未感染或既往感染COVID-19的肺癌患者不應輕易中斷或改變治療方案。通過多學科討論機制根據患者的年齡、體質和腫瘤分期等制訂個性化治療方案非常重要。而且SARS-CoV-2病毒在不斷的變化中，我們需要不斷根據病毒變化和國家防疫政策的變化來調整肺癌患者治療方案和治療模式。
利益沖突：無。
作者貢獻：孟于琪負責文章撰寫及修改；李斌負責審校。
世界衛生組織于2020年3月宣布新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）為全球大流行。此后，COVID-19在全球范圍內呈指數增長，大多數國家經歷了多次嚴重疫情。目前COVID-19已持續3年，影響到全球醫療系統的方方面面。截至2022年11月25日，全球已有6.36億多例COVID-19確診病例，向世界衛生組織報告了近660萬例死亡病例。由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的COVID-19大流行成為歷史上最致命的傳染病大流行之一。雖然全球各個國家以最快的速度研制出了SARS-CoV-2疫苗，但是病毒不斷變異導致疫苗的保護能力下降。
癌癥患者是一個異質性人群，因其常合并凝血功能紊亂（高凝狀態）、免疫功能受損以及接受免疫抑制治療/姑息性治療等，在感染COVID-19后往往更加容易出現臨床并發癥和進展為危重癥[1-3]。在我國，肺癌是發病率和死亡率最高的腫瘤[4]，同時肺是SARS-CoV-2主要攻擊的靶器官[5]。因此，COVID-19對肺癌患者的影響值得我們重點關注。本文根據現有證據重點介紹COVID-19對肺癌的發病率、診斷和治療的影響。
1 肺癌與新型冠狀病毒感染
因發病率統計需要的樣本量較大，所以對于肺癌患者是否容易感染COVID-19的數據較少。有研究[6-8]認為，肺癌患者容易感染COVID-19，風險比（hazard ratio，HR）為1.51～7.66（P均<0.05）。其中來自美國的傾向性評分匹配研究[8]發現，已接種疫苗的肺癌患者比非癌癥患者發生突破性COVID-19感染的風險更高［HR=1.73，95%CI（1.50，1.99），P＜0.05］。還有研究[1]僅觀察到肺癌患者容易感染COVID-19，但因為病例數太少沒有獲得HR值。因此，肺癌患者感染COVID-19的風險是否更高需要更大樣本量的研究進一步證實。
對于肺癌患者感染COVID-19后更易患重癥肺炎（需進重癥監護室/機械輔助通氣或威脅生命安全）的研究爭議較大。一些研究[9-12]認為，與非腫瘤人群相比肺癌患者更容易得重癥肺炎，HR可達4.28［95%CI（1.44，12.72）］[9]。然而另外一些研究[13-14]認為肺癌患者和非腫瘤人群患重癥肺炎的風險沒有明顯差異。Beltramo等[15]的研究甚至認為，肺癌患者患重癥肺炎的風險比非腫瘤人群小［HR=0.77，95%CI（0.63，0.94）］。這些研究納入的病例數均較少而且混雜因素較多（如接受抗腫瘤治療方案的差異、年齡、吸煙狀態和其他合并癥等），目前無法明確肺癌患者感染COVID-19后是否更容易患重癥肺炎。
2 新型冠狀病毒感染對肺癌診斷的影響
COVID-19引起的肺炎初期CT影像學表現主要為磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）和實變影或者兩者均有[16]。而COVID-19痊愈1年后仍有56.7%的患者肺部CT有異常，包括GGO、支氣管擴張、結節、纖維條索、纖維化等[17]。這些影像學表現和早期肺癌或肺癌進展的CT表現相同，因此COVID-19對肺癌診斷的影響值得更進一步研究。
荷蘭國家癌癥登記系統數據[18]顯示，2020年3月—5月期間新發癌癥患者減少約25%。而在英國，疑似癌癥病例的轉診在疫情期間減少了約80%[19-20]。一項來自西班牙的回顧性隊列研究[21]指出，與COVID-19之前（2019年1月—6月）相比，COVID-19期間（2020年1月—6月）肺癌新確診病例數下降38%。韓國的一項研究[22]比較了疫情期間翰林大學3家附屬醫院疫情期間與此前3年同期新確診肺癌病例，結果顯示，Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌患者比例顯著增加（2020年vs. 2017年vs. 2018年vs. 2019年：74.7% vs. 57.9% vs. 66.7% vs. 62.7%，P=0.011），而早期癌癥患者比例在疫情期間有所下降。這提示疫情期間，肺癌新確診病例數下降并且診斷存在延遲，其原因主要有以下兩個方面。
首先，疫情期間很多患者擔心感染COVID-19而不愿就醫或推遲原有健康體檢計劃導致肺癌的診斷延遲。這種情況在高齡、存在多種合并癥和吸煙史的肺癌高發人群以及已診斷為肺癌的患者中更為常見[23]。英國肺癌聯盟的一項報告[24]提示，英國政府在COVID-19期間非急診避免就醫的建議強烈影響了患者就醫的動機和意愿。同樣地，2003年非典型肺炎流行期間，臺灣的一項研究[25]表明，在參加肺癌臨床試驗的患者中約64%的患者因害怕感染而不愿就醫，約4%的患者決定暫停所有治療。
其次，醫療資源緊張也是重要原因。隨著需要住院治療的COVID-19患者數量增加，醫療資源的擠兌和醫護人力資源重新分配是許多醫療機構的普遍現象[26]。包括癌癥在內的各種疾病的臨床研究面臨中斷的風險。例如，在韓國翰林大學的3家附屬教學醫院中，普通癌癥診斷領域的工作人員被分配到COVID-19篩查病房，以解決護理人員短缺的問題[22]。這些醫療人力資源的重新分配給接診肺癌的臨床醫護人員造成了顯而易見的工作壓力。
總體來說，COVID-19對肺癌診斷的影響尚無大數據評估。英國國內估計COVID-19導致的診斷延遲可能使得超過1 000例肺癌患者在明確診斷后的5年內死亡，這可能逆轉近年來在肺癌生存率方面取得的進展[19]。這些結果需長時間和大樣本研究進一步觀察。
3 新型冠狀病毒感染對肺癌治療的影響
目前肺癌的治療方案主要包括手術、化療、放療、靶向治療和免疫治療等，本節將介紹COVID-19對上述肺癌治療方案的影響。
3.1 COVID-19對肺癌手術的影響
對于疫情期間可手術肺癌患者是否首先推薦手術治療仍存在爭議。國際肺癌學會建議COVID-19大流行期間提供安全的肺部手術，并在可能的情況下提供標準治療[27]。相反，瑞士南部腫瘤研究所肺癌中心建議對癌癥進展風險高（T4期任意N、N2期任意T轉移和寡轉移）和COVID-19感染風險高（年齡>70歲、有免疫抑制或>2項合并癥）的患者采用完全非手術治療[28]。
根據患者的腫瘤分期通過多學科討論來共同決策是對患者負責的決策方式。根據美國國家癌癥數據庫數據，術前診斷為Ⅰ期肺癌的患者，診斷和手術的間隔時間>8周可能影響患者生存[29]。國際癌癥研究協會根據此項研究結果也推薦診斷和手術的間隔時間不應超過6～8周[30]。近期一項研究[31]認為對于Ⅰ期肺癌患者，診斷和手術的間隔時間<14 d是最優選擇，>30 d提示預后欠佳。Ⅰ期肺癌人群內部也存在一定的異質性，對于腫瘤直徑<2 cm、以GGO成分為主（實性成分＜50%）或術前病理證實為惰性腫瘤（如類癌）的短期內疾病進展風險較小的患者是否可延遲手術，目前尚無數據支持。Thoracic Surgery Outcomes Research Network（ThORN）[32]和美國外科醫師協會[33]均推薦對肺癌患者分類診治。對于直徑＜2 cm的實性結節或GGO為主（實性成分＜50%）的結節可以暫緩手術，最長不超過3個月。對于直徑＞2 cm的實性和以實性成分為主（實性成分＞50%）的結節患者或懷疑淋巴結陽性患者應在“數周”內盡快手術，但是具體時間沒有定義。作者建議對于短期內進展風險較小的Ⅰ期肺癌患者盡可能在診斷后8周內完成手術治療，其余患者應盡可能在診斷后4周內完成手術。對于術前診斷Ⅱ～ⅢA期可根治切除的患者，診斷和手術之間的間隔時間尚無數據支持，美國肺癌領域專家共識[30]建議對于Ⅱ～ⅢA期可切除的患者或完成術前新輔助治療的患者在4周內完成手術治療；對于肺癌合并COVID-19的患者如果條件允許建議推遲2～3周，待COVID-19治愈（鼻拭子核酸檢測陰性，如果合并肺炎患者應復查胸部CT明確病灶已明顯吸收或完全消失）后進行手術。現有證據提示亞肺葉切除在COVID-19大流行階段可能優于肺葉切除。在術后感染COVID-19的11例患者中進行的一項回顧性研究[34]提示，病死率與切除≥5個肺段顯著相關。一些學者[35]認為COVID-19大流行期間，亞肺葉切除術后快速康復的益處可能超過癌癥復發的風險，尤其是考慮到疫情后再次行解剖性切除的可能性。特別是術前功能儲備有限的患者可能從亞肺葉切除中獲益[36]。
關于COVID-19康復后行肺癌根治術的患者術后病理情況的報道相對較少，目前僅檢索到4例個案報道[37-39]。這4例患者的COVID-19治愈標準都為鼻拭子陰性并且肺部影像學較前明顯好轉或病灶消失，手術時間在肺炎治愈后4～7周。4例患者非腫瘤區域肺組織中發現了炎癥細胞浸潤、肺泡中幼稚成纖維細胞浸潤和肉芽組織生長等肺炎后纖維化的早期表現。2例患者腫瘤周圍組織彌漫性肺泡損傷[37]，1例患者在之前肺部感染區域通過RT-PCR仍檢出SARS-CoV-2[39]。
在COVID-19疫情期間肺癌患者的圍手術期管理尤為重要。常規建議術前1 d行鼻拭子檢測，避免無癥狀感染者接受手術治療[30]。肺癌手術后感染COVID-19的病死率非常高，細致的臨床監測和分診至關重要[35]。由于呼吸急促、咳嗽、發熱和疲勞等，COVID-19癥狀與肺部手術后的常見臨床表現重疊，COVID-19的診斷可能會進一步延遲[34]。這種情況要求外科醫師、呼吸科醫師和全科醫師密切關注潛在SARS-CoV-2感染的臨床體征，如果有疑問，則及時采集鼻咽拭子檢測[34]。
3.2 COVID-19對肺癌化療和靶向治療的影響
化療會加重肺癌患者合并COVID-19的疾病程度。一項研究[10]表明，COVID-19合并肺癌患者的疾病嚴重程度增加，預后較差。另一項研究[40]表明接受細胞毒性化療的患者發生COVID-19重癥的風險較高。COVID-19大流行為化療引起的骨髓抑制帶來了額外挑戰。美國臨床腫瘤學會、美國國家綜合癌癥網絡和歐洲腫瘤內科學會均建議在COVID-19大流行期間需積極預防化療帶來的骨髓抑制，并且為較低風險患者開具生長因子類處方是合理的[41-43]。
然而骨髓抑制常用藥物“粒細胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）”可能導致COVID-19患者更嚴重的結局，原因可能是肺部炎癥和巨噬細胞活化增加[41, 44]，而且COVID-19重癥患者可能會出現以炎癥標志物（包括G-CSF）水平升高為特征的“細胞因子風暴”[45]。最近幾年新上市或正在臨床研究中的藥物可提供更多的選擇，如Trilaciclib、Plinabulin、Avatrombopag、Romiplostin等。
肺癌靶向治療主要藥物為酪氨酸激酶抑制劑，其引起的肺炎為間質性肺炎。接受奧西替尼治療的患者中間質性肺炎的發生率約為4%[46]，這給COVID-19的診斷帶來困擾。因此很多專家建議COVID-19感染期間停藥，待患者治愈（鼻拭子陰性，對于合并肺部感染患者行胸部CT檢查明確肺部感染病灶已明顯好轉或完全消失）后繼續服用藥物[47]。但個案報道[48]提示，肺癌患者在COVID-19感染治療期間繼續服用阿來替尼是安全的。關于COVID-19感染期間停藥對患者預后的影響目前尚無數據，需要在后續的臨床工作中繼續觀察。
需要注意的是治療COVID-19的特效藥物（奈瑪特韋片/利托那韋片）的抗病毒活性成分利托那韋是強細胞色素P450 3A4（CYP 3A4）抑制劑。許多針對癌癥的口服靶向藥物是已知的CYP 3A4底物，與奈瑪特韋片/利托那韋片同時使用可能會導致潛在的藥物相互作用。目前尚未在臨床觀察到兩者的相互作用，在臨床工作中應注意監測。
3.3 COVID-19對肺癌免疫治療的影響
已經在多種癌癥中證明程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）/程序性死亡受體-1配體（programmed cell death-1 ligand，PD-L1）抑制劑可以提高患者生存率，但其在COVID-19大流行期間對癌癥患者的影響仍有待確定[49]。肺癌患者接受免疫治療后誘發的免疫性肺炎發生率>2%[49]。免疫治療誘發的肺炎CT影像學表現與COVID-19誘發的肺炎相似，這可能給臨床醫師鑒別這兩種臨床疾病帶來重大挑戰[47]。理論上阻斷PD-1/PD-L1可能會導致兩種結局：一方面可能會加劇COVID-19引起的過度活躍免疫反應從而惡化結局；另一方面可能增強對病毒感染的免疫控制并改善結局[50-51]。
在一項納入69例肺癌門診患者的單中心觀察性研究[52]中，未發現既往免疫治療與COVID-19嚴重程度之間存在關聯。但是鼻拭子核酸檢測陽性患者接受免疫治療會明顯增加嚴重不良反應[53]。考慮到免疫治療帶來的抗腫瘤獲益，歐洲腫瘤醫學會專家建議在無COVID-19感染的情況下不應推遲或放棄免疫治療。對于COVID-19感染患者應在感染治愈（鼻拭子陰性，如果肺部有炎癥還應復查胸部CT明確感染病灶已明顯吸收或完全消失）后重新開始治療[54]。
有學者[55]提出了加大單次劑量并延長治療間隔時間的治療模式。與標準治療模式相比，加大單次劑量并延長間隔時間并沒有增加患者的不良反應，無疾病生存和總生存也沒有劣勢。在COVID-19大流行期間，這種治療模式減少了患者住院次數，縮短了住院時間，是一種可選的治療模式，但仍需大樣本前瞻性研究進一步證實。
3.4 COVID-19對肺癌放療的影響
放療的延遲或缺失可能會對肺癌患者的結局產生負面影響。考慮到患者的高齡、合并癥以及治療的不良反應，接受放療的肺癌患者屬于COVID-19相關死亡風險最高的人群。
COVID-19引起的間質性肺炎和放療引起的放射性肺炎影像學表現和臨床癥狀都非常相似[56]。臨床癥狀均有低氧血癥、刺激性干咳和發熱，但是放射性肺炎的癥狀通常在放射線暴露后6個月左右出現[57]。兩者的影像學表現均可出現GGO，但是放射性肺炎通常是單側而且和放射野高度相關[58]。放射性肺炎患者感染COVID-19的臨床表現和影像學表現尚無文獻報道，在臨床工作中需要進一步觀察。
一項納入1 553例接受放療的肺癌患者的回顧性研究[59]發現，34%的患者改變了治療方案，而且正在接受放療或者已經完成放療的患者中只有1.4%的患者感染了COVID-19，這一比例低于其他肺癌患者（2.1%）。這可能和患者自身防護加強、大分割放療方案的實施有關。目前在COVID-19大流行期間肺癌患者接受放療的獲益情況尚無高級別證據證實。歐洲放療腫瘤學會和美國放射腫瘤學會肺癌放療國際專家小組認為，COVID-19大流行期間，在放療資源仍然可用的情況下，應采用指南建議的放療方案，并推遲COVID-19陽性患者的放療，以保護癌癥患者和工作人員[60]。另有學者[61]認為，減少放療分割次數的大分割方案是可選擇的方案。
在疫情期間早期肺癌是否可采用立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）代替手術存在爭議。歐洲腫瘤醫學會推薦在COVID-19大流行期間對于Ⅰ期非小細胞肺癌患者在手術無法實施的情況下可以用SBRT代替手術[54]。然而另一項研究[31]發現SBRT的遠期預后明顯較手術差，即使因疫情影響將手術推遲90 d，手術效果也優于SBRT。因此在臨床工作中選擇SBRT代替手術時應慎重。
4 總結與展望
肺癌患者易感染COVID-19，且重癥感染者比例較高。COVID-19給肺癌患者篩查、診斷和治療均帶來挑戰。對于合并COVID-19的肺癌患者應適當推遲抗腫瘤治療，在COVID-19治愈后應盡快開始原有治療方案。未感染或既往感染COVID-19的肺癌患者不應輕易中斷或改變治療方案。通過多學科討論機制根據患者的年齡、體質和腫瘤分期等制訂個性化治療方案非常重要。而且SARS-CoV-2病毒在不斷的變化中，我們需要不斷根據病毒變化和國家防疫政策的變化來調整肺癌患者治療方案和治療模式。
利益沖突：無。
作者貢獻：孟于琪負責文章撰寫及修改；李斌負責審校。