目前美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）已更新發布2022年V3版《NCCN食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南》（以下簡稱為《指南》）的最新內容。該《指南》以高質量的臨床證據和最新的研究進展為基礎，制定食管和食管胃結合部癌診治標準，受到了全球臨床醫師的廣泛認可和肯定。相比于2021年V4版《指南》，2022年的3個版本都有了一些更新、修訂，主要集中于分子標志物檢測、圍術期治療、晚期免疫治療、放療等方面。本文將對新版《指南》主要更新內容進行解讀。
引用本文： 季剛, 衛江鵬, 盧強. 2022年V3版《NCCN食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南》更新解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(11): 1414-1423. doi: 10.7507/1007-4848.202209006 復制
食管癌是全球第七大常見癌癥，2020年新增確診病例60.4萬例，死亡人數高達54.4萬，是癌癥相關死亡的第六大常見原因[1]。西方發達國家以腺癌為主，亞洲國家以鱗狀細胞癌（鱗癌）居多，占90%以上，東西方差異明顯[2]。食管癌首次診斷通常處于局部晚期或轉移性階段，盡管診療技術不斷發展，食管癌預后仍較差，5年生存率約為20%[3]。因此，如何更好地對食管癌患者進行規范化篩查，正確的診斷、治療顯得尤為重要。目前美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）已更新發布《NCCN食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南》（以下簡稱為《指南》）第3版[4]，主要對2021年第4版[5]中的分子標志物檢測、圍術期治療、晚期免疫治療、放療等方面進行更新，本文就新版《指南》主要更新內容進行解讀。
1 免疫相關生物標志物的檢測
病理評估和生物標志物檢測在食管胃結合部癌的診斷、分類和分子特征方面發揮著重要作用。基于組織學和分子特征的分類有助于提高早期診斷和精準治療（表1）。由于越來越多的藥物獲批用于食管癌治療，檢測的標志物也相應增多：細胞程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）狀態、MMR基因缺陷、腫瘤突變負荷、HER2基因、NTRK基因融合等，以及二代測序（next-generation sequencing，NGS）檢測技術的成熟，新版《指南》對標志物的檢測方法進行了修訂，將舊版“若發生或疑似發生轉移性疾病，采用聚合酶鏈式反應法檢測MSI/免疫組織化學法檢測MMR并進行PD-L1檢測”修訂為“若發生或疑似發生轉移性疾病，進行MSI和PD-L1檢測”，刪除了MSI和MMR具體的檢測方法。同時在HER2檢測中也刪除了NGS的局限性，凸顯了NGS檢測的重要性。將舊版的“如果完成上述檢測后有足夠的組織可用，可考慮采用NGS”修訂為“可直接采用NGS”，但仍然建議首選免疫組織化學和原位雜交法進行檢測，同時新版《指南》進一步強調了檢測質量的重要性，將舊版的“MMR或MSI檢測可以考慮在CLIA認證的實驗室進行”修訂為“檢測僅應在CLIA認證的實驗室進行”。為避免檢測質量參差不齊、結果準確性差，盲目追求基因檢測結果等現象，我國也制定了NGS檢測相關專家共識[6]，進一步提高了我國NGS檢測的規范性。
表1
食管癌的診斷和檢測
在檢測技術方面，新版《指南》也增加了對液體活檢技術的闡述。液體活檢作為一種新興技術，包括對循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）、循環腫瘤 DNA（ctDNA）、循環腫瘤 RNA（ctRNA）、腫瘤來源的外泌體、腫瘤相關血小板及循環腫瘤相關微粒等進行檢測，可在各類腫瘤的早期診斷、治療及預后判斷中發揮重要作用。Konczalla等[7]首次報道食管癌患者 CTC 檢測結果，顯示CTC 陽性患者無復發生存期和總生存期顯著縮短。一項包括405 例食管癌患者的Meta分析[8]顯示CTC 陽性患者比率為19.7% （13.2%～50%），食管癌患者 CTC 陽性率與無復發生存期和總生存期較短相關，且放化療效果較差。ctDNA是目前較為常用的一種標志物，通過對食管癌患者放化療前后及健康對照組血液的 DNA 進行腫瘤個性化深度測序（cancer personalized profiling by deep sequencing，CAPP-Seq），發現放化療后ctDNA的檢出率與腫瘤進展（P<0.01）、遠處轉移（P<0.01）和較短的生存期（P<0.01）有關[9]。提示ctDNA可反映食管癌相關的基因信息，并與其發生、發展密切相關，有望成為反映食管癌治療效果及預后的生物標志物。
液體活組織檢查正越來越多地用于食管癌和食管胃結合部癌，尤其是對那些無法獲取組織標本進行疾病監測和管理的患者。通過檢測脫落的食管癌和食管胃結合部癌細胞DNA中的變化可以識別治療反應。因此，對于轉移性或晚期食管癌/食管胃結合部癌且無法進行傳統活檢或需要持續監測疾病進展的患者，可考慮使用基于NGS的液體活檢技術。雖然已有多個研究證實了其在診斷、病情監測等方面的一些價值[10]，但在臨床中的實際應用仍存在爭議，仍缺乏特異性生物標志物和高質量臨床研究，相信隨著研究進展及新檢測技術的開發[11]，其臨床應用價值會逐步增加。
2 食管癌圍術期治療
食管癌圍術期化療或放化療沒有重大進展，僅在放療部分強調CT模擬和適形治療計劃中增加了應與三維適形放療或調強適形放療一起使用，并規范了治療療程，體現出對正常組織器官的保護。目前圍術期治療發展較快的是免疫治療，眾多新輔助免疫治療研究都顯示免疫治療提至術前能帶來不亞于新輔助化療或放化療的病理緩解率，但是目前公布的數據都是Ⅰ～Ⅱ期研究[12-20]結果，尚無Ⅲ期研究結果報道。NCCN指南還沒有對新輔助免疫治療進行推薦。基于國內大量的新輔助免疫治療結果，并結合臨床實踐，中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）將新輔助免疫治療聯合化療作為Ⅲ級推薦用于cT1b～cT2 N+或cT3～cT4a任何N分期可切除的胸段食管癌患者[21]。
首個輔助免疫治療Ⅲ期CheckMate577研究顯示，相比觀察等待，納武利尤單抗（Nivolumab）輔助治療帶來的無病生存期獲益翻倍，中位無病生存期分別為22.4個月 vs. 10.4個月［HR=0.67（0.55，0.81）］，顯著降低遠處轉移風險[22]，已經在國內外獲批并被NCCN指南推薦。
新版《指南》更新了可手術切除的食管腺癌及食管胃結合部腺癌的術后管理，對于未接受術前放化療或化療的患者經R0切除后，淋巴結陰性的pT3、pT4a期患者新增輔助化療；對于淋巴結陽性（任意T期）的患者，新增術后監測（表2）。
表2
術前未接受化療或放化療的食管腺癌或食管胃結合部腺癌的術后治療[4]
對術前放化療-其它推薦方案增加了伊立替康+順鉑的給藥周期，舊版未標注具體周期，新版明確了每35 d為1個周期（表3）。對胸段食管腺癌和食管胃結合部腺癌圍術期化療-首選方案中修訂了氟嘧啶類+奧沙利鉑的給藥周期，由舊版的“術前3個周期，術后3個周期”修訂為“術前4個周期，術后4個周期”（表4）。
表3
術前放化療方案[4]
表4
圍術期化療方案（僅用于胸段食管腺癌或食管胃結合部腺癌）[4]
由于東西方人群食管癌致病因素、組織類型及手術方式存在差異，新輔助放化療作為西方國家標準治療，亞洲使用不多。亞洲國家尤其是日本一直在探索食管鱗癌新輔助化療。在食管癌的圍術期治療中，CSCO指南基于JCOG1109研究，將新輔助化療治療作為cT1b～cT2 N+或cT3～cT4a任何N分期可切除的胸段食管癌的Ⅰ級推薦[21]。JCOG1109研究是2022年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Symposium，ASCO-GI）公布的一項術前新輔助CF（順鉑聯合氟脲嘧啶）對比DCF（多西紫杉醇聯合順鉑和氟脲嘧啶化療）和新輔助CF-RT（順鉑聯合氟脲嘧啶+同期放療）治療可手術食管鱗癌的Ⅲ期臨床研究[23]。結果表明新輔助CF-RT的病理學完全緩解率明顯高于其它2組（3組分別為2.2% vs. 18.6% vs. 36.7%），但是新輔助CF-RT組的中位總體生存期［2組分別為5.6年vs. 7年，HR=0.84，95%CI（0.63，1.12），P=0.12］和3年總體生存率（分別為62.6% vs. 68.3%）并不優于CF組；而DCF組的總體生存期明顯長于CF組（分別為5.9年 vs. NR，HR=0.68，P=0.006）。研究認為新輔助DCF方案應該成為食管鱗癌新輔助的新治療選擇。但是DCF方案的毒性大，3～4級中性粒細胞減少發生率高達85.2%，發熱性中性粒細胞減少發生率達16.3%，中國患者能否耐受DCF化療的毒性是需要考慮的一個重要問題。
3 晚期食管癌一線治療
新版《指南》對一線治療-其它推薦方案中紫杉醇聯合或不聯合順鉑或卡鉑的用藥方法進行了修訂。聯合治療由舊版的“紫杉醇135～200 mg/m2 靜脈注射（intravenous，IV） d1+順鉑75 mg/m2 IV d2 21 d一周期”修訂為“紫杉醇135～200 mg/m2 IV d1+順鉑75 mg/m2 IV d1 28 d一周期”。紫杉醇聯合順鉑治療晚期食管癌的Ⅱ期臨床研究中紫杉醇是第1 d給藥，順鉑第 2 d給藥，與舊版《指南》推薦一致，此次修訂不知道是否考慮治療的方便[18]。單藥治療由舊版的“紫杉醇80 mg/m2 IV d1 周療 28 d一周期”修訂為“紫杉醇80 mg/m2 IV 周療 28 d一周期”，刪除了d1給藥。在一項紀念斯隆-凱特琳癌癥中心主導的紫杉醇周療法治療晚期食管癌的多中心研究[24]中，紫杉醇采用每周給藥，每4周1個周期，但并沒有規定紫杉醇的具體給藥時間。
既往40年以氟尿嘧啶及鉑類為基礎的化療一直是晚期或轉移性食管癌的標準一線治療，但是療效有限，中位生存期不超過1年[25-26]。免疫治療在食管癌后線及一線治療的多個研究中都顯示較標準治療療效顯著提高，從而成為了新的標準治療。新版《指南》在HER2陰性食管鱗癌一線治療-首選方案新增了CheckMate648研究，推薦Nivolumab聯合伊匹單抗（Ipilimumab）一線治療食管鱗癌；Nivolumab+氟嘧啶類（氟尿嘧啶或卡培他濱）+鉑類（奧沙利鉑或順鉑）一線治療鱗癌（2B類）（表5）。
表5
不可切除局部晚期或轉移性食管癌及食管胃結合部癌的一線治療[4]
CheckMate648是迄今為止免疫治療食管癌規模最大的隨機、全球性Ⅲ期研究，共納入970例患者，評估與單純化療相比，Nivolumab+化療或Nivolumab+Ipilimumab（雙免組）用于晚期不可切除或轉移性食管鱗癌患者的療效與安全性[27-29]。研究結果顯示，在所有隨機人群中，Nivolumab+化療組相比單純化療組，客觀緩解率（objective response rate，ORR）（47% vs. 27%）顯著提高，中位總體生存期（13.2個月 vs. 10.7個月，HR=0.74，P=0.002 1）顯著延長。在腫瘤表達PD-L1≥1%的患者中，Nivolumab+化療組獲益更多，中位總體生存期達到15.4個月，對比單純化療的9.1個月，延長了6個多月，降低46%死亡風險，ORR是單純化療組2.5倍（53% vs. 20%）。雙免組相比化療組也觀察到顯著的獲益，在所有隨機人群中，雙免組的中位總體生存期為12.8個月，顯著優于單純化療組的10.7個月（HR=0.78，P=0.011 0）；雙免組的ORR與單純化療組相當（28% vs. 27%），但是中位緩解持續時間（duration of response，DoR）顯著長于化療組，分別為11.1個月 vs. 7.1個月。雙免組同樣在PD-L1≥1%的患者中表現更優，相比化療組，雙免組的中位總體生存期延長了4.6個月（13.7個月 vs. 9.1個月，HR=0.64，P=0.001 0），ORR提高了15%（35% vs. 20%），DoR延長2倍以上（11.8個月 vs. 5.7個月）。Nivolumab+化療組和雙免疫組的整體耐受性良好，未發現預期外的不良事件。
基于CheckMate648研究結果，2022年5月美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準Nivolumab聯合氟嘧啶類和含鉑化療，Nivolumab聯合Ipilimumab兩種方案作為晚期不可切除或轉移性食管鱗癌一線療法[30]。2022年6月中國國家藥品監督管理局也批準了Nivolumab聯合氟嘧啶類和含鉑化療用于晚期或轉移性食管鱗癌患者的一線治療。CheckMate648研究與其它免疫一線治療研究的獨特之處在于有雙免組，為不愿意化療或不適合化療的患者提供了“免化療”方案。
新版《指南》對既往已經作為一線治療推薦的CheckMate649研究和Keynote-590研究治療方案修訂了適用人群。將“Nivolumab聯合氟嘧啶類（氟尿嘧啶或卡培他濱）和奧沙利鉑僅用于腺癌［PD-L1 聯合陽性分數（combined positive score，CPS）≥5為1類；PD-L1 CPS 1～4為2B類］”中PD-L1 CPS 1～4修訂為PD-L1 CPS＜5。凸顯了免疫治療在CPS＜1人群中的獲益性，有利于拓展免疫標志物的探索。CheckMate649是迄今為止在胃癌與食管腺癌領域開展的規模最大的隨機對照全球Ⅲ期臨床研究，入組人群超過2 000例，評估與化療（mFOLFOX6或CapeOX）相比，Nivolumab聯合化療或Nivolumab聯合Ipilimumab用于既往未接受過治療的晚期或轉移性胃癌、食管胃結合部癌或食管腺癌患者的療效和安全性[31]。研究結果顯示，在PD-L1 CPS≥5的人群（中位總體生存期：14.4個月 vs. 11.1個月，HR=0.71，P<0.000 1）和PD-L1 CPS≥1人群（中位總體生存期：14.0個月 vs. 11.3個月，HR=0.77，P=0.000 1），Nivolumab聯合化療對比化療均顯示出顯著的總體生存期獲益。同樣在所有隨機人群，Nivolumab聯合化療也顯著改善了總體生存期（中位總體生存期：13.8個月 vs. 11.6個月，HR=0.80，P=0.000 2）。因此《指南》擴大了Nivolumab聯合化療一線治療的適用人群，推薦用于全人群。Nivolumab聯合化療是首個獲批晚期胃癌一線治療適應證的PD-1抑制劑，在胃癌免疫治療歷史上起到了里程碑的作用。
2022年3月，CheckMate649研究更新了2年隨訪結果，顯示Nivolumab聯合化療無論是在PD-L1 CPS≥5還是全部隨機人群都保持持續獲益，PD-L1 CPS≥5人群2年生存率提高12%（31% vs. 19%），所有隨機人群2年生存率分別為28% vs. 19%[32]。2022年歐洲腫瘤醫學學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）世界胃腸道腫瘤大會公布了CheckMate649中國亞組2年隨訪結果，顯示中國人群從免疫治療中的獲益優于全球人群，無論是在PD-L1 CPS≥5還是全部隨機人群，Nivolumab聯合化療都實現了總體生存率2倍以上提升，PD-L1 CPS≥5人群和全部隨機人群的2年總體生存率分別達到了39%和35%（化療組均為15%）[33]。
新版《指南》將帕博利珠單抗（Pembrolizu-mab）聯合氟嘧啶類（氟尿嘧啶或卡培他濱）和奧沙利鉑/順鉑一線治療食管胃結合部癌［PD-L1 CPS≥10為2A類（奧沙利鉑）；PD-L1 CPS≥10為Ⅰ類（順鉑）；PD-L1 CPS 1～9為（2B類）中PD-L1 CPS 1～9修訂為PD-L1 CPS＜10，擴大適應證為全人群］。Keynote-590是一項全球隨機安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床研究，旨在比較Pembrolizumab聯合化療（順鉑+氟尿嘧啶）和單純化療作為一線治療晚期食管癌和Siewert 1型胃食管癌患者的有效性和安全性[34]。入組患者主要為食管鱗癌，占比約73%。結果顯示無論是PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌患者還是全部隨機人群，Pembrolizumab聯合化療都顯著優于化療。在PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌患者中，兩組中位總體生存期分別為13.9個月 vs. 8.8個月（HR=0.57，P＜0.000 1）；在PD-L1 CPS≥10的全部隨機患者中，兩組中位總體生存期分別為13.5個月 vs. 9.4個月（HR=0.62，P＜0.000 1）；在所有隨機人群中，也將中位總體生存期延長了2.6個月（12.4個月 vs. 9.8個月，HR=0.73，P<0.0001）。無論CheckMate649還是Keynote-590研究，都顯示免疫聯合化療的獲益幅度與PD-L1表達水平相關，PD-L1 CPS陽性腫瘤患者從免疫治療獲益更多[32,34]。
對于晚期食管鱗癌的一線免疫治療，除了CheckMate648和Keynote-590國際Ⅲ期臨床研究，中國也開展了多項免疫治療（信迪利單抗，卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗）聯合化療的Ⅲ期研究（ORIENT-15，ESCORT-1和JUPITER-06）[35-37]，這些研究與CheckMate648和Keynote-590設計類似，但基于國內臨床實踐，化療使用的是紫杉醇和順鉑。這3項研究同樣證實了免疫治療聯合化療療效顯著優于單用化療，但是與前2項國際研究不同的是，療效與PD-L1表達水平無相關性，而且無論是試驗組還是對照組，總體生存期結果都更好。這可能反映了西方和亞洲患者食管鱗癌的生物學差異，以及不同化療藥物活性的差異。
不過，在2022年ESMO世界胃腸道腫瘤大會公布的替雷利珠單抗聯合化療一線治療晚期食管鱗癌的全球多中心隨機雙盲Ⅲ期臨床研究RATIONALE-306研究似乎能解答不同化療方案聯合免疫的療效差異。RATIONALE-306研究除了入組亞洲人群外，還入組了約25%的歐美人群，45%患者接受的化療方案為鉑類+氟尿嘧啶，另外55%患者接受鉑類+紫杉醇。亞組分析結果顯示替雷利珠單抗聯合鉑類+氟尿嘧啶亞組的HR為0.66，聯合鉑類+紫杉醇亞組HR 為0.69，相比化療，降低死亡風險程度一致[38]，提示不同化療方案可能不是導致差異的因素。CSCO指南[21]也基于國內的這些Ⅲ期研究，推薦了卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和特瑞普利單抗分別聯合化療作為食管鱗癌的一線治療。
4 食管癌二線或后線治療
新版《指南》增加推薦PD-1抑制劑多塔利單抗（Dostarlimab-gxly）用于二線及后線治療高度微衛星不穩定（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）局部晚期、復發或轉移性食管癌或食管胃結合部癌（表6）。該方案的推薦基于2021 ASCO報道的一項非隨機、多隊列Ⅰ期GARNET研究[39]，此次會議報道了A1和F隊列，評估Dostarlimab-gxly用于209例未接受過PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制劑的dMMR實體瘤患者中的安全性和療效。入組了消化道腫瘤患者78例，其中結直腸癌69例、胃癌和胃食管結合部癌8例、食管癌1例。
表6
不可切除局部晚期或轉移性食管癌及食管胃結合部癌的二線或后線治療[4]
結果顯示Dostarlimab-gxly單藥治療的ORR達到41.6%，包括32.5%的部分緩解和9.1%完全緩解，DoR長達34.7個月。≥3級以上所有治療相關不良事件發生率僅有13.6%，最常見的任何級別不良事件包括貧血、腹瀉、乏力和惡心，常見的免疫介導的不良事件為腹瀉、甲狀腺功能減退、轉氨酶升高等。也基于此次研究結果，2021年8月Dostarlimab-gxly獲得FDA加速批準上市，用于既往治療期間或治療后進展或者沒有令人滿意的替代治療選擇的成人dMMR復發性或晚期實體瘤成人患者[40]。這也是繼Pembrolizumab后第三個獲批治療泛瘤腫適應證的PD-1抑制劑。dMMR/MSI-H在胃食管腫瘤中發生率約為4%～22%[41-44]，與MSS型腫瘤相比，這些腫瘤對免疫治療敏感。因此無論腫瘤分期如何，所有患者都應進行微衛星狀態或MMR蛋白表達的評估。
5 結論
食管癌在我國的發病率和死亡率排在惡性腫瘤的前列， 患者就診時中晚期常見，因此如何更好地對食管癌患者進行規范化篩查，正確的診斷、治療顯得尤為重要。2022年《NCCN食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南》主要在分子標志物檢測、圍術期治療、晚期免疫治療、放療等方面進行更新，強調了免疫治療聯合化療的治療方式對于提高食管癌患者預后的重要意義，開啟了食管癌免疫治療的新篇章。因此，依照NCCN指南的更新積極納入免疫聯合用藥的治療方式，是提高食管癌患者整體療效的基本策略。
利益沖突：無。
作者貢獻：季剛參與選題和設計，起草、撰寫及修改文章；衛江鵬參與選題和設計，起草、修改文章；盧強參與選題和設計，修改文章。
食管癌是全球第七大常見癌癥，2020年新增確診病例60.4萬例，死亡人數高達54.4萬，是癌癥相關死亡的第六大常見原因[1]。西方發達國家以腺癌為主，亞洲國家以鱗狀細胞癌（鱗癌）居多，占90%以上，東西方差異明顯[2]。食管癌首次診斷通常處于局部晚期或轉移性階段，盡管診療技術不斷發展，食管癌預后仍較差，5年生存率約為20%[3]。因此，如何更好地對食管癌患者進行規范化篩查，正確的診斷、治療顯得尤為重要。目前美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）已更新發布《NCCN食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南》（以下簡稱為《指南》）第3版[4]，主要對2021年第4版[5]中的分子標志物檢測、圍術期治療、晚期免疫治療、放療等方面進行更新，本文就新版《指南》主要更新內容進行解讀。
1 免疫相關生物標志物的檢測
病理評估和生物標志物檢測在食管胃結合部癌的診斷、分類和分子特征方面發揮著重要作用。基于組織學和分子特征的分類有助于提高早期診斷和精準治療（表1）。由于越來越多的藥物獲批用于食管癌治療，檢測的標志物也相應增多：細胞程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）狀態、MMR基因缺陷、腫瘤突變負荷、HER2基因、NTRK基因融合等，以及二代測序（next-generation sequencing，NGS）檢測技術的成熟，新版《指南》對標志物的檢測方法進行了修訂，將舊版“若發生或疑似發生轉移性疾病，采用聚合酶鏈式反應法檢測MSI/免疫組織化學法檢測MMR并進行PD-L1檢測”修訂為“若發生或疑似發生轉移性疾病，進行MSI和PD-L1檢測”，刪除了MSI和MMR具體的檢測方法。同時在HER2檢測中也刪除了NGS的局限性，凸顯了NGS檢測的重要性。將舊版的“如果完成上述檢測后有足夠的組織可用，可考慮采用NGS”修訂為“可直接采用NGS”，但仍然建議首選免疫組織化學和原位雜交法進行檢測，同時新版《指南》進一步強調了檢測質量的重要性，將舊版的“MMR或MSI檢測可以考慮在CLIA認證的實驗室進行”修訂為“檢測僅應在CLIA認證的實驗室進行”。為避免檢測質量參差不齊、結果準確性差，盲目追求基因檢測結果等現象，我國也制定了NGS檢測相關專家共識[6]，進一步提高了我國NGS檢測的規范性。
表1
食管癌的診斷和檢測
在檢測技術方面，新版《指南》也增加了對液體活檢技術的闡述。液體活檢作為一種新興技術，包括對循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）、循環腫瘤 DNA（ctDNA）、循環腫瘤 RNA（ctRNA）、腫瘤來源的外泌體、腫瘤相關血小板及循環腫瘤相關微粒等進行檢測，可在各類腫瘤的早期診斷、治療及預后判斷中發揮重要作用。Konczalla等[7]首次報道食管癌患者 CTC 檢測結果，顯示CTC 陽性患者無復發生存期和總生存期顯著縮短。一項包括405 例食管癌患者的Meta分析[8]顯示CTC 陽性患者比率為19.7% （13.2%～50%），食管癌患者 CTC 陽性率與無復發生存期和總生存期較短相關，且放化療效果較差。ctDNA是目前較為常用的一種標志物，通過對食管癌患者放化療前后及健康對照組血液的 DNA 進行腫瘤個性化深度測序（cancer personalized profiling by deep sequencing，CAPP-Seq），發現放化療后ctDNA的檢出率與腫瘤進展（P<0.01）、遠處轉移（P<0.01）和較短的生存期（P<0.01）有關[9]。提示ctDNA可反映食管癌相關的基因信息，并與其發生、發展密切相關，有望成為反映食管癌治療效果及預后的生物標志物。
液體活組織檢查正越來越多地用于食管癌和食管胃結合部癌，尤其是對那些無法獲取組織標本進行疾病監測和管理的患者。通過檢測脫落的食管癌和食管胃結合部癌細胞DNA中的變化可以識別治療反應。因此，對于轉移性或晚期食管癌/食管胃結合部癌且無法進行傳統活檢或需要持續監測疾病進展的患者，可考慮使用基于NGS的液體活檢技術。雖然已有多個研究證實了其在診斷、病情監測等方面的一些價值[10]，但在臨床中的實際應用仍存在爭議，仍缺乏特異性生物標志物和高質量臨床研究，相信隨著研究進展及新檢測技術的開發[11]，其臨床應用價值會逐步增加。
2 食管癌圍術期治療
食管癌圍術期化療或放化療沒有重大進展，僅在放療部分強調CT模擬和適形治療計劃中增加了應與三維適形放療或調強適形放療一起使用，并規范了治療療程，體現出對正常組織器官的保護。目前圍術期治療發展較快的是免疫治療，眾多新輔助免疫治療研究都顯示免疫治療提至術前能帶來不亞于新輔助化療或放化療的病理緩解率，但是目前公布的數據都是Ⅰ～Ⅱ期研究[12-20]結果，尚無Ⅲ期研究結果報道。NCCN指南還沒有對新輔助免疫治療進行推薦。基于國內大量的新輔助免疫治療結果，并結合臨床實踐，中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）將新輔助免疫治療聯合化療作為Ⅲ級推薦用于cT1b～cT2 N+或cT3～cT4a任何N分期可切除的胸段食管癌患者[21]。
首個輔助免疫治療Ⅲ期CheckMate577研究顯示，相比觀察等待，納武利尤單抗（Nivolumab）輔助治療帶來的無病生存期獲益翻倍，中位無病生存期分別為22.4個月 vs. 10.4個月［HR=0.67（0.55，0.81）］，顯著降低遠處轉移風險[22]，已經在國內外獲批并被NCCN指南推薦。
新版《指南》更新了可手術切除的食管腺癌及食管胃結合部腺癌的術后管理，對于未接受術前放化療或化療的患者經R0切除后，淋巴結陰性的pT3、pT4a期患者新增輔助化療；對于淋巴結陽性（任意T期）的患者，新增術后監測（表2）。
表2
術前未接受化療或放化療的食管腺癌或食管胃結合部腺癌的術后治療[4]
對術前放化療-其它推薦方案增加了伊立替康+順鉑的給藥周期，舊版未標注具體周期，新版明確了每35 d為1個周期（表3）。對胸段食管腺癌和食管胃結合部腺癌圍術期化療-首選方案中修訂了氟嘧啶類+奧沙利鉑的給藥周期，由舊版的“術前3個周期，術后3個周期”修訂為“術前4個周期，術后4個周期”（表4）。
表3
術前放化療方案[4]
表4
圍術期化療方案（僅用于胸段食管腺癌或食管胃結合部腺癌）[4]
由于東西方人群食管癌致病因素、組織類型及手術方式存在差異，新輔助放化療作為西方國家標準治療，亞洲使用不多。亞洲國家尤其是日本一直在探索食管鱗癌新輔助化療。在食管癌的圍術期治療中，CSCO指南基于JCOG1109研究，將新輔助化療治療作為cT1b～cT2 N+或cT3～cT4a任何N分期可切除的胸段食管癌的Ⅰ級推薦[21]。JCOG1109研究是2022年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Symposium，ASCO-GI）公布的一項術前新輔助CF（順鉑聯合氟脲嘧啶）對比DCF（多西紫杉醇聯合順鉑和氟脲嘧啶化療）和新輔助CF-RT（順鉑聯合氟脲嘧啶+同期放療）治療可手術食管鱗癌的Ⅲ期臨床研究[23]。結果表明新輔助CF-RT的病理學完全緩解率明顯高于其它2組（3組分別為2.2% vs. 18.6% vs. 36.7%），但是新輔助CF-RT組的中位總體生存期［2組分別為5.6年vs. 7年，HR=0.84，95%CI（0.63，1.12），P=0.12］和3年總體生存率（分別為62.6% vs. 68.3%）并不優于CF組；而DCF組的總體生存期明顯長于CF組（分別為5.9年 vs. NR，HR=0.68，P=0.006）。研究認為新輔助DCF方案應該成為食管鱗癌新輔助的新治療選擇。但是DCF方案的毒性大，3～4級中性粒細胞減少發生率高達85.2%，發熱性中性粒細胞減少發生率達16.3%，中國患者能否耐受DCF化療的毒性是需要考慮的一個重要問題。
3 晚期食管癌一線治療
新版《指南》對一線治療-其它推薦方案中紫杉醇聯合或不聯合順鉑或卡鉑的用藥方法進行了修訂。聯合治療由舊版的“紫杉醇135～200 mg/m2 靜脈注射（intravenous，IV） d1+順鉑75 mg/m2 IV d2 21 d一周期”修訂為“紫杉醇135～200 mg/m2 IV d1+順鉑75 mg/m2 IV d1 28 d一周期”。紫杉醇聯合順鉑治療晚期食管癌的Ⅱ期臨床研究中紫杉醇是第1 d給藥，順鉑第 2 d給藥，與舊版《指南》推薦一致，此次修訂不知道是否考慮治療的方便[18]。單藥治療由舊版的“紫杉醇80 mg/m2 IV d1 周療 28 d一周期”修訂為“紫杉醇80 mg/m2 IV 周療 28 d一周期”，刪除了d1給藥。在一項紀念斯隆-凱特琳癌癥中心主導的紫杉醇周療法治療晚期食管癌的多中心研究[24]中，紫杉醇采用每周給藥，每4周1個周期，但并沒有規定紫杉醇的具體給藥時間。
既往40年以氟尿嘧啶及鉑類為基礎的化療一直是晚期或轉移性食管癌的標準一線治療，但是療效有限，中位生存期不超過1年[25-26]。免疫治療在食管癌后線及一線治療的多個研究中都顯示較標準治療療效顯著提高，從而成為了新的標準治療。新版《指南》在HER2陰性食管鱗癌一線治療-首選方案新增了CheckMate648研究，推薦Nivolumab聯合伊匹單抗（Ipilimumab）一線治療食管鱗癌；Nivolumab+氟嘧啶類（氟尿嘧啶或卡培他濱）+鉑類（奧沙利鉑或順鉑）一線治療鱗癌（2B類）（表5）。
表5
不可切除局部晚期或轉移性食管癌及食管胃結合部癌的一線治療[4]
CheckMate648是迄今為止免疫治療食管癌規模最大的隨機、全球性Ⅲ期研究，共納入970例患者，評估與單純化療相比，Nivolumab+化療或Nivolumab+Ipilimumab（雙免組）用于晚期不可切除或轉移性食管鱗癌患者的療效與安全性[27-29]。研究結果顯示，在所有隨機人群中，Nivolumab+化療組相比單純化療組，客觀緩解率（objective response rate，ORR）（47% vs. 27%）顯著提高，中位總體生存期（13.2個月 vs. 10.7個月，HR=0.74，P=0.002 1）顯著延長。在腫瘤表達PD-L1≥1%的患者中，Nivolumab+化療組獲益更多，中位總體生存期達到15.4個月，對比單純化療的9.1個月，延長了6個多月，降低46%死亡風險，ORR是單純化療組2.5倍（53% vs. 20%）。雙免組相比化療組也觀察到顯著的獲益，在所有隨機人群中，雙免組的中位總體生存期為12.8個月，顯著優于單純化療組的10.7個月（HR=0.78，P=0.011 0）；雙免組的ORR與單純化療組相當（28% vs. 27%），但是中位緩解持續時間（duration of response，DoR）顯著長于化療組，分別為11.1個月 vs. 7.1個月。雙免組同樣在PD-L1≥1%的患者中表現更優，相比化療組，雙免組的中位總體生存期延長了4.6個月（13.7個月 vs. 9.1個月，HR=0.64，P=0.001 0），ORR提高了15%（35% vs. 20%），DoR延長2倍以上（11.8個月 vs. 5.7個月）。Nivolumab+化療組和雙免疫組的整體耐受性良好，未發現預期外的不良事件。
基于CheckMate648研究結果，2022年5月美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準Nivolumab聯合氟嘧啶類和含鉑化療，Nivolumab聯合Ipilimumab兩種方案作為晚期不可切除或轉移性食管鱗癌一線療法[30]。2022年6月中國國家藥品監督管理局也批準了Nivolumab聯合氟嘧啶類和含鉑化療用于晚期或轉移性食管鱗癌患者的一線治療。CheckMate648研究與其它免疫一線治療研究的獨特之處在于有雙免組，為不愿意化療或不適合化療的患者提供了“免化療”方案。
新版《指南》對既往已經作為一線治療推薦的CheckMate649研究和Keynote-590研究治療方案修訂了適用人群。將“Nivolumab聯合氟嘧啶類（氟尿嘧啶或卡培他濱）和奧沙利鉑僅用于腺癌［PD-L1 聯合陽性分數（combined positive score，CPS）≥5為1類；PD-L1 CPS 1～4為2B類］”中PD-L1 CPS 1～4修訂為PD-L1 CPS＜5。凸顯了免疫治療在CPS＜1人群中的獲益性，有利于拓展免疫標志物的探索。CheckMate649是迄今為止在胃癌與食管腺癌領域開展的規模最大的隨機對照全球Ⅲ期臨床研究，入組人群超過2 000例，評估與化療（mFOLFOX6或CapeOX）相比，Nivolumab聯合化療或Nivolumab聯合Ipilimumab用于既往未接受過治療的晚期或轉移性胃癌、食管胃結合部癌或食管腺癌患者的療效和安全性[31]。研究結果顯示，在PD-L1 CPS≥5的人群（中位總體生存期：14.4個月 vs. 11.1個月，HR=0.71，P<0.000 1）和PD-L1 CPS≥1人群（中位總體生存期：14.0個月 vs. 11.3個月，HR=0.77，P=0.000 1），Nivolumab聯合化療對比化療均顯示出顯著的總體生存期獲益。同樣在所有隨機人群，Nivolumab聯合化療也顯著改善了總體生存期（中位總體生存期：13.8個月 vs. 11.6個月，HR=0.80，P=0.000 2）。因此《指南》擴大了Nivolumab聯合化療一線治療的適用人群，推薦用于全人群。Nivolumab聯合化療是首個獲批晚期胃癌一線治療適應證的PD-1抑制劑，在胃癌免疫治療歷史上起到了里程碑的作用。
2022年3月，CheckMate649研究更新了2年隨訪結果，顯示Nivolumab聯合化療無論是在PD-L1 CPS≥5還是全部隨機人群都保持持續獲益，PD-L1 CPS≥5人群2年生存率提高12%（31% vs. 19%），所有隨機人群2年生存率分別為28% vs. 19%[32]。2022年歐洲腫瘤醫學學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）世界胃腸道腫瘤大會公布了CheckMate649中國亞組2年隨訪結果，顯示中國人群從免疫治療中的獲益優于全球人群，無論是在PD-L1 CPS≥5還是全部隨機人群，Nivolumab聯合化療都實現了總體生存率2倍以上提升，PD-L1 CPS≥5人群和全部隨機人群的2年總體生存率分別達到了39%和35%（化療組均為15%）[33]。
新版《指南》將帕博利珠單抗（Pembrolizu-mab）聯合氟嘧啶類（氟尿嘧啶或卡培他濱）和奧沙利鉑/順鉑一線治療食管胃結合部癌［PD-L1 CPS≥10為2A類（奧沙利鉑）；PD-L1 CPS≥10為Ⅰ類（順鉑）；PD-L1 CPS 1～9為（2B類）中PD-L1 CPS 1～9修訂為PD-L1 CPS＜10，擴大適應證為全人群］。Keynote-590是一項全球隨機安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床研究，旨在比較Pembrolizumab聯合化療（順鉑+氟尿嘧啶）和單純化療作為一線治療晚期食管癌和Siewert 1型胃食管癌患者的有效性和安全性[34]。入組患者主要為食管鱗癌，占比約73%。結果顯示無論是PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌患者還是全部隨機人群，Pembrolizumab聯合化療都顯著優于化療。在PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌患者中，兩組中位總體生存期分別為13.9個月 vs. 8.8個月（HR=0.57，P＜0.000 1）；在PD-L1 CPS≥10的全部隨機患者中，兩組中位總體生存期分別為13.5個月 vs. 9.4個月（HR=0.62，P＜0.000 1）；在所有隨機人群中，也將中位總體生存期延長了2.6個月（12.4個月 vs. 9.8個月，HR=0.73，P<0.0001）。無論CheckMate649還是Keynote-590研究，都顯示免疫聯合化療的獲益幅度與PD-L1表達水平相關，PD-L1 CPS陽性腫瘤患者從免疫治療獲益更多[32,34]。
對于晚期食管鱗癌的一線免疫治療，除了CheckMate648和Keynote-590國際Ⅲ期臨床研究，中國也開展了多項免疫治療（信迪利單抗，卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗）聯合化療的Ⅲ期研究（ORIENT-15，ESCORT-1和JUPITER-06）[35-37]，這些研究與CheckMate648和Keynote-590設計類似，但基于國內臨床實踐，化療使用的是紫杉醇和順鉑。這3項研究同樣證實了免疫治療聯合化療療效顯著優于單用化療，但是與前2項國際研究不同的是，療效與PD-L1表達水平無相關性，而且無論是試驗組還是對照組，總體生存期結果都更好。這可能反映了西方和亞洲患者食管鱗癌的生物學差異，以及不同化療藥物活性的差異。
不過，在2022年ESMO世界胃腸道腫瘤大會公布的替雷利珠單抗聯合化療一線治療晚期食管鱗癌的全球多中心隨機雙盲Ⅲ期臨床研究RATIONALE-306研究似乎能解答不同化療方案聯合免疫的療效差異。RATIONALE-306研究除了入組亞洲人群外，還入組了約25%的歐美人群，45%患者接受的化療方案為鉑類+氟尿嘧啶，另外55%患者接受鉑類+紫杉醇。亞組分析結果顯示替雷利珠單抗聯合鉑類+氟尿嘧啶亞組的HR為0.66，聯合鉑類+紫杉醇亞組HR 為0.69，相比化療，降低死亡風險程度一致[38]，提示不同化療方案可能不是導致差異的因素。CSCO指南[21]也基于國內的這些Ⅲ期研究，推薦了卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和特瑞普利單抗分別聯合化療作為食管鱗癌的一線治療。
4 食管癌二線或后線治療
新版《指南》增加推薦PD-1抑制劑多塔利單抗（Dostarlimab-gxly）用于二線及后線治療高度微衛星不穩定（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）局部晚期、復發或轉移性食管癌或食管胃結合部癌（表6）。該方案的推薦基于2021 ASCO報道的一項非隨機、多隊列Ⅰ期GARNET研究[39]，此次會議報道了A1和F隊列，評估Dostarlimab-gxly用于209例未接受過PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制劑的dMMR實體瘤患者中的安全性和療效。入組了消化道腫瘤患者78例，其中結直腸癌69例、胃癌和胃食管結合部癌8例、食管癌1例。
表6
不可切除局部晚期或轉移性食管癌及食管胃結合部癌的二線或后線治療[4]
結果顯示Dostarlimab-gxly單藥治療的ORR達到41.6%，包括32.5%的部分緩解和9.1%完全緩解，DoR長達34.7個月。≥3級以上所有治療相關不良事件發生率僅有13.6%，最常見的任何級別不良事件包括貧血、腹瀉、乏力和惡心，常見的免疫介導的不良事件為腹瀉、甲狀腺功能減退、轉氨酶升高等。也基于此次研究結果，2021年8月Dostarlimab-gxly獲得FDA加速批準上市，用于既往治療期間或治療后進展或者沒有令人滿意的替代治療選擇的成人dMMR復發性或晚期實體瘤成人患者[40]。這也是繼Pembrolizumab后第三個獲批治療泛瘤腫適應證的PD-1抑制劑。dMMR/MSI-H在胃食管腫瘤中發生率約為4%～22%[41-44]，與MSS型腫瘤相比，這些腫瘤對免疫治療敏感。因此無論腫瘤分期如何，所有患者都應進行微衛星狀態或MMR蛋白表達的評估。
5 結論
食管癌在我國的發病率和死亡率排在惡性腫瘤的前列， 患者就診時中晚期常見，因此如何更好地對食管癌患者進行規范化篩查，正確的診斷、治療顯得尤為重要。2022年《NCCN食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南》主要在分子標志物檢測、圍術期治療、晚期免疫治療、放療等方面進行更新，強調了免疫治療聯合化療的治療方式對于提高食管癌患者預后的重要意義，開啟了食管癌免疫治療的新篇章。因此，依照NCCN指南的更新積極納入免疫聯合用藥的治療方式，是提高食管癌患者整體療效的基本策略。
利益沖突：無。
作者貢獻：季剛參與選題和設計，起草、撰寫及修改文章；衛江鵬參與選題和設計，起草、修改文章；盧強參與選題和設計，修改文章。
