引用本文： 沈忠忠, 周柯, 林華杭, 曹杰, 梁林川, 王磊, 彭智愚, 梅建東. 單孔與三孔胸腔鏡肺葉切除術治療非小細胞肺癌的圍術期結果：一項基于隨機對照試驗的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(10): 1367-1375. doi: 10.7507/1007-4848.202206063 復制
肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，死亡病例數居所有癌癥之首[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌的80%～85%[2]。手術切除是治療Ⅰ、Ⅱ期和部分ⅢA期NSCLC的主要方式。2006年，電視胸腔鏡手術作為肺癌治療的標準術式之一被寫入美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的肺癌治療指南[3]。近些年三孔胸腔鏡技術逐漸發展成熟，伴隨著腔鏡技術的不斷革新，單孔胸腔鏡技術也逐漸被應用于肺癌的臨床治療。
近年來比較兩種手術方式療效的研究逐漸增多，部分研究[4]發現兩種手術方式的安全性無差異，患者術后2年的生存率和腫瘤復發率無明顯區別[5]。單孔胸腔鏡技術學習曲線長，僅有1個切口增加了手術操作的難度，手術所需時間更長[6]。國外學者在對4 338例單孔和三孔胸腔鏡手術患者比較后指出單孔胸腔鏡患者在術后第2 d、第3 d的疼痛風險更高[7]。但是部分研究[8]則認為，單孔胸腔鏡技術使得手術創傷減小，患者術后疼痛減輕，能有效減少術后并發癥的發生，從而縮短住院周期。目前兩種手術方式的治療效果及優勢尚缺乏定論。為了對單孔和三孔胸腔鏡肺葉切除手術治療NSCLC的圍術期結果進行準確、客觀評價，本文擬對單孔胸腔鏡及三孔胸腔鏡肺葉切除術的隨機對照研究進行Meta分析，比較兩種手術方式圍術期結果的差異，以期為臨床決策提供參考和依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準：① 研究類型：比較單孔胸腔鏡和三孔胸腔鏡肺葉切除治療NSCLC的隨機對照研究，納入病例總數>40例的中文及英文文獻；② 研究對象：確診為原發性NSCLC；臨床分期為Ⅰ、Ⅱ期的患者，年齡為18～80歲；③ 干預措施：試驗組為單孔胸腔鏡肺葉切除組（單孔組）；對照組為三孔胸腔鏡肺葉切除組（三孔組）；④ 結局指標：手術時間、術中出血量、淋巴結清掃數量、術后24 h 視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分、術后胸腔引流量、胸腔引流管留置時間、住院時間、術后并發癥。
排除標準 ：① 試驗對象臨床分期≥Ⅲa期或合并有其它惡性腫瘤病史；② 手術方式為亞肺葉切除：包括肺楔形切除及肺段切除；③ 同一作者重復發表的文獻或應用同一數據發表的文獻；④ 文章為社論、摘要、個人經驗和專家意見等形式的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、知網及萬方數據庫，采用自由詞與主題詞相結合的策略，收集以中文或英文發表的有關單孔與三孔胸腔鏡下肺葉切除治療NSCLC的隨機對照試驗。檢索時限為建庫至2022年4月。PubMed數據庫的完整檢索策略見表1。中文檢索詞主要包括電視胸腔鏡、非小細胞肺癌、肺葉切除、單孔、三孔、多孔；英文檢索詞主要包括video-assisted thoracic surgery、thoracoscope、lung cancer、lung carcinoma、lung tumour、lobectomy、uniportal、multiple-portal、single-portal、three-portal。
表1
PubMed數據庫檢索策略
1.3 文獻篩選和數據提取
文獻篩選和資料提取均由兩名研究人員獨立完成。通過對文獻標題、摘要和研究設計的閱讀進行篩選，剔除不符合納入標準的文獻。納入文獻數據提取的內容主要包括：作者、研究類型、研究時間、分組情況、人群基本特征和相關結局指標。篩選結果和數據提取結果均由第三人進行核對，當發現納入文獻或提取的數據不一致時，由三人共同討論商議，達成一致的結果。
1.4 偏倚風險評價
由兩名研究人員采用Cochrane 手冊[9]提供的偏倚風險評估工具對隨機對照試驗的質量進行評價，并交叉核對結果，結果不一致時，交由第三方討論，最終得到一個三方都認可的結果。評價內容包括：① 選擇偏倚：隨機序列的產生和分配隱藏；② 實施偏倚：研究者和受試者施盲；③ 測量偏倚：研究結局盲法評價；④ 隨訪偏倚：結果數據的完整性；⑤ 報告偏倚；⑥ 其它偏倚。
1.5 統計學分析
計量資料通過加權均數差（weighted mean difference，WMD）和95%可信區間（confidence interval，CI）表示。計數資料通過風險比（risk ratio，RR）和95%CI表示。通過χ2檢驗的P值和I2評價納入研究間的異質性。若各數據異質性明顯（P≤0.05，I2>50%），則利用隨機效應模型進行合并分析；反之使用固定效應模型。比較單孔組和三孔組術后并發癥發生率，并按照納入研究并發癥的種類分別分析其組間差異。利用敏感性分析探索結果的穩健性，并通過漏斗圖評價發表偏倚。利用 RevMan 5.3和Stata 16.0進行數據分析，P≤0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程和結果
通過檢索各數據庫獲得相關文獻1 383篇，經過篩選，最終納入18篇隨機對照試驗，含1 597例患者；見圖1。納入文獻的基本特征見表2。
圖1
文獻篩選流程圖
表2
納入文獻的基本特征
2.2 風險偏倚評價
納入的隨機對照研究中有8篇文獻分組方法為隨機數字表法，1篇文獻為按照病案號的單雙號進行隨機分組。所有文獻均未對隨機序列的產生和分配隱藏程序進行詳細描述，也未對研究者和試驗對象是否實施盲法、結局指標評價中是否進行盲法作出明確說明，偏倚風險較高；見圖2。
圖2
Cochrane隨機對照試驗偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 手術時間
有17篇文獻[10-13,15-27]對手術時間進行了研究，共計1 515例患者，單孔組和三孔組分別為759例和756例。不同研究間具有明顯的異質性（P<0.001，I2=89%），采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：單孔組的手術時間比三孔組長，差異有統計學意義［WMD=7.63，95%CI（2.36，12.91），P=0.005］。但WMD僅為7.63，差異不具有臨床意義；見表3。
表3
單孔與三孔胸腔鏡肺葉切除術治療非小細胞肺癌的圍術期結果的Meta分析結果
2.3.2 術中出血量
有18篇文獻[10-27]對術中出血量進行了研究，共計1597例患者，單孔組和三孔組分別為800例和797例。不同研究間具有明顯的異質性（P<0.001，I2=98%），采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術中出血量差異有統計學意義［WMD=–28.81，95%CI（–42.54，–15.08），P<0.001］，單孔組的術中出血量較三孔組少，但WMD僅為–28.81，差異不具有臨床意義；見表3。
2.3.3 術后24 h VAS評分
有10篇文獻[11-12,15-18,20-21,23,27]對術后24 h VAS評分進行了研究，共計954例患者，單孔組和三孔組分別為478例和476例。不同研究間具有明顯的異質性（P<0.001，I2=95%），采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術后24 h VAS評分差異有統計學意義［WMD=–1.60，95%CI（–2.26，–0.94），P<0.001］，單孔組術后24 h VAS評分低于單孔組，表明單孔手術能更好地減輕患者術后短期疼痛；見表3。
2.3.4 術后胸腔引流量
有6篇文獻[11,17-19,22,27]對胸腔引流量進行了研究，共計644例患者，單孔組和三孔組分別為318例和326例。不同研究間具有明顯的異質性（P=0.003，I2=72%），采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術后胸腔引流量差異有統計學意義［WMD=–25.30，95%CI（–46.22，–4.37），P=0.020］，單孔組術后胸腔引流量較三孔組少，但WMD僅為–25.30，差異不具有臨床意義；見表3。
2.3.5 術后胸腔引流管留置時間
有11篇文獻[11,13-15,17-20,22,24,27]對引流管留置時間進行了研究，共計994例患者，單孔組和三孔組分別為493例和501例。不同研究間具有明顯的異質性（P<0.001，I2=85%），采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術后引流管留置時間差異有統計學意義［WMD=–0.36，95%CI（–0.72，–0.01），P=0.040］，單孔組術后胸腔引流管留置時間較三孔組短，但WMD僅為–0.36，差異不具有臨床意義；見表3。
2.3.6 住院時間
有9篇文獻[13-15,18-20,23-24,27]對住院時間進行了研究，共計744例患者，單孔組和三孔組分別為368例和376例。不同研究間具有明顯的異質性（P=0.010，I2=60%），采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術后住院時間差異有統計學意義［WMD=–2.28，95%CI（–2.68，–1.88），P<0.001］，表明單孔組患者的住院時間較三孔組更短；見表3。
2.3.7 淋巴結清掃數量
有15篇文獻[10,12-13,15-23,25-27]對淋巴結清掃數量進行了研究，共計1 357例患者，單孔組和三孔組分別為680例和677例。不同研究間的異質性較小（P=0.880，I2=0%），采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術中淋巴結清掃數量差異無統計學意義［WMD=–0.01，95%CI（–0.24，0.21），P=0.930］ ，表明兩組在術中清掃淋巴結數量方面效果相當；見表3。
2.3.8 術后并發癥
有15篇文獻[10-14,18-27]對術后并發癥進行了研究，內容主要包含了術后肺漏氣、肺不張、肺部感染、心律失常等。共計1 337例患者，單孔組和三孔組分別為670例和667例。不同研究間的異質性較小（P=0.720，I2=0%），采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術后并發癥差異有統計學意義［RR=0.49，95%CI（0.38，0.63），P<0.001］，表明單孔組術后并發癥發生率更低；見表3。
為了了解不同種類并發癥發生率的組間差異，我們進一步分析發現：單孔組患者在術后肺漏氣[10-12,18-19,25-27] ［RR=0.44，95%CI（0.21，0.91），P=0.030］、術后切口感染[11-13,20-26] ［RR=0.49，95%CI（0.25，0.95），P=0.040］、肺部感染[11-12,14,16,18-19,21-24,26-27]［RR=0.59，95%CI（0.34，1.01），P=0.050］的發生率上低于三孔組。術后肺不張[13-14,16,18-19,20,22-24,27] ［RR=0.55，95%CI（0.25，1.21），P=0.140］、術后心律失常[11-12,16,20,23,25-27] ［RR=0.65，95%CI（0.34，1.24），P=0.190］、胸腔積液[11-12,21,25-26] ［RR=0.65，95%CI（0.28，1.51），P=0.190］、肺栓塞[14,23-24] ［RR=0.23，95%CI（0.04，1.34），P=0.190］、乳糜胸[10,18-19] ［RR=0.55，95%CI（0.12，2.53），P=0.190］的發生率差異無統計學意義；見圖3。
圖3
單孔與三孔胸腔鏡肺葉切除術治療非小細胞肺癌術后不同并發癥的比較
2.4 敏感性分析和發表偏倚
通過Stata 16.0軟件對合并結果進行敏感性分析。對包括手術時間、術中出血量、淋巴結清掃數量、術后24 h VAS評分、術后胸腔引流量、胸腔引流管留置時間、住院時間、術后并發癥等結局指標，分別逐個剔除每個研究來觀察所剔除文獻對于Meta分析合并結果的影響，結果提示是否剔除未對合并結果產生明顯影響，表明Meta分析的合并結果具有穩健性；見圖4。
圖4
單孔和三孔胸腔鏡肺葉切除術治療非小細胞肺癌術后并發癥敏感性分析
此外，我們通過繪制術后并發癥的漏斗圖檢驗納入文獻的發表偏倚，結果顯示并無明顯的發表偏倚；見圖5。
圖5
單孔和三孔胸腔鏡肺葉切除術治療非小細胞肺癌術后并發癥發生率的漏斗圖
3 討論
胸腔鏡技術從20世紀90年代發展到現在，已在胸外科領域得到了廣泛的應用[28]。胸腔鏡肺癌根治術是一些早期NSCLC患者的主要治療手段。近些年，隨著微創治療理念的興起，更小的手術切口、更高的安全性、更少的并發癥，成了學者們努力的方向。2004年Rocco等[29]首次報道了單孔胸腔鏡用于肺葉楔形切除的治療經驗。2011年，Gonzalez等[30]首次報道了單孔胸腔鏡用于肺葉切除和系統淋巴結清掃。從此，單孔胸腔鏡技術也逐漸被應用于肺癌患者的臨床治療中。2019年，歐洲胸外科醫師學會一篇關于單孔胸腔鏡手術的共識[31]，對單孔胸腔鏡肺葉切除術的特點、適應證、禁忌證和圍術期臨床建議進行了概述，指出單孔胸腔鏡的手術方法為標準胸腔鏡技術提供了一種有效替代方案。國內有研究[32]指出單孔胸腔鏡手術有利于改善患者術后生活質量，而在圍術期結果方面，兩種手術方式沒有明顯區別[33]。因此，單孔胸腔鏡手術的安全性、可行性及治療效果，還需要更長的隨訪時間和更多的隨機對照研究來證明。本文通過匯總已發表的比較了單孔和三孔胸腔鏡手術圍術期結果的隨機對照試驗，評價了單孔與三孔胸腔鏡手術的相對優勢，以期為臨床治療中手術方式的選擇提供參考。
本研究結果提示，相比于三孔胸腔鏡肺葉切除手術，單孔胸腔鏡手術在術后早期疼痛、住院時間、術后并發癥方面有一定優勢；在手術時間、術中出血量、術后胸腔引流量、胸腔引流管留置時間方面差異雖有統計學意義，但其差異并無顯著臨床意義。在術中淋巴結清掃數量上，兩組差異沒有統計學意義。分析術后并發癥種類的組間差異后，結果提示單孔組中術后肺漏氣、肺部感染、術后切口感染發生率較低，而術后肺不張、心律失常、胸腔積液、肺栓塞、乳糜胸的發生率在兩組中無差異。
術后疼痛主要包括神經病理性疼痛和肌筋膜疼痛[34]，其中肋間神經損傷是導致患者術后疼痛的主要原因[35]，單孔胸腔鏡肺癌根治術能減輕患者術后疼痛[36]，與本研究結果相一致。由于單孔組總體切口長度短于多孔組，且切口僅影響1個肋間，降低了肋間神經受損的概率[37]；軟性切口保護套避免了Trocar和副操作孔器械對周圍組織的反復擠壓損傷，降低了手術器械對肋骨骨膜的損傷及肋間神經的卡壓，這也可能是單孔肺葉入路術后早期疼痛較輕的原因之一。
單孔組患者術后疼痛減輕，對臨床治療和康復指導具有更好的依從性。配合醫囑進行術后早期的呼吸訓練和咳嗽排痰，加快了術后肺復張和胸腔引流液的排出。單孔胸腔鏡手術創傷小，切口及周圍組織出血和水腫滲出少，使術后胸腔引流量減少，縮短了胸腔引流管留置時間[38]。有研究[39]指出，引流管的早期拔除可以明顯減輕患者術后疼痛，不會增加氣胸、皮下氣腫、發熱的發生率和再次行胸腔引流的風險，加速了患者的術后康復，縮短了住院時間。
肺癌根治術后并發癥的發生主要與患者年齡、煙齡、手術方式、慢性阻塞性肺疾病史有關[40]。馬駿等[41]的研究發現術后第 1 d胸腔引流量也與術后肺部并發癥的發生相關，術后第 1 d引流量>265 mL可輔助預測肺部并發癥的發生。因單孔組患者術后疼痛的減輕，患者依從性好，早期咳嗽排痰、呼吸鍛煉和四肢活動有利于胸腔積液的排出和肺復張，降低了肺部感染和靜脈血栓的風險，從而使術后整體并發癥的發生率降低。
術后肺漏氣通常是指術后持續漏氣時間>5 d[42]，其相關危險因素包括：男性、高齡≥60歲、肺部基礎病變、影響傷口愈合的合并癥、激素使用史以及肺上葉切除[43]。術后切口感染的發生與患者的術前準備質量、手術季節、手術操作水平以及手術切口類型有關[44]。兩種并發癥的危險因素均不包括手術方式。但通過對術后不同種類并發癥組間差異的比較，我們發現單孔胸腔鏡能降低術后肺漏氣和手術切口感染的發生率。由于受樣本量的限制和本研究的局限性，此結論還需要更多大樣本量和質量更好的研究進一步驗證。
單孔胸腔鏡的手術切口同時作為腔鏡鏡頭進入的觀察孔和操作器械進入的操作孔，手術過程中腔鏡鏡頭更容易被污染，器械牽拉肺組織、推動膈肌和心包的難度增加。在處理縱隔和肺門淋巴結或一些位置復雜的血管時，由于器械活動幅度和范圍的變小，使得鏡頭、操作器械和輔助器械進出時相互干擾，影響主刀醫師的手術操作，延長手術時間[45]。楊懿等[46]的Meta分析也得出了同樣的結果。本研究顯示相比于三孔胸腔鏡肺葉切除手術，單孔胸腔鏡手術的手術時間較長、術中出血量較少、術后胸腔引流量較少、術后胸腔引流管留置時間較短，雖然兩組差異有統計學意義，但實際臨床意義不大。
淋巴結清掃是評估肺癌術后病理分期和影響腫瘤預后的重要因素之一[47]。有研究[48]認為單孔組和多孔組在淋巴結清掃數量、N2組淋巴結數量和淋巴結清掃站數上，沒有明顯的區別。本研究也顯示兩組差異無統計學意義。
研究的局限性：① 納入本研究的文獻以中文為主，英文和其它語種的文獻較少，同時文獻質量高低不等；② 研究方法均為隨機對照試驗，但對于試驗設計的盲法和結局指標評價中是否進行盲法表述不充分，對于試驗對象是否丟失和退出也未作出說明，偏倚風險較高；③ 研究的文獻來自各個地方的不同醫院，對于試驗數據的統計和收集方式的不同導致了部分研究結局指標之間出現了較大的異質性，對本Meta分析的結果也有一定的影響；④ 研究設計的局限性，研究對象術后可通過切口數量直觀地了解自己的手術方式，對術后疼痛等主觀性指標可能產生一定偏倚，影響試驗結果。
綜上，基于本研究結果可認為單孔和三孔胸腔鏡肺葉切除治療NSCLC同樣安全可行，單孔胸腔鏡手術在減輕術后早期疼痛、降低術后并發癥發生率和縮短住院時間方面具有優勢。由于本研究所納入的研究主要關注圍術期結果，目前尚缺乏長期隨訪結果，單孔胸腔鏡手術在預后方面能否與三孔胸腔鏡手術相比，還需更長期的隨訪結果加以明確。
利益沖突：無。
作者貢獻：梅建東負責選題與設計；林華杭、曹杰、梁林川負責數據收集；沈忠忠、周柯、王磊、彭智愚負責數據統計與分析；全體作者參與文章撰寫和審閱。
肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，死亡病例數居所有癌癥之首[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌的80%～85%[2]。手術切除是治療Ⅰ、Ⅱ期和部分ⅢA期NSCLC的主要方式。2006年，電視胸腔鏡手術作為肺癌治療的標準術式之一被寫入美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的肺癌治療指南[3]。近些年三孔胸腔鏡技術逐漸發展成熟，伴隨著腔鏡技術的不斷革新，單孔胸腔鏡技術也逐漸被應用于肺癌的臨床治療。
近年來比較兩種手術方式療效的研究逐漸增多，部分研究[4]發現兩種手術方式的安全性無差異，患者術后2年的生存率和腫瘤復發率無明顯區別[5]。單孔胸腔鏡技術學習曲線長，僅有1個切口增加了手術操作的難度，手術所需時間更長[6]。國外學者在對4 338例單孔和三孔胸腔鏡手術患者比較后指出單孔胸腔鏡患者在術后第2 d、第3 d的疼痛風險更高[7]。但是部分研究[8]則認為，單孔胸腔鏡技術使得手術創傷減小，患者術后疼痛減輕，能有效減少術后并發癥的發生，從而縮短住院周期。目前兩種手術方式的治療效果及優勢尚缺乏定論。為了對單孔和三孔胸腔鏡肺葉切除手術治療NSCLC的圍術期結果進行準確、客觀評價，本文擬對單孔胸腔鏡及三孔胸腔鏡肺葉切除術的隨機對照研究進行Meta分析，比較兩種手術方式圍術期結果的差異，以期為臨床決策提供參考和依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準：① 研究類型：比較單孔胸腔鏡和三孔胸腔鏡肺葉切除治療NSCLC的隨機對照研究，納入病例總數>40例的中文及英文文獻；② 研究對象：確診為原發性NSCLC；臨床分期為Ⅰ、Ⅱ期的患者，年齡為18～80歲；③ 干預措施：試驗組為單孔胸腔鏡肺葉切除組（單孔組）；對照組為三孔胸腔鏡肺葉切除組（三孔組）；④ 結局指標：手術時間、術中出血量、淋巴結清掃數量、術后24 h 視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分、術后胸腔引流量、胸腔引流管留置時間、住院時間、術后并發癥。
排除標準 ：① 試驗對象臨床分期≥Ⅲa期或合并有其它惡性腫瘤病史；② 手術方式為亞肺葉切除：包括肺楔形切除及肺段切除；③ 同一作者重復發表的文獻或應用同一數據發表的文獻；④ 文章為社論、摘要、個人經驗和專家意見等形式的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、知網及萬方數據庫，采用自由詞與主題詞相結合的策略，收集以中文或英文發表的有關單孔與三孔胸腔鏡下肺葉切除治療NSCLC的隨機對照試驗。檢索時限為建庫至2022年4月。PubMed數據庫的完整檢索策略見表1。中文檢索詞主要包括電視胸腔鏡、非小細胞肺癌、肺葉切除、單孔、三孔、多孔；英文檢索詞主要包括video-assisted thoracic surgery、thoracoscope、lung cancer、lung carcinoma、lung tumour、lobectomy、uniportal、multiple-portal、single-portal、three-portal。
表1
PubMed數據庫檢索策略
1.3 文獻篩選和數據提取
文獻篩選和資料提取均由兩名研究人員獨立完成。通過對文獻標題、摘要和研究設計的閱讀進行篩選，剔除不符合納入標準的文獻。納入文獻數據提取的內容主要包括：作者、研究類型、研究時間、分組情況、人群基本特征和相關結局指標。篩選結果和數據提取結果均由第三人進行核對，當發現納入文獻或提取的數據不一致時，由三人共同討論商議，達成一致的結果。
1.4 偏倚風險評價
由兩名研究人員采用Cochrane 手冊[9]提供的偏倚風險評估工具對隨機對照試驗的質量進行評價，并交叉核對結果，結果不一致時，交由第三方討論，最終得到一個三方都認可的結果。評價內容包括：① 選擇偏倚：隨機序列的產生和分配隱藏；② 實施偏倚：研究者和受試者施盲；③ 測量偏倚：研究結局盲法評價；④ 隨訪偏倚：結果數據的完整性；⑤ 報告偏倚；⑥ 其它偏倚。
1.5 統計學分析
計量資料通過加權均數差（weighted mean difference，WMD）和95%可信區間（confidence interval，CI）表示。計數資料通過風險比（risk ratio，RR）和95%CI表示。通過χ2檢驗的P值和I2評價納入研究間的異質性。若各數據異質性明顯（P≤0.05，I2>50%），則利用隨機效應模型進行合并分析；反之使用固定效應模型。比較單孔組和三孔組術后并發癥發生率，并按照納入研究并發癥的種類分別分析其組間差異。利用敏感性分析探索結果的穩健性，并通過漏斗圖評價發表偏倚。利用 RevMan 5.3和Stata 16.0進行數據分析，P≤0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程和結果
通過檢索各數據庫獲得相關文獻1 383篇，經過篩選，最終納入18篇隨機對照試驗，含1 597例患者；見圖1。納入文獻的基本特征見表2。
圖1
文獻篩選流程圖
表2
納入文獻的基本特征
2.2 風險偏倚評價
納入的隨機對照研究中有8篇文獻分組方法為隨機數字表法，1篇文獻為按照病案號的單雙號進行隨機分組。所有文獻均未對隨機序列的產生和分配隱藏程序進行詳細描述，也未對研究者和試驗對象是否實施盲法、結局指標評價中是否進行盲法作出明確說明，偏倚風險較高；見圖2。
圖2
Cochrane隨機對照試驗偏倚風險評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 手術時間
有17篇文獻[10-13,15-27]對手術時間進行了研究，共計1 515例患者，單孔組和三孔組分別為759例和756例。不同研究間具有明顯的異質性（P<0.001，I2=89%），采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：單孔組的手術時間比三孔組長，差異有統計學意義［WMD=7.63，95%CI（2.36，12.91），P=0.005］。但WMD僅為7.63，差異不具有臨床意義；見表3。
表3
單孔與三孔胸腔鏡肺葉切除術治療非小細胞肺癌的圍術期結果的Meta分析結果
2.3.2 術中出血量
有18篇文獻[10-27]對術中出血量進行了研究，共計1597例患者，單孔組和三孔組分別為800例和797例。不同研究間具有明顯的異質性（P<0.001，I2=98%），采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術中出血量差異有統計學意義［WMD=–28.81，95%CI（–42.54，–15.08），P<0.001］，單孔組的術中出血量較三孔組少，但WMD僅為–28.81，差異不具有臨床意義；見表3。
2.3.3 術后24 h VAS評分
有10篇文獻[11-12,15-18,20-21,23,27]對術后24 h VAS評分進行了研究，共計954例患者，單孔組和三孔組分別為478例和476例。不同研究間具有明顯的異質性（P<0.001，I2=95%），采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術后24 h VAS評分差異有統計學意義［WMD=–1.60，95%CI（–2.26，–0.94），P<0.001］，單孔組術后24 h VAS評分低于單孔組，表明單孔手術能更好地減輕患者術后短期疼痛；見表3。
2.3.4 術后胸腔引流量
有6篇文獻[11,17-19,22,27]對胸腔引流量進行了研究，共計644例患者，單孔組和三孔組分別為318例和326例。不同研究間具有明顯的異質性（P=0.003，I2=72%），采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術后胸腔引流量差異有統計學意義［WMD=–25.30，95%CI（–46.22，–4.37），P=0.020］，單孔組術后胸腔引流量較三孔組少，但WMD僅為–25.30，差異不具有臨床意義；見表3。
2.3.5 術后胸腔引流管留置時間
有11篇文獻[11,13-15,17-20,22,24,27]對引流管留置時間進行了研究，共計994例患者，單孔組和三孔組分別為493例和501例。不同研究間具有明顯的異質性（P<0.001，I2=85%），采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術后引流管留置時間差異有統計學意義［WMD=–0.36，95%CI（–0.72，–0.01），P=0.040］，單孔組術后胸腔引流管留置時間較三孔組短，但WMD僅為–0.36，差異不具有臨床意義；見表3。
2.3.6 住院時間
有9篇文獻[13-15,18-20,23-24,27]對住院時間進行了研究，共計744例患者，單孔組和三孔組分別為368例和376例。不同研究間具有明顯的異質性（P=0.010，I2=60%），采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術后住院時間差異有統計學意義［WMD=–2.28，95%CI（–2.68，–1.88），P<0.001］，表明單孔組患者的住院時間較三孔組更短；見表3。
2.3.7 淋巴結清掃數量
有15篇文獻[10,12-13,15-23,25-27]對淋巴結清掃數量進行了研究，共計1 357例患者，單孔組和三孔組分別為680例和677例。不同研究間的異質性較小（P=0.880，I2=0%），采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術中淋巴結清掃數量差異無統計學意義［WMD=–0.01，95%CI（–0.24，0.21），P=0.930］ ，表明兩組在術中清掃淋巴結數量方面效果相當；見表3。
2.3.8 術后并發癥
有15篇文獻[10-14,18-27]對術后并發癥進行了研究，內容主要包含了術后肺漏氣、肺不張、肺部感染、心律失常等。共計1 337例患者，單孔組和三孔組分別為670例和667例。不同研究間的異質性較小（P=0.720，I2=0%），采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組術后并發癥差異有統計學意義［RR=0.49，95%CI（0.38，0.63），P<0.001］，表明單孔組術后并發癥發生率更低；見表3。
為了了解不同種類并發癥發生率的組間差異，我們進一步分析發現：單孔組患者在術后肺漏氣[10-12,18-19,25-27] ［RR=0.44，95%CI（0.21，0.91），P=0.030］、術后切口感染[11-13,20-26] ［RR=0.49，95%CI（0.25，0.95），P=0.040］、肺部感染[11-12,14,16,18-19,21-24,26-27]［RR=0.59，95%CI（0.34，1.01），P=0.050］的發生率上低于三孔組。術后肺不張[13-14,16,18-19,20,22-24,27] ［RR=0.55，95%CI（0.25，1.21），P=0.140］、術后心律失常[11-12,16,20,23,25-27] ［RR=0.65，95%CI（0.34，1.24），P=0.190］、胸腔積液[11-12,21,25-26] ［RR=0.65，95%CI（0.28，1.51），P=0.190］、肺栓塞[14,23-24] ［RR=0.23，95%CI（0.04，1.34），P=0.190］、乳糜胸[10,18-19] ［RR=0.55，95%CI（0.12，2.53），P=0.190］的發生率差異無統計學意義；見圖3。
圖3
單孔與三孔胸腔鏡肺葉切除術治療非小細胞肺癌術后不同并發癥的比較
2.4 敏感性分析和發表偏倚
通過Stata 16.0軟件對合并結果進行敏感性分析。對包括手術時間、術中出血量、淋巴結清掃數量、術后24 h VAS評分、術后胸腔引流量、胸腔引流管留置時間、住院時間、術后并發癥等結局指標，分別逐個剔除每個研究來觀察所剔除文獻對于Meta分析合并結果的影響，結果提示是否剔除未對合并結果產生明顯影響，表明Meta分析的合并結果具有穩健性；見圖4。
圖4
單孔和三孔胸腔鏡肺葉切除術治療非小細胞肺癌術后并發癥敏感性分析
此外，我們通過繪制術后并發癥的漏斗圖檢驗納入文獻的發表偏倚，結果顯示并無明顯的發表偏倚；見圖5。
圖5
單孔和三孔胸腔鏡肺葉切除術治療非小細胞肺癌術后并發癥發生率的漏斗圖
3 討論
胸腔鏡技術從20世紀90年代發展到現在，已在胸外科領域得到了廣泛的應用[28]。胸腔鏡肺癌根治術是一些早期NSCLC患者的主要治療手段。近些年，隨著微創治療理念的興起，更小的手術切口、更高的安全性、更少的并發癥，成了學者們努力的方向。2004年Rocco等[29]首次報道了單孔胸腔鏡用于肺葉楔形切除的治療經驗。2011年，Gonzalez等[30]首次報道了單孔胸腔鏡用于肺葉切除和系統淋巴結清掃。從此，單孔胸腔鏡技術也逐漸被應用于肺癌患者的臨床治療中。2019年，歐洲胸外科醫師學會一篇關于單孔胸腔鏡手術的共識[31]，對單孔胸腔鏡肺葉切除術的特點、適應證、禁忌證和圍術期臨床建議進行了概述，指出單孔胸腔鏡的手術方法為標準胸腔鏡技術提供了一種有效替代方案。國內有研究[32]指出單孔胸腔鏡手術有利于改善患者術后生活質量，而在圍術期結果方面，兩種手術方式沒有明顯區別[33]。因此，單孔胸腔鏡手術的安全性、可行性及治療效果，還需要更長的隨訪時間和更多的隨機對照研究來證明。本文通過匯總已發表的比較了單孔和三孔胸腔鏡手術圍術期結果的隨機對照試驗，評價了單孔與三孔胸腔鏡手術的相對優勢，以期為臨床治療中手術方式的選擇提供參考。
本研究結果提示，相比于三孔胸腔鏡肺葉切除手術，單孔胸腔鏡手術在術后早期疼痛、住院時間、術后并發癥方面有一定優勢；在手術時間、術中出血量、術后胸腔引流量、胸腔引流管留置時間方面差異雖有統計學意義，但其差異并無顯著臨床意義。在術中淋巴結清掃數量上，兩組差異沒有統計學意義。分析術后并發癥種類的組間差異后，結果提示單孔組中術后肺漏氣、肺部感染、術后切口感染發生率較低，而術后肺不張、心律失常、胸腔積液、肺栓塞、乳糜胸的發生率在兩組中無差異。
術后疼痛主要包括神經病理性疼痛和肌筋膜疼痛[34]，其中肋間神經損傷是導致患者術后疼痛的主要原因[35]，單孔胸腔鏡肺癌根治術能減輕患者術后疼痛[36]，與本研究結果相一致。由于單孔組總體切口長度短于多孔組，且切口僅影響1個肋間，降低了肋間神經受損的概率[37]；軟性切口保護套避免了Trocar和副操作孔器械對周圍組織的反復擠壓損傷，降低了手術器械對肋骨骨膜的損傷及肋間神經的卡壓，這也可能是單孔肺葉入路術后早期疼痛較輕的原因之一。
單孔組患者術后疼痛減輕，對臨床治療和康復指導具有更好的依從性。配合醫囑進行術后早期的呼吸訓練和咳嗽排痰，加快了術后肺復張和胸腔引流液的排出。單孔胸腔鏡手術創傷小，切口及周圍組織出血和水腫滲出少，使術后胸腔引流量減少，縮短了胸腔引流管留置時間[38]。有研究[39]指出，引流管的早期拔除可以明顯減輕患者術后疼痛，不會增加氣胸、皮下氣腫、發熱的發生率和再次行胸腔引流的風險，加速了患者的術后康復，縮短了住院時間。
肺癌根治術后并發癥的發生主要與患者年齡、煙齡、手術方式、慢性阻塞性肺疾病史有關[40]。馬駿等[41]的研究發現術后第 1 d胸腔引流量也與術后肺部并發癥的發生相關，術后第 1 d引流量>265 mL可輔助預測肺部并發癥的發生。因單孔組患者術后疼痛的減輕，患者依從性好，早期咳嗽排痰、呼吸鍛煉和四肢活動有利于胸腔積液的排出和肺復張，降低了肺部感染和靜脈血栓的風險，從而使術后整體并發癥的發生率降低。
術后肺漏氣通常是指術后持續漏氣時間>5 d[42]，其相關危險因素包括：男性、高齡≥60歲、肺部基礎病變、影響傷口愈合的合并癥、激素使用史以及肺上葉切除[43]。術后切口感染的發生與患者的術前準備質量、手術季節、手術操作水平以及手術切口類型有關[44]。兩種并發癥的危險因素均不包括手術方式。但通過對術后不同種類并發癥組間差異的比較，我們發現單孔胸腔鏡能降低術后肺漏氣和手術切口感染的發生率。由于受樣本量的限制和本研究的局限性，此結論還需要更多大樣本量和質量更好的研究進一步驗證。
單孔胸腔鏡的手術切口同時作為腔鏡鏡頭進入的觀察孔和操作器械進入的操作孔，手術過程中腔鏡鏡頭更容易被污染，器械牽拉肺組織、推動膈肌和心包的難度增加。在處理縱隔和肺門淋巴結或一些位置復雜的血管時，由于器械活動幅度和范圍的變小，使得鏡頭、操作器械和輔助器械進出時相互干擾，影響主刀醫師的手術操作，延長手術時間[45]。楊懿等[46]的Meta分析也得出了同樣的結果。本研究顯示相比于三孔胸腔鏡肺葉切除手術，單孔胸腔鏡手術的手術時間較長、術中出血量較少、術后胸腔引流量較少、術后胸腔引流管留置時間較短，雖然兩組差異有統計學意義，但實際臨床意義不大。
淋巴結清掃是評估肺癌術后病理分期和影響腫瘤預后的重要因素之一[47]。有研究[48]認為單孔組和多孔組在淋巴結清掃數量、N2組淋巴結數量和淋巴結清掃站數上，沒有明顯的區別。本研究也顯示兩組差異無統計學意義。
研究的局限性：① 納入本研究的文獻以中文為主，英文和其它語種的文獻較少，同時文獻質量高低不等；② 研究方法均為隨機對照試驗，但對于試驗設計的盲法和結局指標評價中是否進行盲法表述不充分，對于試驗對象是否丟失和退出也未作出說明，偏倚風險較高；③ 研究的文獻來自各個地方的不同醫院，對于試驗數據的統計和收集方式的不同導致了部分研究結局指標之間出現了較大的異質性，對本Meta分析的結果也有一定的影響；④ 研究設計的局限性，研究對象術后可通過切口數量直觀地了解自己的手術方式，對術后疼痛等主觀性指標可能產生一定偏倚，影響試驗結果。
綜上，基于本研究結果可認為單孔和三孔胸腔鏡肺葉切除治療NSCLC同樣安全可行，單孔胸腔鏡手術在減輕術后早期疼痛、降低術后并發癥發生率和縮短住院時間方面具有優勢。由于本研究所納入的研究主要關注圍術期結果，目前尚缺乏長期隨訪結果，單孔胸腔鏡手術在預后方面能否與三孔胸腔鏡手術相比，還需更長期的隨訪結果加以明確。
利益沖突：無。
作者貢獻：梅建東負責選題與設計；林華杭、曹杰、梁林川負責數據收集；沈忠忠、周柯、王磊、彭智愚負責數據統計與分析；全體作者參與文章撰寫和審閱。
