引用本文： 康宇航, 周永杰, 嚴律南, 楊家印, 文天夫, 張曉赟. 多囊性肝病的診斷治療進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(10): 1368-1375. doi: 10.7507/1007-9424.202203089 復制
多囊性肝病（后文簡稱“多囊肝” ）是一種罕見但可致殘的先天性疾病，表現為肝內含有20個及以上充滿液體的囊腫，囊腫起源于小葉內膽管，內襯單層膽管上皮細胞。隨著囊腫的數量增多和體積增大，腫大的肝臟壓迫周圍組織、器官，進而出現腹脹、食欲不振、早飽、胃酸反流、活動后氣促、運動能力受限等不適，亦可引起對未來的恐懼、社交障礙等心理問題，嚴重者可導致致命性的嚴重營養不良、肝功能衰竭等。因此，多囊肝的發病機制以及治療策略是肝臟外科醫師必須掌握的基本知識。
1 流行病學
多囊肝是常染色體顯性多囊腎病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）和常染色體顯性多囊性肝病（autosomal dominant polycystic liver disease，ADPLD）這兩種遺傳性疾病共有的臨床表現。67%～83%的ADPKD患者伴有多囊肝，因此多囊肝是ADPKD最常見的腎外表現。ADPKD的人群患病率在（1∶400）～（1∶100）之間，不同地區存在差異[1]。ADPLD相對更為罕見，人群患病率為1∶158 000[2]。女性、外源性雌激素和多胎妊娠是多囊肝發生的危險因素，這可能是女性比男性更易患病的重要原因。隨著病史自然進展，肝囊腫體積和數量的進行性增加，受累肝臟的體積以0.9%～3.2%的年增長率持續增大。因此，多囊肝的患病率和大小亦隨著年齡的增長而增高或增大，以40～50歲最為常見。
2 發病機制
多囊肝的發生與遺傳相關，但目前其機制尚未完全探明。ADPKD和ADPLD雖然臨床過程相似，但發病機制卻有不同。
ADPKD主要由蛋白激酶D1（protein kinase D1，PKD1）和蛋白激酶D2（protein kinase D2，PKD2）基因的突變引起，其中PKD1編碼跨膜多囊蛋白-1（polycystin-1，PC1），其在78%的ADPKD病例中發生突變；PKD2編碼多囊蛋白-2（polycystin-2，PC2），其在15%的ADPKD病例中有突變[3-4]。近年來還發現部分病例存在葡萄糖苷酶Ⅱα亞基（glucosidase Ⅱ alpha neutral subunit，GANAB）、DnaJ熱休克蛋白家族（Hsp40）成員B11 ［DnaJ heat shock protein family （Hsp40）B member 11，DNAJB11］、α-1,2-葡萄糖基轉移酶（alpha-1,2-glucosyltransferase，ALG）9或細胞纖毛內轉運蛋白140（intraflagellar transport 140，IFT140）基因的突變[4-8]。PC1和PC2均位于細胞的初級纖毛上，其中PC1作為機械傳感器，PC2是鈣離子通道，它們共同調節細胞內鈣離子濃度，ADPKD也因此被認為是一種纖毛病[9]。
ADPLD則與纖毛病無關，是由蛋白激酶C底物80K-H（protein kinase C substrate 80K-H，PRKCSH）、SEC63、低密度脂蛋白受體相關蛋白5（low density lipoprotein receptor related protein 5，LRP5）、SEC61B、ALG8和GANAB基因的突變引起[7, 10]。PRKCSH、SEC63、ALG8、SEC61B等參與內質網相關糖蛋白的質量控制；而LRP5位于細胞膜上，與分泌糖蛋白/β-鏈蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路激活及隨后的細胞增殖密切相關[9]。然而也僅有25%的病例檢測到上述已知基因的突變[9]。盡管二代測序技術提供了直接分析整個基因組DNA序列的方法，但仍有約75%的ADPLD患者的致病基因是未知的，這提示基因突變可能并不是ADPLD的唯一致病因素。
ADPLD和ADPKD被認為是先天膽管板畸形，由于缺乏足夠的膽管板重塑導致胚胎期的長腔結構保留且不與正常膽管相通，在此基礎上若再出現膽管上皮細胞過度增殖、細胞-基質相互作用改變、囊內液體分泌亢進等，進而形成囊腫[11]。在囊腫形成過程中，多種信號傳導途徑受影響，包括環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）升高，激活下游細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2信號通路，導致膽管上皮細胞過度增殖，而生長抑素類似物可降低cAMP含量從而起拮抗作用；膽管上皮細胞分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），也可刺激肝囊腫的形成；囊性膽管上皮細胞中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表達增加；細胞內鈣離子濃度降低等[11]。
近期，四川大學華西醫院肝臟外科/肝臟移植研究室的一項研究（待發表）表明，約20%的多囊肝患者同時存在組蛋白去乙酰酶3 （histone deacetylase 3，HDAC3）和交配型轉換/蔗糖不發酵（switch/sucrose non-fermentable，SWI/SNF）復合體關鍵亞基Brahma相關因子（Brahma-related gene 1，Brg1）的缺失，利用HDAC3以及Brg1肝臟特異性敲除小鼠模型，發現HDAC3–/– & Brg1–/–小鼠100%自發形成多囊肝的現象，同時缺失HDAC3和Brg1會引起細胞分裂周期蛋白25A（cell division cycle 25A，Cdc25A）蛋白以及鼠肉瘤蛋白/ERK（rat sarcoma/ERK，Ras/ERK）信號通路的高表達，最終導致多囊肝的發生。這一發現豐富了多囊肝的發生發展機制，同時也為臨床多囊肝的治療提供了重要的科學依據。
3 臨床表現
多發的肝囊腫是ADPLD的主要臨床特征，也是ADPKD最常見的腎外表現。而ADPLD患者一般無多囊腎，但大部分ADPKD患者出現多囊肝。僅20%的多囊肝患者可出現臨床癥狀，主要是由于肝臟體積增大帶來的占位效應和壓迫所致，包括腹脹、食欲不振、早飽、胃酸反流、惡心、胸腔壓迫/胸痛、腹痛、背痛、活動后氣促、運動能力受限、疲乏等不適。其中腹痛和腹脹是最常見的癥狀。在中、重度多囊肝患者中腹脹最為常見。
需要注意的是，嚴重的肝臟腫大導致患者腹部膨隆會引起一系列的心理問題，如對未來的恐懼和焦慮、擔心腹部持續變大、對腹部大小不滿意、性行為或者社交障礙等。另外，多囊肝也可導致肝靜脈阻塞（與布-加綜合征有關）、下腔靜脈綜合征、門靜脈和膽管壓迫等。相對少見的并發癥通常見于重度多囊肝患者，包括肝囊腫的感染、扭轉、破裂、出血等[12]。當多囊肝進展到晚期時，可能出現門靜脈高壓、腹水、黃疸等，甚至進展為終末期肝病、出現肝功能衰竭，但這極為罕見[13]。多囊肝患者也可見肝外臨床表現，具體見表1 [13]。
表1
多囊肝患者的肝外臨床表現
由于女性、外源性雌激素和多胎妊娠是多囊肝發生的重要危險因素，女性患病率更高，發病更年輕，女性患者平均肝臟體積較大，臨床表現更為突出和嚴重，對生活質量和心理狀態影響更大。因此，減少外源性雌激素的使用對所有女性多囊肝患者都是有必要的[11]。一項大型隊列研究[14]結果表明，PRKCSH或SEC63突變攜帶者會有更嚴重的臨床表現。
4 實驗室檢查
無癥狀的多囊肝患者肝功能檢查結果一般正常或接近正常，相比之下有癥狀的患者可有多項指標異常，如堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶、天門冬氨酸氨基轉移酶和總膽紅素在晚期多囊肝患者中通常升高，發生率從 15%～70%不等[15]，但即使在晚期，肝臟合成功能仍能保持正常。45%的患者可能在缺乏惡性腫瘤診斷依據的情況下出現血清腫瘤標志物CA19-9的升高，也少見有CA125、癌胚抗原和甲胎蛋白的升高[12]。此外，與無癥狀的 ADPKD 患者相比， 接受腎移植的 ADPKD 患者在肝囊腫感染時血清 CA19-9 水平顯著升高，提示CA19-9 可能作為診斷或隨訪的生物學標志物[11]。
5 影像學檢查
多囊肝通常采用橫斷面成像檢查進行診斷和鑒別診斷，其中腹部超聲和計算機斷層掃描（computed tomography，CT）是首選檢查方法，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可作為備選檢查方法[15]。① 多囊肝的超聲影像學特征：肝臟形態飽滿，肝實質內分布大小不等、邊界清楚、無回聲的囊性病灶，囊內為液性暗區；肝內血管紋理紊亂，但Glisson系統的各管腔及走行無顯著改變。② CT是診斷多囊肝最直接、最常用的檢查方法，可直觀顯示腫大肝臟的邊界、囊腫的個數以及剩余的正常肝實質。多囊肝的CT表現為肝實質內可見多發的低密度病灶，邊緣較清晰光滑，囊腫內部密度均勻，CT值約為14.0 HU，增強掃描后無明顯強化。另外，利用自動（或半自動）軟件并通過CT 或 MRI來測量肝臟體積，是多囊肝患者癥狀負擔評估的重要方式。③ 多囊肝的MRI表現：肝臟體積增大，布滿大小不等的、類圓形的異常信號灶，T2加權成像（T2 weighted image，T2WI）呈高信號，T1WI為低信號，T2WI-短反轉時間反轉恢復及T2WI更加明顯，并且增強掃描異常信號灶均無強化。
6 疾病負擔的評估
多囊肝患者的疾病負擔主要指的是患者的癥狀負擔，是實施治療干預的重要依據。因此，準確而客觀地評估多囊肝患者的癥狀負擔是十分重要的。主要的評估方式包括基于影像學的評估和患者癥狀的自我評分。
6.1 Gigot分型
根據肝囊腫的數量和大小以及肝實質受累的范圍進行分類，即Gigot分型[16]：GigotⅠ型，囊腫數量少于10個，但囊腫直徑 >10 cm，肝實質受累范圍 <25%（需要注意的是GigotⅠ型尚不符合目前對多囊肝的定義）；GigotⅡ型，囊腫數量多于20個，小或中等大小的囊腫，累及25%～50%的肝實質；GigotⅢ型，囊腫數量多于20個，小或中等大小的囊腫，累及 >75%的肝實質。Gigot分型是一種較粗略和主觀的評估方式。
6.2 基于身高校正的肝臟總體積
肝臟體積的腫大形成的占位效應是多囊肝患者產生癥狀的主要原因。因此，可借助CT或MRI測量肝臟體積，并基于身高校正的肝臟總體積（height-adjusted total liver volume，htTLV）進行分類，以此評估患者的疾病情況。由Kim等[17]提出的分類標準能較好地與患者的癥狀和所需要的治療相吻合[9]。具體分類如下：① 輕度多囊肝（htTLV<1 600 mL/m），一般無癥狀，多囊肝多由影像學檢查偶然發現，可能出現因較大囊腫牽拉肝包膜所致的腹痛和背痛。② 中度多囊肝（htTLV 1 600～3 200 mL/m），出現由肝臟壓迫所致的癥狀可能性更大，包括腹脹、惡心、早飽、胃食管反流、呼吸困難等，對生活質量產生明顯的影響。③ 重度多囊肝（htTLV>3 200 mL/m），通常見于女性，壓迫所致的早飽癥狀可能更嚴重，可導致嚴重的營養不良，也可能出現門靜脈高壓、腹水、肝功能衰竭等[17]。中、重度多囊肝患者因為多囊肝所致的疼痛與不適、生活質量的下降、心理狀態的不佳甚至社會功能的喪失，均需要接受恰當的治療和干預。
6.3 多囊肝特異性的調查問卷
基于影像學結果評估多囊肝的疾病負擔較為客觀，但忽略了患者的主觀感受。因此，基于多囊肝相關癥狀的專用調查問卷，包括多囊肝癥狀特異性評分（polycystic liver disease complaint-specific assessment，POLCA）[18]和多囊肝調查問卷（polycystic liver disease questionnaire，PLD-Q）[19]應運而生，Temmerman等[18]和Neijenhuis等[19]學者設計的POLCA和PLD-Q囊括了多囊肝的常見癥狀，如腹脹、食欲不振、早飽、胃酸反流、惡心、胸腔壓迫/胸痛、腹痛、背痛、活動后氣促、運動能力受限、疲乏等癥狀；同時也涉及疾病所致的心理問題，如對未來的恐懼、焦慮、擔心腹部持續變大、對腹部大小不滿意、性行為或者社交障礙等。依據癥狀嚴重程度和發生頻率，患者自我評分，各項癥狀得分合計后根據總分對多囊肝患者的情況進行疾病嚴重程度評估。POLCA對癥狀的評估更為詳細，而PLD-Q對每個癥狀所帶來的主觀困擾進行了提問并對生活質量進行了評估。
多囊肝專用調查問卷能較好地反映疾病的嚴重程度。調查問卷的總分值與htTLV呈線性關系且為正相關，即中度、重度多囊肝患者調查問卷的總分更高。因此，可將htTLV和調查問卷相結合，可全面地反映患者的疾病負擔。另外，調查問卷也可用于評估癥狀負擔在治療前后的變化，以此來評估治療的效果。因此建議將兩種多囊肝專用調查問卷常規應用于多囊肝患者的癥狀評估和生活質量評估。根據筆者的實踐經驗，PLD-Q調查問卷較為便捷，可作為首選。
7 診斷和治療
7.1 診斷和鑒別診斷
肝囊腫數量超過20個時即可診斷為多囊肝。最近，國際多囊肝注冊指導委員會認為，在>10個囊腫的情況下可考慮多囊肝。而對于具有ADPLD家族史的患者，肝囊腫數量>4個即提示多囊肝的發生。為避免混淆，筆者仍然將多囊肝定義為肝囊腫數量超過20個。
多囊肝的鑒別主要是病因的鑒別，即ADPLD和ADPKD的鑒別。一般采用超聲檢查，結合患者年齡對ADPKD進行診斷，但該診斷標準主要適用于PKD1突變的ADPKD患者，而對于PKD2突變和其他基因型的患者其敏感度相對較低[20]。近年來隨著對ADPKD認識的深入和基因檢測的發展，推薦在條件允許的情況下結合基因檢測考慮診斷（表2）[8]。需要注意的是，由于28%～35% 的ADPLD患者可見少量腎囊腫，ADPLD和ADPKD的鑒別診斷是比較困難的，密切的隨訪和重復影像學檢查對二者的鑒別有一定幫助[11]。當囊腫出現感染或者出血時診斷會更加困難。此時借助既往的影像學資料并結合多囊肝病史，可有助于與其他肝臟的良惡性腫瘤相鑒別，同時也可明確囊腫感染、出血等的診斷[21]。
表2
ADPKD的診斷
7.2 治療
大多數多囊肝患者沒有癥狀，不需要任何治療。由于雌激素會增加肝囊腫數量和增大肝臟體積，大多數情況下患者都有必要首先停用外源性雌激素[22]。對于中度和重度多囊肝患者，目前可采用的治療手段包括手術治療和藥物治療。手術治療包括抽吸硬化療法、開窗術、肝段切除術以及肝移植。手術治療可顯著改善患者的癥狀負擔，但手術治療本身是侵入性，有發生并發癥和死亡的風險，并且不少患者在手術后出現囊腫復發[22]。因此，手術的選擇應當慎重。基于Gigot分型的各型多囊肝患者推薦的手術方法可供參考[12]：GigotⅠ型推薦行腹腔鏡開窗術，GigotⅡ型推薦行廣泛的囊腫開窗術，GigotⅢ型推薦行肝段切除術聯合囊腫開窗術。雖然目前手術仍然是治療多囊肝的主要方式，但近年來多囊肝的藥物治療取得了可觀的進展。無論是手術治療還是藥物治療并不能改變疾病的自然病程，多囊肝的治療策略還需不斷探索。
7.2.1 手術治療
7.2.1.1 抽吸硬化療法
抽吸硬化療法適用于顯性囊腫的治療，即有可能引起癥狀的單個囊腫（通常較大，囊腫直徑 >5 cm），治療時首先抽吸出囊腫中的液體，然后注入硬化劑并維持一定時間，使囊腫壁的上皮細胞被破壞，從而抑制液體的產生。最常用的硬化劑是乙醇，其他硬化劑包括油酸三乙醇胺、米諾環素以及四環素[15]。抽吸硬化療法對于顯性囊腫治療效果良好。一項系統評價[23]共納入292例患者，均接受抽吸硬化治療，結果顯示，大多數患者治療后癥狀完全消失或減輕，22%的患者囊腫完全消退，19%的患者囊腫部分消退，21%的患者囊腫在治療后復發但大多數沒有產生癥狀。抽吸硬化療法最常見的并發癥是乙醇注射過程中的疼痛，可能是由于刺激腹膜所致。一般而言，1次手術足以治療1個顯性囊腫，但有部分患者可能需要多次治療才能使囊腫消退[15]。
7.2.1.2 開窗術
開窗是將囊腫內液體抽出并進行囊腫去頂的手術，其優點為可以1次治療多個囊腫，主要適用于肝臟淺表部位的囊腫[24]。在腹腔鏡技術出現前，開腹開窗術是有癥狀的多囊肝患者的標準治療方法[25]。如今，開窗術一般經腹腔鏡進行，但經腹腔鏡開窗時，由于視野受限，建議囊腫位于Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ肝段的多囊肝患者采用開腹開窗術或其他治療方案[12]。有文獻[23]報道311例接受開窗術的多囊肝患者中僅有約22%的腹腔鏡手術由于技術問題或難以控制的出血需要中轉為開腹手術，有92%的患者術后癥狀立刻緩解，但隨訪期間約有24%的患者囊腫復發且22%患者出現癥狀復發，大多數復發的患者都需要再次手術。開窗范圍更廣的囊腫相較于小范圍開窗的囊腫不易復發。主要并發癥包括腹水、胸腔積液、出血及膽汁漏，并發癥發生率為23%。有證據[23]表明，開放式開窗手術并發癥發生率高于腹腔鏡手術。開窗術后的死亡率為2%，死因包括不可逆性休克、肝膿腫、急性腎功能衰竭等[23, 26]。膽道相關并發癥是開窗術的主要問題，Gigot等[27]提倡常規的術中膽管造影和亞甲藍染料膽道染色，以有效預防膽道有關的并發癥。
7.2.1.3 肝段切除術
單純的開窗術一般僅適用于癥狀較輕的患者。對于中、重度肝囊腫患者因肝臟體積顯著增大，會導致嚴重的癥狀和生活能力喪失，單純的開窗術并不能顯著減小肝臟體積。因此，在肝移植不適用時，如果至少1個肝段的肝實質正常或接近正常，可以考慮行肝段切除術，廣泛地切除有囊腫生長的肝段[15]，一般建議保留25%～30%的肝實質[23]，但肝段切除術治療多囊肝的臨床經驗尚缺乏。文獻[23]報道接受肝段切除的337例多囊肝患者中，86%的患者術后癥狀緩解，但有34%的患者出現囊腫的復發；術后并發癥發生率高達51%，包括腹水、胸腔積液、膽汁漏和出血；死亡率約為3%，死因包括腦出血、膿毒性休克、布-加綜合征等。彌漫分布的囊腫對肝內脈管的Glisson系統壓迫，使其扭曲，出現解剖變異，這顯著增加了手術的難度，僵硬的肝臟也使手術操作更加困難，這些是并發癥的潛在原因。另外，需要注意的是，術后粘連不利于未來可能的肝移植[23]。因此，筆者建議將多囊肝患者轉診到具有豐富經驗的教學醫院是十分必要的。肝段切除術聯合剩余囊腫開窗術受到許多研究者推崇。有研究者[28]認為，肝段切除術聯合剩余囊腫開窗術對大面積肝腫大和臨床癥狀嚴重的多囊肝患者具有最廣泛的適用性。囊腫周圍纖維化程度高使肝實質顯著僵硬時，開窗不能使得囊腫塌陷，肝臟體積縮小不明顯，采用肝段切除術可以解決這一問題，同時可對剩余肝實質內囊腫開窗，從而獲得更佳的治療效果[25]。對于大多數大面積肝腫大和癥狀嚴重的患者，可以考慮肝段切除術聯合剩余囊腫開窗術，雖然術后并發癥發生率較高，但尚可接受，這為重度多囊肝患者提供了除肝移植之外的另一個選擇[25, 29]。
7.2.1.4 肝移植
肝移植是目前多囊肝患者唯一的、治愈性的治療措施，它適用于癥狀負擔極重并導致失能和生活質量顯著下降的患者[12]。存在惡病質、復發性囊腫合并感染、門靜脈高壓癥、腹水等并發癥，伴或不伴有腎臟相關疾病的多囊肝是肝移植或肝腎聯合移植的指征[30]。通常晚期多囊肝患者肝功能仍保持正常，不危及生命，不符合終末期肝病模型（model of end-stage liver disease，MELD）評分，故需要按照MELD特例評分進行器官分配[22]。接受肝移植或肝腎聯合移植的晚期多囊肝患者長期臨床結局較好。在206例接受肝移植或肝腎聯合移植的多囊肝患者中，有83例（40%）出現并發癥，術后30 d死亡率為5%，總死亡率為17%，6例（3%）患者需要再次肝移植[23]。根據12個移植中心公布的數據，大多數（81%）術后死亡的患者死于移植后的前2個月，表明術后早期并發癥的風險較高[30]，需加強圍手術期的管理。感染是死亡的主要原因（63%），而18.5%的患者死于術中出血等并發癥，還有18.5%死于感染等其他原因[30]。 移植后生活質量的評估非常重要。在上述206例接受肝移植或肝腎聯合移植的多囊肝患者中，幾乎所有患者生活質量都得到改善[23]。Kirchner等[30]通過SF-36和自行設計的問卷對23例受訪者進行隨訪，結果表明，晚期多囊肝患者在肝或肝腎聯合移植后生活質量得到顯著提高。
肝腎聯合移植導致的并發癥發生率和死亡率更高，而5年生存率降低。單獨肝移植患者的1年和5年生存率分別為93%和92%，而接受肝腎聯合移植患者的1年和5年生存率分別為86%和80%。因此，肝腎聯合移植只應在晚期腎功能不全患者或患者需要透析時進行[23]。使用來自同一供體的肝臟和腎臟的聯合移植可以保護腎臟移植物免受排斥反應，因此進行同一供體的肝腎聯合移植是伴有晚期腎功能不全或需要腎臟替代治療的嚴重多囊肝患者的標準治療[15]。鑒于肝臟供體短缺，晚期多囊肝通常不危及生命，肝臟合成功能也保持正常，因此應仔細權衡是否將肝移植作為多囊肝患者治療的選擇[22]。
7.2.2 藥物治療
7.2.2.1 生長抑素類似物
對于多囊肝患者，目前唯一可用的藥物是生長抑素類似物，例如注射用醋酸蘭瑞肽、奧曲肽注射液或帕瑞肽注射液 [31]。有證據[32]表明，cAMP 通過刺激上皮細胞增殖和促進液體分泌到囊腫中，在 ADPKD 和 ADPLD 患者的囊性病變進展中起核心作用。生長抑素類似物通過抑制胰島素樣生長因子-1、VEGF和其他細胞遺傳學生長因子的表達以及下游受體的信號傳導等多種機制降低cAMP水平，抑制囊腫生長[12]。生長抑素類似物已被證明在減小肝囊腫體積方面具有一定的有效性[33]。一項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗[34]結果表明，奧曲肽長效緩釋劑在2年的治療中，對肝臟體積具有持續的縮小作用。一項針對生長抑素類似物在多囊肝中的臨床療效和安全性的系統評價和薈萃分析[35]的結果表明，使用生長抑素類似物治療可減小肝體積，可能減小腎臟體積（ADPKD患者），但對ADPKD患者的估算腎小球濾過率沒有改善。生長抑素類似物對減小肝臟體積作用顯著，但對癥狀和生活質量的改善作用可能較弱，因此建議在生活質量明顯受影響前盡早開始藥物治療或在手術后使用以預防囊腫復發[36]。藥物治療最常見的不良反應是腹痛和腹瀉，但相對輕微且可自發消退。近年有文獻[35]報道更嚴重的不良反應的發生率顯著增加，例如膽石癥、膽囊炎、脫發以及血糖升高。生長抑素類似物一般用于手術風險較大或難度較高的有癥狀的多囊肝患者，對年輕女性似乎效果更好[12, 37]。
7.2.2.2 mTOR抑制劑
mTOR抑制劑曾是另一類有望用于治療多囊肝的藥物，但最近一些研究[15, 22, 36, 38-39]表明，mTOR抑制劑對于多囊肝患者的療效并不理想，因此不推薦用于多囊肝的治療。
7.2.2.3 其他
生長抑素類似物的療效在個體間差異很大，長期使用可能產生耐受，應用較局限，并且尚不清楚能否幫助多囊肝患者避免肝移植，而膽石癥、膽囊炎等不良反應發生率近年來有升高，因此藥物治療的需求并未被滿足，除cAMP和mTOR外，更多的治療靶點正在研究當中[2]，如細胞內鈣、受體酪氨酸激酶、瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員4通道、組蛋白去乙酰化酶、CDC25A磷酸酶、miRNA、金屬蛋白酶等[31]。此外，有研究[40]認為，TGR5拮抗劑通過降低cAMP而抑制囊腫生長，有望成為下一代多囊肝治療的方向。熊去氧膽酸通過增加細胞內鈣離子濃度和降低cAMP水平，從而抑制細胞增殖與液體分泌[41]。然而一項 2 期多中心隨機對照試驗（NCT02021110）發現，熊去氧膽酸給藥24周不會縮小晚期多囊肝患者的肝臟總體積，僅對ADPKD患者肝囊腫生長有抑制作用（P=0.049），其臨床意義有待確定。
7.2.2.4 雌激素
女性和外源性雌激素是多囊肝的重要危險因素，并且女性患者存在絕經后肝體積自發減小的情況，因此有研究[2]認為，雌激素除了在影響多囊肝發病過程中具有臨床意義外，還可能與潛在的治療靶點有關。根據對試驗和流行病學數據的總結，雌激素受體和促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）受體的確是有希望的治療靶點，使用 GnRH 激動劑誘導絕經后狀態是下一步研究的重點[2, 41]。目前，關于一種促性腺激素的藥物亮丙瑞林對嚴重多囊性肝病患者的療效和耐受性的研究正在進行中（EudraCT Number：2020-005949-16），旨在探究用于治療女性嚴重多囊肝患者的GnRH激動劑。
8 總結和展望
多囊肝是一種罕見的遺傳性疾病，由ADPLD 引起或者是ADPKD 的腎外表現之一。女性患病率高、發病早、臨床表現更嚴重，大部分患者治療前應首先停用外源性雌激素。在囊腫形成過程中，多種信號傳導途徑受影響，由此帶來了許多關于藥物治療靶點的研究。僅20%左右的多囊肝患者由于腫大肝臟壓迫出現癥狀，并發癥少見。患者肝臟合成功能一般得以保留，CA19-9 可能作為診斷或隨訪的生物學標志物。腹部超聲和CT常用于多囊肝的診斷，當肝囊腫數量超過20個時即可考慮多囊肝的診斷，而對于具有ADPLD家族史的患者，肝囊腫數量超過4個即提示多囊肝。Gigot分型是常用的分類方法，而Kim提出的基于htTLV的分類與患者癥狀及所需治療吻合較好。多囊肝專用調查問卷彌補了基于影像學分類評估的不足，并可能用于隨訪中的癥狀評估和生活質量評估。針對有癥狀的多囊肝患者的治療仍以手術為主，需要基于疾病的進展程度、效果以及風險進行權衡，而藥物治療的成熟有賴于進一步的研究，雌激素受體和GnRH受體可能是有希望的靶點。目前的治療手段仍有待優化，以提高療效與生存率，減少并發癥與復發。未來的研究方向在于進一步探明囊腫生成與疾病進展中的信號傳導途徑，以此確立新的藥物治療策略，同時完善多囊肝的分類和評估方案，以開展個體化的診療。
重要聲明
利益沖突說明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：康宇航負責論文資料閱讀整理和論文的撰寫；周永杰負責論文資料檢索與篩選；嚴律南和楊家印負責論文的學術指導；文天夫和張曉赟負責論文思路指導及論文審核與修訂。
多囊性肝病（后文簡稱“多囊肝” ）是一種罕見但可致殘的先天性疾病，表現為肝內含有20個及以上充滿液體的囊腫，囊腫起源于小葉內膽管，內襯單層膽管上皮細胞。隨著囊腫的數量增多和體積增大，腫大的肝臟壓迫周圍組織、器官，進而出現腹脹、食欲不振、早飽、胃酸反流、活動后氣促、運動能力受限等不適，亦可引起對未來的恐懼、社交障礙等心理問題，嚴重者可導致致命性的嚴重營養不良、肝功能衰竭等。因此，多囊肝的發病機制以及治療策略是肝臟外科醫師必須掌握的基本知識。
1 流行病學
多囊肝是常染色體顯性多囊腎病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）和常染色體顯性多囊性肝病（autosomal dominant polycystic liver disease，ADPLD）這兩種遺傳性疾病共有的臨床表現。67%～83%的ADPKD患者伴有多囊肝，因此多囊肝是ADPKD最常見的腎外表現。ADPKD的人群患病率在（1∶400）～（1∶100）之間，不同地區存在差異[1]。ADPLD相對更為罕見，人群患病率為1∶158 000[2]。女性、外源性雌激素和多胎妊娠是多囊肝發生的危險因素，這可能是女性比男性更易患病的重要原因。隨著病史自然進展，肝囊腫體積和數量的進行性增加，受累肝臟的體積以0.9%～3.2%的年增長率持續增大。因此，多囊肝的患病率和大小亦隨著年齡的增長而增高或增大，以40～50歲最為常見。
2 發病機制
多囊肝的發生與遺傳相關，但目前其機制尚未完全探明。ADPKD和ADPLD雖然臨床過程相似，但發病機制卻有不同。
ADPKD主要由蛋白激酶D1（protein kinase D1，PKD1）和蛋白激酶D2（protein kinase D2，PKD2）基因的突變引起，其中PKD1編碼跨膜多囊蛋白-1（polycystin-1，PC1），其在78%的ADPKD病例中發生突變；PKD2編碼多囊蛋白-2（polycystin-2，PC2），其在15%的ADPKD病例中有突變[3-4]。近年來還發現部分病例存在葡萄糖苷酶Ⅱα亞基（glucosidase Ⅱ alpha neutral subunit，GANAB）、DnaJ熱休克蛋白家族（Hsp40）成員B11 ［DnaJ heat shock protein family （Hsp40）B member 11，DNAJB11］、α-1,2-葡萄糖基轉移酶（alpha-1,2-glucosyltransferase，ALG）9或細胞纖毛內轉運蛋白140（intraflagellar transport 140，IFT140）基因的突變[4-8]。PC1和PC2均位于細胞的初級纖毛上，其中PC1作為機械傳感器，PC2是鈣離子通道，它們共同調節細胞內鈣離子濃度，ADPKD也因此被認為是一種纖毛病[9]。
ADPLD則與纖毛病無關，是由蛋白激酶C底物80K-H（protein kinase C substrate 80K-H，PRKCSH）、SEC63、低密度脂蛋白受體相關蛋白5（low density lipoprotein receptor related protein 5，LRP5）、SEC61B、ALG8和GANAB基因的突變引起[7, 10]。PRKCSH、SEC63、ALG8、SEC61B等參與內質網相關糖蛋白的質量控制；而LRP5位于細胞膜上，與分泌糖蛋白/β-鏈蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路激活及隨后的細胞增殖密切相關[9]。然而也僅有25%的病例檢測到上述已知基因的突變[9]。盡管二代測序技術提供了直接分析整個基因組DNA序列的方法，但仍有約75%的ADPLD患者的致病基因是未知的，這提示基因突變可能并不是ADPLD的唯一致病因素。
ADPLD和ADPKD被認為是先天膽管板畸形，由于缺乏足夠的膽管板重塑導致胚胎期的長腔結構保留且不與正常膽管相通，在此基礎上若再出現膽管上皮細胞過度增殖、細胞-基質相互作用改變、囊內液體分泌亢進等，進而形成囊腫[11]。在囊腫形成過程中，多種信號傳導途徑受影響，包括環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）升高，激活下游細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2信號通路，導致膽管上皮細胞過度增殖，而生長抑素類似物可降低cAMP含量從而起拮抗作用；膽管上皮細胞分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），也可刺激肝囊腫的形成；囊性膽管上皮細胞中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表達增加；細胞內鈣離子濃度降低等[11]。
近期，四川大學華西醫院肝臟外科/肝臟移植研究室的一項研究（待發表）表明，約20%的多囊肝患者同時存在組蛋白去乙酰酶3 （histone deacetylase 3，HDAC3）和交配型轉換/蔗糖不發酵（switch/sucrose non-fermentable，SWI/SNF）復合體關鍵亞基Brahma相關因子（Brahma-related gene 1，Brg1）的缺失，利用HDAC3以及Brg1肝臟特異性敲除小鼠模型，發現HDAC3–/– & Brg1–/–小鼠100%自發形成多囊肝的現象，同時缺失HDAC3和Brg1會引起細胞分裂周期蛋白25A（cell division cycle 25A，Cdc25A）蛋白以及鼠肉瘤蛋白/ERK（rat sarcoma/ERK，Ras/ERK）信號通路的高表達，最終導致多囊肝的發生。這一發現豐富了多囊肝的發生發展機制，同時也為臨床多囊肝的治療提供了重要的科學依據。
3 臨床表現
多發的肝囊腫是ADPLD的主要臨床特征，也是ADPKD最常見的腎外表現。而ADPLD患者一般無多囊腎，但大部分ADPKD患者出現多囊肝。僅20%的多囊肝患者可出現臨床癥狀，主要是由于肝臟體積增大帶來的占位效應和壓迫所致，包括腹脹、食欲不振、早飽、胃酸反流、惡心、胸腔壓迫/胸痛、腹痛、背痛、活動后氣促、運動能力受限、疲乏等不適。其中腹痛和腹脹是最常見的癥狀。在中、重度多囊肝患者中腹脹最為常見。
需要注意的是，嚴重的肝臟腫大導致患者腹部膨隆會引起一系列的心理問題，如對未來的恐懼和焦慮、擔心腹部持續變大、對腹部大小不滿意、性行為或者社交障礙等。另外，多囊肝也可導致肝靜脈阻塞（與布-加綜合征有關）、下腔靜脈綜合征、門靜脈和膽管壓迫等。相對少見的并發癥通常見于重度多囊肝患者，包括肝囊腫的感染、扭轉、破裂、出血等[12]。當多囊肝進展到晚期時，可能出現門靜脈高壓、腹水、黃疸等，甚至進展為終末期肝病、出現肝功能衰竭，但這極為罕見[13]。多囊肝患者也可見肝外臨床表現，具體見表1 [13]。
表1
多囊肝患者的肝外臨床表現
由于女性、外源性雌激素和多胎妊娠是多囊肝發生的重要危險因素，女性患病率更高，發病更年輕，女性患者平均肝臟體積較大，臨床表現更為突出和嚴重，對生活質量和心理狀態影響更大。因此，減少外源性雌激素的使用對所有女性多囊肝患者都是有必要的[11]。一項大型隊列研究[14]結果表明，PRKCSH或SEC63突變攜帶者會有更嚴重的臨床表現。
4 實驗室檢查
無癥狀的多囊肝患者肝功能檢查結果一般正常或接近正常，相比之下有癥狀的患者可有多項指標異常，如堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶、天門冬氨酸氨基轉移酶和總膽紅素在晚期多囊肝患者中通常升高，發生率從 15%～70%不等[15]，但即使在晚期，肝臟合成功能仍能保持正常。45%的患者可能在缺乏惡性腫瘤診斷依據的情況下出現血清腫瘤標志物CA19-9的升高，也少見有CA125、癌胚抗原和甲胎蛋白的升高[12]。此外，與無癥狀的 ADPKD 患者相比， 接受腎移植的 ADPKD 患者在肝囊腫感染時血清 CA19-9 水平顯著升高，提示CA19-9 可能作為診斷或隨訪的生物學標志物[11]。
5 影像學檢查
多囊肝通常采用橫斷面成像檢查進行診斷和鑒別診斷，其中腹部超聲和計算機斷層掃描（computed tomography，CT）是首選檢查方法，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可作為備選檢查方法[15]。① 多囊肝的超聲影像學特征：肝臟形態飽滿，肝實質內分布大小不等、邊界清楚、無回聲的囊性病灶，囊內為液性暗區；肝內血管紋理紊亂，但Glisson系統的各管腔及走行無顯著改變。② CT是診斷多囊肝最直接、最常用的檢查方法，可直觀顯示腫大肝臟的邊界、囊腫的個數以及剩余的正常肝實質。多囊肝的CT表現為肝實質內可見多發的低密度病灶，邊緣較清晰光滑，囊腫內部密度均勻，CT值約為14.0 HU，增強掃描后無明顯強化。另外，利用自動（或半自動）軟件并通過CT 或 MRI來測量肝臟體積，是多囊肝患者癥狀負擔評估的重要方式。③ 多囊肝的MRI表現：肝臟體積增大，布滿大小不等的、類圓形的異常信號灶，T2加權成像（T2 weighted image，T2WI）呈高信號，T1WI為低信號，T2WI-短反轉時間反轉恢復及T2WI更加明顯，并且增強掃描異常信號灶均無強化。
6 疾病負擔的評估
多囊肝患者的疾病負擔主要指的是患者的癥狀負擔，是實施治療干預的重要依據。因此，準確而客觀地評估多囊肝患者的癥狀負擔是十分重要的。主要的評估方式包括基于影像學的評估和患者癥狀的自我評分。
6.1 Gigot分型
根據肝囊腫的數量和大小以及肝實質受累的范圍進行分類，即Gigot分型[16]：GigotⅠ型，囊腫數量少于10個，但囊腫直徑 >10 cm，肝實質受累范圍 <25%（需要注意的是GigotⅠ型尚不符合目前對多囊肝的定義）；GigotⅡ型，囊腫數量多于20個，小或中等大小的囊腫，累及25%～50%的肝實質；GigotⅢ型，囊腫數量多于20個，小或中等大小的囊腫，累及 >75%的肝實質。Gigot分型是一種較粗略和主觀的評估方式。
6.2 基于身高校正的肝臟總體積
肝臟體積的腫大形成的占位效應是多囊肝患者產生癥狀的主要原因。因此，可借助CT或MRI測量肝臟體積，并基于身高校正的肝臟總體積（height-adjusted total liver volume，htTLV）進行分類，以此評估患者的疾病情況。由Kim等[17]提出的分類標準能較好地與患者的癥狀和所需要的治療相吻合[9]。具體分類如下：① 輕度多囊肝（htTLV<1 600 mL/m），一般無癥狀，多囊肝多由影像學檢查偶然發現，可能出現因較大囊腫牽拉肝包膜所致的腹痛和背痛。② 中度多囊肝（htTLV 1 600～3 200 mL/m），出現由肝臟壓迫所致的癥狀可能性更大，包括腹脹、惡心、早飽、胃食管反流、呼吸困難等，對生活質量產生明顯的影響。③ 重度多囊肝（htTLV>3 200 mL/m），通常見于女性，壓迫所致的早飽癥狀可能更嚴重，可導致嚴重的營養不良，也可能出現門靜脈高壓、腹水、肝功能衰竭等[17]。中、重度多囊肝患者因為多囊肝所致的疼痛與不適、生活質量的下降、心理狀態的不佳甚至社會功能的喪失，均需要接受恰當的治療和干預。
6.3 多囊肝特異性的調查問卷
基于影像學結果評估多囊肝的疾病負擔較為客觀，但忽略了患者的主觀感受。因此，基于多囊肝相關癥狀的專用調查問卷，包括多囊肝癥狀特異性評分（polycystic liver disease complaint-specific assessment，POLCA）[18]和多囊肝調查問卷（polycystic liver disease questionnaire，PLD-Q）[19]應運而生，Temmerman等[18]和Neijenhuis等[19]學者設計的POLCA和PLD-Q囊括了多囊肝的常見癥狀，如腹脹、食欲不振、早飽、胃酸反流、惡心、胸腔壓迫/胸痛、腹痛、背痛、活動后氣促、運動能力受限、疲乏等癥狀；同時也涉及疾病所致的心理問題，如對未來的恐懼、焦慮、擔心腹部持續變大、對腹部大小不滿意、性行為或者社交障礙等。依據癥狀嚴重程度和發生頻率，患者自我評分，各項癥狀得分合計后根據總分對多囊肝患者的情況進行疾病嚴重程度評估。POLCA對癥狀的評估更為詳細，而PLD-Q對每個癥狀所帶來的主觀困擾進行了提問并對生活質量進行了評估。
多囊肝專用調查問卷能較好地反映疾病的嚴重程度。調查問卷的總分值與htTLV呈線性關系且為正相關，即中度、重度多囊肝患者調查問卷的總分更高。因此，可將htTLV和調查問卷相結合，可全面地反映患者的疾病負擔。另外，調查問卷也可用于評估癥狀負擔在治療前后的變化，以此來評估治療的效果。因此建議將兩種多囊肝專用調查問卷常規應用于多囊肝患者的癥狀評估和生活質量評估。根據筆者的實踐經驗，PLD-Q調查問卷較為便捷，可作為首選。
7 診斷和治療
7.1 診斷和鑒別診斷
肝囊腫數量超過20個時即可診斷為多囊肝。最近，國際多囊肝注冊指導委員會認為，在>10個囊腫的情況下可考慮多囊肝。而對于具有ADPLD家族史的患者，肝囊腫數量>4個即提示多囊肝的發生。為避免混淆，筆者仍然將多囊肝定義為肝囊腫數量超過20個。
多囊肝的鑒別主要是病因的鑒別，即ADPLD和ADPKD的鑒別。一般采用超聲檢查，結合患者年齡對ADPKD進行診斷，但該診斷標準主要適用于PKD1突變的ADPKD患者，而對于PKD2突變和其他基因型的患者其敏感度相對較低[20]。近年來隨著對ADPKD認識的深入和基因檢測的發展，推薦在條件允許的情況下結合基因檢測考慮診斷（表2）[8]。需要注意的是，由于28%～35% 的ADPLD患者可見少量腎囊腫，ADPLD和ADPKD的鑒別診斷是比較困難的，密切的隨訪和重復影像學檢查對二者的鑒別有一定幫助[11]。當囊腫出現感染或者出血時診斷會更加困難。此時借助既往的影像學資料并結合多囊肝病史，可有助于與其他肝臟的良惡性腫瘤相鑒別，同時也可明確囊腫感染、出血等的診斷[21]。
表2
ADPKD的診斷
7.2 治療
大多數多囊肝患者沒有癥狀，不需要任何治療。由于雌激素會增加肝囊腫數量和增大肝臟體積，大多數情況下患者都有必要首先停用外源性雌激素[22]。對于中度和重度多囊肝患者，目前可采用的治療手段包括手術治療和藥物治療。手術治療包括抽吸硬化療法、開窗術、肝段切除術以及肝移植。手術治療可顯著改善患者的癥狀負擔，但手術治療本身是侵入性，有發生并發癥和死亡的風險，并且不少患者在手術后出現囊腫復發[22]。因此，手術的選擇應當慎重。基于Gigot分型的各型多囊肝患者推薦的手術方法可供參考[12]：GigotⅠ型推薦行腹腔鏡開窗術，GigotⅡ型推薦行廣泛的囊腫開窗術，GigotⅢ型推薦行肝段切除術聯合囊腫開窗術。雖然目前手術仍然是治療多囊肝的主要方式，但近年來多囊肝的藥物治療取得了可觀的進展。無論是手術治療還是藥物治療并不能改變疾病的自然病程，多囊肝的治療策略還需不斷探索。
7.2.1 手術治療
7.2.1.1 抽吸硬化療法
抽吸硬化療法適用于顯性囊腫的治療，即有可能引起癥狀的單個囊腫（通常較大，囊腫直徑 >5 cm），治療時首先抽吸出囊腫中的液體，然后注入硬化劑并維持一定時間，使囊腫壁的上皮細胞被破壞，從而抑制液體的產生。最常用的硬化劑是乙醇，其他硬化劑包括油酸三乙醇胺、米諾環素以及四環素[15]。抽吸硬化療法對于顯性囊腫治療效果良好。一項系統評價[23]共納入292例患者，均接受抽吸硬化治療，結果顯示，大多數患者治療后癥狀完全消失或減輕，22%的患者囊腫完全消退，19%的患者囊腫部分消退，21%的患者囊腫在治療后復發但大多數沒有產生癥狀。抽吸硬化療法最常見的并發癥是乙醇注射過程中的疼痛，可能是由于刺激腹膜所致。一般而言，1次手術足以治療1個顯性囊腫，但有部分患者可能需要多次治療才能使囊腫消退[15]。
7.2.1.2 開窗術
開窗是將囊腫內液體抽出并進行囊腫去頂的手術，其優點為可以1次治療多個囊腫，主要適用于肝臟淺表部位的囊腫[24]。在腹腔鏡技術出現前，開腹開窗術是有癥狀的多囊肝患者的標準治療方法[25]。如今，開窗術一般經腹腔鏡進行，但經腹腔鏡開窗時，由于視野受限，建議囊腫位于Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ肝段的多囊肝患者采用開腹開窗術或其他治療方案[12]。有文獻[23]報道311例接受開窗術的多囊肝患者中僅有約22%的腹腔鏡手術由于技術問題或難以控制的出血需要中轉為開腹手術，有92%的患者術后癥狀立刻緩解，但隨訪期間約有24%的患者囊腫復發且22%患者出現癥狀復發，大多數復發的患者都需要再次手術。開窗范圍更廣的囊腫相較于小范圍開窗的囊腫不易復發。主要并發癥包括腹水、胸腔積液、出血及膽汁漏，并發癥發生率為23%。有證據[23]表明，開放式開窗手術并發癥發生率高于腹腔鏡手術。開窗術后的死亡率為2%，死因包括不可逆性休克、肝膿腫、急性腎功能衰竭等[23, 26]。膽道相關并發癥是開窗術的主要問題，Gigot等[27]提倡常規的術中膽管造影和亞甲藍染料膽道染色，以有效預防膽道有關的并發癥。
7.2.1.3 肝段切除術
單純的開窗術一般僅適用于癥狀較輕的患者。對于中、重度肝囊腫患者因肝臟體積顯著增大，會導致嚴重的癥狀和生活能力喪失，單純的開窗術并不能顯著減小肝臟體積。因此，在肝移植不適用時，如果至少1個肝段的肝實質正常或接近正常，可以考慮行肝段切除術，廣泛地切除有囊腫生長的肝段[15]，一般建議保留25%～30%的肝實質[23]，但肝段切除術治療多囊肝的臨床經驗尚缺乏。文獻[23]報道接受肝段切除的337例多囊肝患者中，86%的患者術后癥狀緩解，但有34%的患者出現囊腫的復發；術后并發癥發生率高達51%，包括腹水、胸腔積液、膽汁漏和出血；死亡率約為3%，死因包括腦出血、膿毒性休克、布-加綜合征等。彌漫分布的囊腫對肝內脈管的Glisson系統壓迫，使其扭曲，出現解剖變異，這顯著增加了手術的難度，僵硬的肝臟也使手術操作更加困難，這些是并發癥的潛在原因。另外，需要注意的是，術后粘連不利于未來可能的肝移植[23]。因此，筆者建議將多囊肝患者轉診到具有豐富經驗的教學醫院是十分必要的。肝段切除術聯合剩余囊腫開窗術受到許多研究者推崇。有研究者[28]認為，肝段切除術聯合剩余囊腫開窗術對大面積肝腫大和臨床癥狀嚴重的多囊肝患者具有最廣泛的適用性。囊腫周圍纖維化程度高使肝實質顯著僵硬時，開窗不能使得囊腫塌陷，肝臟體積縮小不明顯，采用肝段切除術可以解決這一問題，同時可對剩余肝實質內囊腫開窗，從而獲得更佳的治療效果[25]。對于大多數大面積肝腫大和癥狀嚴重的患者，可以考慮肝段切除術聯合剩余囊腫開窗術，雖然術后并發癥發生率較高，但尚可接受，這為重度多囊肝患者提供了除肝移植之外的另一個選擇[25, 29]。
7.2.1.4 肝移植
肝移植是目前多囊肝患者唯一的、治愈性的治療措施，它適用于癥狀負擔極重并導致失能和生活質量顯著下降的患者[12]。存在惡病質、復發性囊腫合并感染、門靜脈高壓癥、腹水等并發癥，伴或不伴有腎臟相關疾病的多囊肝是肝移植或肝腎聯合移植的指征[30]。通常晚期多囊肝患者肝功能仍保持正常，不危及生命，不符合終末期肝病模型（model of end-stage liver disease，MELD）評分，故需要按照MELD特例評分進行器官分配[22]。接受肝移植或肝腎聯合移植的晚期多囊肝患者長期臨床結局較好。在206例接受肝移植或肝腎聯合移植的多囊肝患者中，有83例（40%）出現并發癥，術后30 d死亡率為5%，總死亡率為17%，6例（3%）患者需要再次肝移植[23]。根據12個移植中心公布的數據，大多數（81%）術后死亡的患者死于移植后的前2個月，表明術后早期并發癥的風險較高[30]，需加強圍手術期的管理。感染是死亡的主要原因（63%），而18.5%的患者死于術中出血等并發癥，還有18.5%死于感染等其他原因[30]。 移植后生活質量的評估非常重要。在上述206例接受肝移植或肝腎聯合移植的多囊肝患者中，幾乎所有患者生活質量都得到改善[23]。Kirchner等[30]通過SF-36和自行設計的問卷對23例受訪者進行隨訪，結果表明，晚期多囊肝患者在肝或肝腎聯合移植后生活質量得到顯著提高。
肝腎聯合移植導致的并發癥發生率和死亡率更高，而5年生存率降低。單獨肝移植患者的1年和5年生存率分別為93%和92%，而接受肝腎聯合移植患者的1年和5年生存率分別為86%和80%。因此，肝腎聯合移植只應在晚期腎功能不全患者或患者需要透析時進行[23]。使用來自同一供體的肝臟和腎臟的聯合移植可以保護腎臟移植物免受排斥反應，因此進行同一供體的肝腎聯合移植是伴有晚期腎功能不全或需要腎臟替代治療的嚴重多囊肝患者的標準治療[15]。鑒于肝臟供體短缺，晚期多囊肝通常不危及生命，肝臟合成功能也保持正常，因此應仔細權衡是否將肝移植作為多囊肝患者治療的選擇[22]。
7.2.2 藥物治療
7.2.2.1 生長抑素類似物
對于多囊肝患者，目前唯一可用的藥物是生長抑素類似物，例如注射用醋酸蘭瑞肽、奧曲肽注射液或帕瑞肽注射液 [31]。有證據[32]表明，cAMP 通過刺激上皮細胞增殖和促進液體分泌到囊腫中，在 ADPKD 和 ADPLD 患者的囊性病變進展中起核心作用。生長抑素類似物通過抑制胰島素樣生長因子-1、VEGF和其他細胞遺傳學生長因子的表達以及下游受體的信號傳導等多種機制降低cAMP水平，抑制囊腫生長[12]。生長抑素類似物已被證明在減小肝囊腫體積方面具有一定的有效性[33]。一項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗[34]結果表明，奧曲肽長效緩釋劑在2年的治療中，對肝臟體積具有持續的縮小作用。一項針對生長抑素類似物在多囊肝中的臨床療效和安全性的系統評價和薈萃分析[35]的結果表明，使用生長抑素類似物治療可減小肝體積，可能減小腎臟體積（ADPKD患者），但對ADPKD患者的估算腎小球濾過率沒有改善。生長抑素類似物對減小肝臟體積作用顯著，但對癥狀和生活質量的改善作用可能較弱，因此建議在生活質量明顯受影響前盡早開始藥物治療或在手術后使用以預防囊腫復發[36]。藥物治療最常見的不良反應是腹痛和腹瀉，但相對輕微且可自發消退。近年有文獻[35]報道更嚴重的不良反應的發生率顯著增加，例如膽石癥、膽囊炎、脫發以及血糖升高。生長抑素類似物一般用于手術風險較大或難度較高的有癥狀的多囊肝患者，對年輕女性似乎效果更好[12, 37]。
7.2.2.2 mTOR抑制劑
mTOR抑制劑曾是另一類有望用于治療多囊肝的藥物，但最近一些研究[15, 22, 36, 38-39]表明，mTOR抑制劑對于多囊肝患者的療效并不理想，因此不推薦用于多囊肝的治療。
7.2.2.3 其他
生長抑素類似物的療效在個體間差異很大，長期使用可能產生耐受，應用較局限，并且尚不清楚能否幫助多囊肝患者避免肝移植，而膽石癥、膽囊炎等不良反應發生率近年來有升高，因此藥物治療的需求并未被滿足，除cAMP和mTOR外，更多的治療靶點正在研究當中[2]，如細胞內鈣、受體酪氨酸激酶、瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員4通道、組蛋白去乙酰化酶、CDC25A磷酸酶、miRNA、金屬蛋白酶等[31]。此外，有研究[40]認為，TGR5拮抗劑通過降低cAMP而抑制囊腫生長，有望成為下一代多囊肝治療的方向。熊去氧膽酸通過增加細胞內鈣離子濃度和降低cAMP水平，從而抑制細胞增殖與液體分泌[41]。然而一項 2 期多中心隨機對照試驗（NCT02021110）發現，熊去氧膽酸給藥24周不會縮小晚期多囊肝患者的肝臟總體積，僅對ADPKD患者肝囊腫生長有抑制作用（P=0.049），其臨床意義有待確定。
7.2.2.4 雌激素
女性和外源性雌激素是多囊肝的重要危險因素，并且女性患者存在絕經后肝體積自發減小的情況，因此有研究[2]認為，雌激素除了在影響多囊肝發病過程中具有臨床意義外，還可能與潛在的治療靶點有關。根據對試驗和流行病學數據的總結，雌激素受體和促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）受體的確是有希望的治療靶點，使用 GnRH 激動劑誘導絕經后狀態是下一步研究的重點[2, 41]。目前，關于一種促性腺激素的藥物亮丙瑞林對嚴重多囊性肝病患者的療效和耐受性的研究正在進行中（EudraCT Number：2020-005949-16），旨在探究用于治療女性嚴重多囊肝患者的GnRH激動劑。
8 總結和展望
多囊肝是一種罕見的遺傳性疾病，由ADPLD 引起或者是ADPKD 的腎外表現之一。女性患病率高、發病早、臨床表現更嚴重，大部分患者治療前應首先停用外源性雌激素。在囊腫形成過程中，多種信號傳導途徑受影響，由此帶來了許多關于藥物治療靶點的研究。僅20%左右的多囊肝患者由于腫大肝臟壓迫出現癥狀，并發癥少見。患者肝臟合成功能一般得以保留，CA19-9 可能作為診斷或隨訪的生物學標志物。腹部超聲和CT常用于多囊肝的診斷，當肝囊腫數量超過20個時即可考慮多囊肝的診斷，而對于具有ADPLD家族史的患者，肝囊腫數量超過4個即提示多囊肝。Gigot分型是常用的分類方法，而Kim提出的基于htTLV的分類與患者癥狀及所需治療吻合較好。多囊肝專用調查問卷彌補了基于影像學分類評估的不足，并可能用于隨訪中的癥狀評估和生活質量評估。針對有癥狀的多囊肝患者的治療仍以手術為主，需要基于疾病的進展程度、效果以及風險進行權衡，而藥物治療的成熟有賴于進一步的研究，雌激素受體和GnRH受體可能是有希望的靶點。目前的治療手段仍有待優化，以提高療效與生存率，減少并發癥與復發。未來的研究方向在于進一步探明囊腫生成與疾病進展中的信號傳導途徑，以此確立新的藥物治療策略，同時完善多囊肝的分類和評估方案，以開展個體化的診療。
重要聲明
利益沖突說明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：康宇航負責論文資料閱讀整理和論文的撰寫；周永杰負責論文資料檢索與篩選；嚴律南和楊家印負責論文的學術指導；文天夫和張曉赟負責論文思路指導及論文審核與修訂。
