引用本文： 李大智, 李香偉, 龐鋒, 羅金龍, 鄧莘, 張澤, 何信宏, 韋科全. 近端主動脈修復與全主動脈弓置換術治療急性A型主動脈夾層安全性和有效性的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(4): 605-613. doi: 10.7507/1007-4848.202205029 復制
在臨床心血管事件中，急性A型主動脈夾層（acute type A aortic dissection，ATAAD）是一種死亡率和并發癥發生率高、嚴重威脅患者生命的緊急情況[1]。據流行病學報道，ATAAD發病率占所有主動脈夾層的58%～62%[2-3]，每10萬人中就有3人可能出現ATAAD[4]，且主要發生于70～80歲階段[2]。已有研究[5]確定，年齡是主動脈夾層的一個獨立風險因素。由于預期壽命的延長，估計到2030年75歲以上人群出現主動脈夾層的比例可能達到50%，到2050年達到57%[6-7]。據估計，ATAAD患者的總病死率約為73%，對于那些沒有立即轉到醫院并行手術治療的患者，在癥狀出現的第1個48 h內病死率可以上升至49%[7]。
ATAAD患者如果不立即進行手術修復，則與高死亡率密切相關[8]。當前，升主動脈置換仍被認為是ATAAD患者手術治療的主流[9]。然而，很多患者的夾層常累及升主動脈以外的部位，若僅行升主動脈置換術大概率會使患者殘留1個伴有通暢假腔且剝離后的胸主動脈，容易因主動脈擴張和動脈瘤形成導致破裂出血的風險[10]，且在10年內約有16%～26%的患者需要進行二次手術或血管介入治療[11]。隨著手術技術和腦保護方法的改進，越來越多的研究[12-13]提倡更積極的手術方法，即將最終的修復擴展到主動脈弓或根部，甚至進行降主動脈修復。然而，延伸修復/全主動脈弓置換（total arch replacement，TAR）手術復雜和圍手術期死亡率風險增加[14]，需要更高水平的手術經驗和專業知識。
較高的病死率及上升的發病趨勢，使得醫生在臨床上處理ATAAD仍然需要面對很多挑戰。既往研究[12,15-16]報道了多種旨在通過修復升主動脈或根據夾層的程度聯合半主動脈弓置換或TAR來減少主動脈破裂或夾層進一步擴展的手術方式。然而，幾乎沒有任何的證據能夠清晰地表明每種手術方法治療ATAAD的優缺點。此外，目前已發表的關于近端主動脈修復（proximal aortic repair，PAR）與延伸修復/TAR治療ATAAD的單中心研究亦無法獲得明確的手術治療推薦意見。因此，本研究旨在采用Meta分析方法匯總多項原始研究數據來評估這兩種技術對治療ATAAD患者的安全性和有效性，以期為臨床決策提供一定的參考依據。
1 資料與方法
我們嚴格遵照Cochrane手冊提供的標準方法學來執行當前的研究工作，并根據PRISMA（preferred reporting items for systematic review and meta-analysis）工作組提出的系統評價和Meta分析首選報告項目[17]的指導來報道研究結果。
1.1 納入和排除標準
1.1.1 患者人群
符合并接受手術治療的ATAAD成年患者。
1.1.2 干預與對照
本研究中的PAR被定義為手術修復范圍局限于升主動脈和/或大部分主動脈弓小彎側。對照術式TAR被定義為非雜交手術下的主動脈弓置換術，其中采用支架象鼻植入的TAR研究亦被納入。
1.1.3 結局指標
主要結局指標為術后并發癥發生率及病死率等；次要結局指標包括手術時間、出血量、體外循環時間、住院時間等。
1.1.4 研究設計類型
包括但不限于隨機對照研究、隊列研究等所有類型的對比研究。語種限英文。
1.1.5 排除標準
（1）對于來自同一課題的連續性研究，本研究僅納入隨訪時間最長、數據結果最完整者；（2）綜述、會議摘要、評論、動物實驗等。
1.2 文獻檢索
2名研究員在完全知悉研究方案的基礎上，共同制定文獻檢索策略，并獨自計算機檢索Medline via PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、萬方數據庫和中國期刊全文數據庫（CNKI）建庫至2022年4月30日公開發表的關于PAR與TAR治療ATAAD療效及安全性的研究。文獻檢索采用主題詞和自由詞相組合的方式進行。英文檢索詞主要包括：type A aortic dissection、proximal repair、hemiarch repair、total arch replacement、extensive aortic repair以及其相應的其他拼寫形式的名稱。中文檢索詞主要包括：A型主動脈夾層、近端修復、主動脈弓置換。同時，還對納入研究及相關的參考文獻進行手工檢索，以識別在初步檢索中沒有被包括的潛在研究。
1.3 研究選擇與數據提取
根據上述檢索策略初步檢索到的潛在研究被導入到EndNote軟件中。在文獻管理軟件中來自多個數據庫的重復性記錄將被識別并僅保留1次。2名研究員獨立通過瀏覽標題及摘要，將每個研究標記為“納入”、“剔除”或“不確定”，被2名研究員同時標記為“剔除”的記錄將直接被刪除，再通過閱讀剩余研究的全文決定是否納入。
2名研究員獨立進行數據提取，并將數據填充到預先制作的標準數據提取總結表中進行匯總分析。如有分歧，通過咨詢第3名研究員進行協商解決。提取數據包括：（1）研究的特征：第一作者、研究地點、研究時間以及研究設計類型等；（2）患者的基線特征：年齡、性別、入組標準、手術方式的選擇以及合并癥等；（3）手術相關指標：手術時間、出血量、體外循環時間、死亡率、并發癥發生率以及療效評價指標等。
1.4 風險偏倚評價
2名評價員獨自評價納入研究的風險偏倚。若結果存在分歧，可由2名評價員進行內部協商解決，或咨詢具有5年以上文獻質量評價經驗的第3名評價員。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價觀察性研究的方法學質量。NOS主要包括3個大類（即研究人群的選擇、組間可比性和結局評價）下的9個條目，每個條目以星號予以標注。若被標記的星號≥6個，則可認為該研究的質量高，反之則為質量低[18]。對于隨訪時間超過3年的研究，可以認定為該研究選擇了充分隨訪時間來觀察結局的發生。將失訪率＜25%的研究認定為該研究很好地保持了隨訪的完整性。
1.5 統計學分析
本研究采用STATA 16軟件（StataCorp LP，College Station，TX，USA）對數據進行統計學分析。對于度量單位相同的連續性資料，采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）作為效應指標，反之則采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）；采用相對危險度（relative risk，RR）作為二分類資料的效應指標；并同時計算95%可信區間（confidence interval，CI）。P≤0.05為差異有統計學意義。
采用定量I2來檢測研究間的異質性，并設定I2＞75%表示研究間的某一結局指標合并后的結果存在高異質性、50%～75%為中度異質性、＜50%為低異質性[19]。若異質性較高（I2＞50%），在排除臨床異質性的基礎上采用隨機效應模型進行統計分析，并執行亞組分析或Meta回歸分析來積極尋找異質性的來源。若研究間異質性低（I2≤50%），則采用固定效應模型進行數據合并和分析。通過逐一排除的方法執行敏感性分析，以驗證合并后的統計效應量是否穩健。若某一結局指標在進行敏感性分析過程中，效應量不發生統計學意義上的改變，則可認為合并后該結局指標的可信度較高，轉譯后的結論相對可靠。同時，采用漏斗圖來研究潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索
初步檢索到2 147篇文獻，導入到EndNote軟件中并自動剔除掉重復的研究846篇。在文獻管理軟件中逐一瀏覽剩余1 301篇研究的標題和摘要，并根據納入標準對每篇研究進行實時標注和動態刪減后，下載和閱讀52篇文獻的全文。最終納入28篇文獻[9, 20-46]。文獻檢索流程見圖1。
圖1
文獻檢索流程
2.2 研究特征與風險偏倚
28個研究均為隊列研究，共包括7 923例ATAAD患者，其中行PAR患者5 710例、行TAR患者2213例，患者年齡18～91歲，女性占37.93%。在中國、日本、韓國、美國、加拿大、德國、意大利、挪威和瑞士實施的研究分別有5、7、2、5、1、3、3、1和1個。其中，除了Trivedi等[25]的研究為前瞻性研究以外，其余均為回顧性研究。納入的研究基線特征總結見表1。
表1
納入研究的基線特征總結（
）
根據NOS質量評價標準，96.43%（27/28）的研究總質量得分在6分及以上，被認定為高質量研究。僅Trivedi等[25]的研究總得分為5分，被評價為中等質量；見表1。
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
2.3.1.1 死亡率
（1）共13個研究[9, 20-21, 24-25, 28-30, 33, 35, 37, 40, 45]對比了兩種手術方式患者術后30 d內的早期死亡率，各研究間不存在明顯異質性（I2=0.0%，P>0.05），采用固定效應模型對數據進行合并。Meta分析結果顯示兩種手術術后30 d內早期死亡率差異有統計學意義［RR=0.62，95%CI（0.50，0.77），P＜0.001］，提示PAR術后30 d內早期死亡率低于TAR；見表2。
表2
主要結局指標合并后的統計結果
（2）共有21個研究[20-26, 28-33, 36-37, 39, 41, 43-46]報道了兩種手術方式術后住院期間死亡率，各研究間不存在明顯異質性（I2= 42.4%，P<0.05），采用固定效應模型對數據進行合并。Meta分析結果顯示兩種手術術后住院期間死亡率差異有統計學意義［RR=0.64，95%CI（0.54，0.77），P＜0.001］，提示PAR術后住院期間死亡率明顯低于TAR；見表2。
（3）共有15個研究[22-27, 29, 31, 34, 38, 40-42, 45-46]報道了兩組患者出院后的死亡率，各研究間有明顯異質性（I2= 82.6%，P＜0.001），采用隨機效應模型對數據進行合并。Meta分析結果顯示接受PAR手術患者在出院后死亡率方面并不優于TAR［RR=0.99，95%CI（0.58，1.68），P=0.975］；見表2。
2.3.1.2 5年以上生存率
共有8個研究[20, 22-24, 37-38, 40, 46]報道兩種手術后患者5年以上生存率的對比資料，各研究間有明顯異質性（I2= 99.0%，P<0.001），采用隨機效應模型對數據進行合并分析。Meta分析結果顯示兩種手術方式患者術后5年以上生存率差異無統計學意義［WMD=3.22，95%CI（–3.04，9.48），P=0.931］；見表2。
2.3.1.3 術后并發癥
（1）納入的研究中共有18個研究[22-23, 26-35, 37-39, 41, 44-45]報道術后腎功能不全的對比資料，各研究間異質性低（I2=0.0%，P>0.05），采用固定效應模型對數據進行合并。Meta分析結果顯示兩種手術方式術后腎功能不全發生率差異無統計學意義［RR=0.86，95%CI（0.74，1.01），P=0.067］；見表2。
（2）共有28個研究[9, 20-46]對比了兩種手術術后神經功能障礙發生率，其中Uchida等[31]的研究報道無術后神經功能障礙發生，故本研究僅對27項研究數據進行Meta分析，各研究間異質性較低（I2=0.7%，P>0.05），采用固定效應模型對數據進行合并。Meta分析結果顯示PAR術后神經功能障礙的發生率低于TAR［RR=0.84，95%CI（0.72，0.98），P=0.032］；見表2。
（3）共有16個研究[9, 21-23, 25, 28, 32, 34-35, 39-44, 46]報道兩種手術后因出血等需再次手術干預的數據，各研究間有明顯異質性（I2=51.1%，P<0.05），采用隨機效應模型對數據進行合并。Meta分析結果顯示兩種手術方式術后再次手術干預率差異無統計學意義［RR=1.09，95%CI（0.77，1.55），P=0.614］；見表2。
2.3.2 次要結局
2.3.2.1 手術相關指標
共有16個研究[9, 20-26, 29, 31, 38, 40-41, 44-46]報道了術中體外循環時間，13個研究[9, 20-21, 23, 25-26, 29, 38-40, 42, 44-45]對比了術中深低溫停循環時間以及5個研究[20, 22, 31, 42, 45]報道了手術時間，各指標研究間有明顯異質性（體外循環時間：I2=97.6%，P<0.001；深低溫停循環時間：I2=97.4%，P<0.001；手術時間：I2=98.2%，P<0.001），均采用隨機效應模型對數據進行合并分析。Meta分析結果顯示，接受PAR手術患者術中體外循環時間［WMD=–52.07，95%CI（–74.19，–29.94），P＜0.001］、深低溫停循環時間［WMD=–10.14，95%CI（–15.02，–5.26），P＜0.001］以及手術時間［WMD=–101.68，95%CI（–178.63，–24.73），P＜0.001］均明顯短于TAR；見表3。
表3
次要結局指標合并后的統計結果
2.3.2.2 紅細胞及血漿輸注量
共有3個研究[20, 23, 44]對比了兩種術式術中紅細胞輸注量，2個研究[20, 23]報道了血漿輸注量，各指標研究間有明顯異質性（紅細胞輸注量：I2=95.4%，P<0.001；血漿輸注量：I2= 98.4%，P<0.001），均采用隨機效應模型對數據進行合并分析。Meta分析結果顯示兩種術式紅細胞輸注量［WMD=–3.03，95%CI（–8.75，2.69），P=0.119］和血漿輸注量［WMD=–5.50，95%CI（–14.32，3.32），P=0.249］差異無統計學意義；見表3。
2.3.2.3 住院時間
共有8個研究[9, 22, 28-29, 32, 38, 42, 45]對比了兩種術式住院時間的差異，各指標研究間異質性高（I2=76.2%，P=0.001），采用隨機效應模型對數據進行合并分析。Meta分析結果顯示行PAR患者與TAR患者住院時間差異無統計學意義［WMD=–1.98，95%CI（–4.04，0.08），P=0.052］；見表3。
2.4 敏感性分析及發表偏倚
采用逐一刪除法對納入研究數超過10個的結局指標進行敏感性分析，共涉及如下指標：早期（術后30 d）死亡率、住院期間死亡率、出院后死亡率、術后腎功能不全發生率、術后神經功能障礙發生率、再手術干預發生率、體外循環時間及深低溫停循環時間。敏感性分析結果顯示上述指標經過逐一刪除納入的研究后均未發生效應量結果的改變，表明上述指標在合并后所統計的結果穩健性很高。圖2展示了早期（術后 30 d）死亡率的敏感性分析結果。
圖2
早期（術后 30 d）死亡率的敏感性分析結果
本研究對納入研究數最多的結局指標（術后神經功能障礙發生率）進行發表偏倚檢測。漏斗圖呈現不均勻對稱的散點分布；見圖3。本研究納入文獻可能存在一定的發表偏倚風險。
圖3
術后神經功能障礙發生率的漏斗圖
3 討論
ATAAD外科治療是心臟手術領域中最具挑戰性的手術之一，加之多在緊急情況下進行，手術風險驟然增加。主動脈置換延伸至弓部及以上是否能夠為患者帶來更多的獲益，仍然是ATAAD手術治療中需要探索的空白地帶[47]。本Meta分析旨在對上述問題進行探索，結果發現：（1）PAR與降低術后早期死亡率（30 d內死亡率和住院期間死亡率）及神經功能障礙發生率相關；（2）PAR組體外循環時間、深低溫停循環時間及手術時間均較TAR明顯縮短；（3）PAR和TAR在遠期療效（5年以上生存率、出院后死亡率）、術后腎功能不全發生率、再手術干預、血液輸注量及住院時間方面的結果相似。
術后早期死亡率是評價ATAAD患者手術安全性的一個重要指標。本研究關于這一指標的發現與最近的一項研究[48]結果相似，即PAR術后早期死亡率（30 d內死亡率和住院期間死亡率）比TAR更低。然而，先前的Meta分析[49]報道了PAR和TAR在住院死亡率方面具有相似的結果，這一結果與當前研究的發現不一致。綜合對比本研究，差異性結果產生的原因可能是先前的研究僅納入了有限的原始文獻。較多的因素如年齡[50]、性別[51]、臨床特征等均與術后早期死亡率密切關聯。此外，體外循環時間延長也是術后發病率和死亡率的一個眾所周知的危險因素[52]。在本研究中，接受PAR的患者體外循環時間及深低溫停循環時間均明顯短于TAR，這也進一步解釋了上述研究結果。
本研究的一個重要發現，即PAR在早期獲益方面更具優勢。盡管PAR與TAR在治療ATAAD方面的安全性和有效性仍存在爭議，但學術界似乎更傾向于認為TAR的安全性與預后更佳，但這也并不代表本研究結論是錯誤的。Meta分析的結論完全基于對多個原始研究的結果進行合并后的轉譯。我們在納入的研究中發現，大多數原始文獻中接受TAR的患者年齡均小于PAR組。盡管PAR組患者的年齡更大，但其手術時間、體外循環時間和深低溫停循環時間均明顯短于TAR，這意味著手術對老年患者的打擊相對更小，術后死亡率更低。因此，基于本研究的結論，對實際臨床工作的指導可能是：年輕患者生存周期長、身體條件更好，相對于PAR可能更適合行TAR；而對于老年或者基礎條件不佳的患者，PAR更具優勢。
術后神經功能障礙和腎功能不全是ATAAD術后常見的并發癥，對增加死亡率和延長住院時間影響較大。有研究[49]表明PAR和TAR對神經功能和腎損傷的術后結果相似。但最近的研究[48]報道了PAR術后腎功能不全發生率比TAR低，但兩者在術后卒中發生率方面無差別。本研究結果與上述兩個研究的結果均不同。主動脈夾層術后腦血管事件仍然是心臟外科一個巨大的挑戰[49]。較長時間的體外循環和深低溫停循環與術后腎功能衰竭及卒中發生率上升密切相關[48]，這是終末期器官損傷的標志，對術后早期死亡率的影響意義重大。綜合本研究中兩種術式關于體外循環時間及深低溫停循環時間的對比結果，可以推斷PAR術后神經功能障礙和腎功能不全的發生率可能低于TAR。但實際的統計結果顯示兩者術后腎功能不全發生率并無差別。當前，先進的器官保護和圍手術期護理策略的提升[14, 44]對上述術后并發癥發生率不一提供了可能的解釋。此外，有研究[53]表明，支架象鼻植入與凝血功能有關的并發癥以及輸血密切相關。而凝血功能異常均可導致患者病死率高以及灌注不足等相關并發癥的發生率高。在當前研究中，鑒于雜交手術的混雜因素較多，合并后的結果異質性變化顯著，故不予以納入。但部分納入文獻中的TAR聯合采用支架象鼻植入技術，這可能會在一定程度上影響本Meta分析關于病死率以及灌注不足相關并發癥的結果。
本Meta分析納入了28項來自多個國家/地區ATAAD人群的手術干預性研究，包含的研究樣本量大且研究人群具有一定的地域/種族代表性。此外，大部分文獻均為高質量研究，且研究時間為1989—2019年，所獲得的結論有一定的可靠性及時效性。然而，本研究也存在一定的局限性：（1）多個結局指標合并后存在顯著的異質性，但這些結局指標在合并前均已被排除臨床異質性，且敏感性分析也表明異質性并沒有影響這些指標在合并后結果的穩健性。因此，這些結局指標的顯著異質性可能只在一定程度上影響結論的證據強度；（2）本Meta分析包括了大樣本患者群的隊列研究，但這些研究大多數為回顧性研究。盡管這些研究的質量較高，依然存在回顧性研究自身的局限性，如部分結局指標資料缺乏、數據形式不適合進行定量分析等；（3）納入的研究均為英文語種，盡管研究實施地點和研究人群來自世界多個國家涉及多個種族，但仍然可能存在語言偏倚和發表偏倚。
對于ATAAD患者來說，PAR和TAR在遠期療效和遠期并發癥方面并無明顯差別。但TAR增加了手術操作的復雜性和圍手術期死亡率（術后早期死亡率、住院期間死亡率），接受PAR的患者在術后早期獲益方面更具優勢。綜上，關于ATAAD術中主動脈置換的范圍，應該根據患者的臨床特征、疾病狀態以及外科醫生的經驗來決定。
利益沖突：無。
作者貢獻：李大智參與研究選題及設計，文獻檢索、評價，文獻選擇與數據提取，統計學分析與轉譯，論文起草與修改；李香偉參與研究選題及設計，論文起草與修改；龐鋒參與研究選題及設計，文獻選擇與數據提取；羅金龍參與文獻選擇與數據提取，文獻方法學質量評價；鄧莘負責文獻檢索；張澤負責文獻檢索，文獻方法學質量評價，統計學分析與轉譯，論文起草與修改；何信宏負責文獻選擇與數據提取，統計學分析與轉譯；韋科全負責文獻方法學質量評價。
在臨床心血管事件中，急性A型主動脈夾層（acute type A aortic dissection，ATAAD）是一種死亡率和并發癥發生率高、嚴重威脅患者生命的緊急情況[1]。據流行病學報道，ATAAD發病率占所有主動脈夾層的58%～62%[2-3]，每10萬人中就有3人可能出現ATAAD[4]，且主要發生于70～80歲階段[2]。已有研究[5]確定，年齡是主動脈夾層的一個獨立風險因素。由于預期壽命的延長，估計到2030年75歲以上人群出現主動脈夾層的比例可能達到50%，到2050年達到57%[6-7]。據估計，ATAAD患者的總病死率約為73%，對于那些沒有立即轉到醫院并行手術治療的患者，在癥狀出現的第1個48 h內病死率可以上升至49%[7]。
ATAAD患者如果不立即進行手術修復，則與高死亡率密切相關[8]。當前，升主動脈置換仍被認為是ATAAD患者手術治療的主流[9]。然而，很多患者的夾層常累及升主動脈以外的部位，若僅行升主動脈置換術大概率會使患者殘留1個伴有通暢假腔且剝離后的胸主動脈，容易因主動脈擴張和動脈瘤形成導致破裂出血的風險[10]，且在10年內約有16%～26%的患者需要進行二次手術或血管介入治療[11]。隨著手術技術和腦保護方法的改進，越來越多的研究[12-13]提倡更積極的手術方法，即將最終的修復擴展到主動脈弓或根部，甚至進行降主動脈修復。然而，延伸修復/全主動脈弓置換（total arch replacement，TAR）手術復雜和圍手術期死亡率風險增加[14]，需要更高水平的手術經驗和專業知識。
較高的病死率及上升的發病趨勢，使得醫生在臨床上處理ATAAD仍然需要面對很多挑戰。既往研究[12,15-16]報道了多種旨在通過修復升主動脈或根據夾層的程度聯合半主動脈弓置換或TAR來減少主動脈破裂或夾層進一步擴展的手術方式。然而，幾乎沒有任何的證據能夠清晰地表明每種手術方法治療ATAAD的優缺點。此外，目前已發表的關于近端主動脈修復（proximal aortic repair，PAR）與延伸修復/TAR治療ATAAD的單中心研究亦無法獲得明確的手術治療推薦意見。因此，本研究旨在采用Meta分析方法匯總多項原始研究數據來評估這兩種技術對治療ATAAD患者的安全性和有效性，以期為臨床決策提供一定的參考依據。
1 資料與方法
我們嚴格遵照Cochrane手冊提供的標準方法學來執行當前的研究工作，并根據PRISMA（preferred reporting items for systematic review and meta-analysis）工作組提出的系統評價和Meta分析首選報告項目[17]的指導來報道研究結果。
1.1 納入和排除標準
1.1.1 患者人群
符合并接受手術治療的ATAAD成年患者。
1.1.2 干預與對照
本研究中的PAR被定義為手術修復范圍局限于升主動脈和/或大部分主動脈弓小彎側。對照術式TAR被定義為非雜交手術下的主動脈弓置換術，其中采用支架象鼻植入的TAR研究亦被納入。
1.1.3 結局指標
主要結局指標為術后并發癥發生率及病死率等；次要結局指標包括手術時間、出血量、體外循環時間、住院時間等。
1.1.4 研究設計類型
包括但不限于隨機對照研究、隊列研究等所有類型的對比研究。語種限英文。
1.1.5 排除標準
（1）對于來自同一課題的連續性研究，本研究僅納入隨訪時間最長、數據結果最完整者；（2）綜述、會議摘要、評論、動物實驗等。
1.2 文獻檢索
2名研究員在完全知悉研究方案的基礎上，共同制定文獻檢索策略，并獨自計算機檢索Medline via PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、萬方數據庫和中國期刊全文數據庫（CNKI）建庫至2022年4月30日公開發表的關于PAR與TAR治療ATAAD療效及安全性的研究。文獻檢索采用主題詞和自由詞相組合的方式進行。英文檢索詞主要包括：type A aortic dissection、proximal repair、hemiarch repair、total arch replacement、extensive aortic repair以及其相應的其他拼寫形式的名稱。中文檢索詞主要包括：A型主動脈夾層、近端修復、主動脈弓置換。同時，還對納入研究及相關的參考文獻進行手工檢索，以識別在初步檢索中沒有被包括的潛在研究。
1.3 研究選擇與數據提取
根據上述檢索策略初步檢索到的潛在研究被導入到EndNote軟件中。在文獻管理軟件中來自多個數據庫的重復性記錄將被識別并僅保留1次。2名研究員獨立通過瀏覽標題及摘要，將每個研究標記為“納入”、“剔除”或“不確定”，被2名研究員同時標記為“剔除”的記錄將直接被刪除，再通過閱讀剩余研究的全文決定是否納入。
2名研究員獨立進行數據提取，并將數據填充到預先制作的標準數據提取總結表中進行匯總分析。如有分歧，通過咨詢第3名研究員進行協商解決。提取數據包括：（1）研究的特征：第一作者、研究地點、研究時間以及研究設計類型等；（2）患者的基線特征：年齡、性別、入組標準、手術方式的選擇以及合并癥等；（3）手術相關指標：手術時間、出血量、體外循環時間、死亡率、并發癥發生率以及療效評價指標等。
1.4 風險偏倚評價
2名評價員獨自評價納入研究的風險偏倚。若結果存在分歧，可由2名評價員進行內部協商解決，或咨詢具有5年以上文獻質量評價經驗的第3名評價員。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價觀察性研究的方法學質量。NOS主要包括3個大類（即研究人群的選擇、組間可比性和結局評價）下的9個條目，每個條目以星號予以標注。若被標記的星號≥6個，則可認為該研究的質量高，反之則為質量低[18]。對于隨訪時間超過3年的研究，可以認定為該研究選擇了充分隨訪時間來觀察結局的發生。將失訪率＜25%的研究認定為該研究很好地保持了隨訪的完整性。
1.5 統計學分析
本研究采用STATA 16軟件（StataCorp LP，College Station，TX，USA）對數據進行統計學分析。對于度量單位相同的連續性資料，采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）作為效應指標，反之則采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）；采用相對危險度（relative risk，RR）作為二分類資料的效應指標；并同時計算95%可信區間（confidence interval，CI）。P≤0.05為差異有統計學意義。
采用定量I2來檢測研究間的異質性，并設定I2＞75%表示研究間的某一結局指標合并后的結果存在高異質性、50%～75%為中度異質性、＜50%為低異質性[19]。若異質性較高（I2＞50%），在排除臨床異質性的基礎上采用隨機效應模型進行統計分析，并執行亞組分析或Meta回歸分析來積極尋找異質性的來源。若研究間異質性低（I2≤50%），則采用固定效應模型進行數據合并和分析。通過逐一排除的方法執行敏感性分析，以驗證合并后的統計效應量是否穩健。若某一結局指標在進行敏感性分析過程中，效應量不發生統計學意義上的改變，則可認為合并后該結局指標的可信度較高，轉譯后的結論相對可靠。同時，采用漏斗圖來研究潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索
初步檢索到2 147篇文獻，導入到EndNote軟件中并自動剔除掉重復的研究846篇。在文獻管理軟件中逐一瀏覽剩余1 301篇研究的標題和摘要，并根據納入標準對每篇研究進行實時標注和動態刪減后，下載和閱讀52篇文獻的全文。最終納入28篇文獻[9, 20-46]。文獻檢索流程見圖1。
圖1
文獻檢索流程
2.2 研究特征與風險偏倚
28個研究均為隊列研究，共包括7 923例ATAAD患者，其中行PAR患者5 710例、行TAR患者2213例，患者年齡18～91歲，女性占37.93%。在中國、日本、韓國、美國、加拿大、德國、意大利、挪威和瑞士實施的研究分別有5、7、2、5、1、3、3、1和1個。其中，除了Trivedi等[25]的研究為前瞻性研究以外，其余均為回顧性研究。納入的研究基線特征總結見表1。
表1
納入研究的基線特征總結（）
根據NOS質量評價標準，96.43%（27/28）的研究總質量得分在6分及以上，被認定為高質量研究。僅Trivedi等[25]的研究總得分為5分，被評價為中等質量；見表1。
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
2.3.1.1 死亡率
（1）共13個研究[9, 20-21, 24-25, 28-30, 33, 35, 37, 40, 45]對比了兩種手術方式患者術后30 d內的早期死亡率，各研究間不存在明顯異質性（I2=0.0%，P>0.05），采用固定效應模型對數據進行合并。Meta分析結果顯示兩種手術術后30 d內早期死亡率差異有統計學意義［RR=0.62，95%CI（0.50，0.77），P＜0.001］，提示PAR術后30 d內早期死亡率低于TAR；見表2。
表2
主要結局指標合并后的統計結果
（2）共有21個研究[20-26, 28-33, 36-37, 39, 41, 43-46]報道了兩種手術方式術后住院期間死亡率，各研究間不存在明顯異質性（I2= 42.4%，P<0.05），采用固定效應模型對數據進行合并。Meta分析結果顯示兩種手術術后住院期間死亡率差異有統計學意義［RR=0.64，95%CI（0.54，0.77），P＜0.001］，提示PAR術后住院期間死亡率明顯低于TAR；見表2。
（3）共有15個研究[22-27, 29, 31, 34, 38, 40-42, 45-46]報道了兩組患者出院后的死亡率，各研究間有明顯異質性（I2= 82.6%，P＜0.001），采用隨機效應模型對數據進行合并。Meta分析結果顯示接受PAR手術患者在出院后死亡率方面并不優于TAR［RR=0.99，95%CI（0.58，1.68），P=0.975］；見表2。
2.3.1.2 5年以上生存率
共有8個研究[20, 22-24, 37-38, 40, 46]報道兩種手術后患者5年以上生存率的對比資料，各研究間有明顯異質性（I2= 99.0%，P<0.001），采用隨機效應模型對數據進行合并分析。Meta分析結果顯示兩種手術方式患者術后5年以上生存率差異無統計學意義［WMD=3.22，95%CI（–3.04，9.48），P=0.931］；見表2。
2.3.1.3 術后并發癥
（1）納入的研究中共有18個研究[22-23, 26-35, 37-39, 41, 44-45]報道術后腎功能不全的對比資料，各研究間異質性低（I2=0.0%，P>0.05），采用固定效應模型對數據進行合并。Meta分析結果顯示兩種手術方式術后腎功能不全發生率差異無統計學意義［RR=0.86，95%CI（0.74，1.01），P=0.067］；見表2。
（2）共有28個研究[9, 20-46]對比了兩種手術術后神經功能障礙發生率，其中Uchida等[31]的研究報道無術后神經功能障礙發生，故本研究僅對27項研究數據進行Meta分析，各研究間異質性較低（I2=0.7%，P>0.05），采用固定效應模型對數據進行合并。Meta分析結果顯示PAR術后神經功能障礙的發生率低于TAR［RR=0.84，95%CI（0.72，0.98），P=0.032］；見表2。
（3）共有16個研究[9, 21-23, 25, 28, 32, 34-35, 39-44, 46]報道兩種手術后因出血等需再次手術干預的數據，各研究間有明顯異質性（I2=51.1%，P<0.05），采用隨機效應模型對數據進行合并。Meta分析結果顯示兩種手術方式術后再次手術干預率差異無統計學意義［RR=1.09，95%CI（0.77，1.55），P=0.614］；見表2。
2.3.2 次要結局
2.3.2.1 手術相關指標
共有16個研究[9, 20-26, 29, 31, 38, 40-41, 44-46]報道了術中體外循環時間，13個研究[9, 20-21, 23, 25-26, 29, 38-40, 42, 44-45]對比了術中深低溫停循環時間以及5個研究[20, 22, 31, 42, 45]報道了手術時間，各指標研究間有明顯異質性（體外循環時間：I2=97.6%，P<0.001；深低溫停循環時間：I2=97.4%，P<0.001；手術時間：I2=98.2%，P<0.001），均采用隨機效應模型對數據進行合并分析。Meta分析結果顯示，接受PAR手術患者術中體外循環時間［WMD=–52.07，95%CI（–74.19，–29.94），P＜0.001］、深低溫停循環時間［WMD=–10.14，95%CI（–15.02，–5.26），P＜0.001］以及手術時間［WMD=–101.68，95%CI（–178.63，–24.73），P＜0.001］均明顯短于TAR；見表3。
表3
次要結局指標合并后的統計結果
2.3.2.2 紅細胞及血漿輸注量
共有3個研究[20, 23, 44]對比了兩種術式術中紅細胞輸注量，2個研究[20, 23]報道了血漿輸注量，各指標研究間有明顯異質性（紅細胞輸注量：I2=95.4%，P<0.001；血漿輸注量：I2= 98.4%，P<0.001），均采用隨機效應模型對數據進行合并分析。Meta分析結果顯示兩種術式紅細胞輸注量［WMD=–3.03，95%CI（–8.75，2.69），P=0.119］和血漿輸注量［WMD=–5.50，95%CI（–14.32，3.32），P=0.249］差異無統計學意義；見表3。
2.3.2.3 住院時間
共有8個研究[9, 22, 28-29, 32, 38, 42, 45]對比了兩種術式住院時間的差異，各指標研究間異質性高（I2=76.2%，P=0.001），采用隨機效應模型對數據進行合并分析。Meta分析結果顯示行PAR患者與TAR患者住院時間差異無統計學意義［WMD=–1.98，95%CI（–4.04，0.08），P=0.052］；見表3。
2.4 敏感性分析及發表偏倚
采用逐一刪除法對納入研究數超過10個的結局指標進行敏感性分析，共涉及如下指標：早期（術后30 d）死亡率、住院期間死亡率、出院后死亡率、術后腎功能不全發生率、術后神經功能障礙發生率、再手術干預發生率、體外循環時間及深低溫停循環時間。敏感性分析結果顯示上述指標經過逐一刪除納入的研究后均未發生效應量結果的改變，表明上述指標在合并后所統計的結果穩健性很高。圖2展示了早期（術后 30 d）死亡率的敏感性分析結果。
圖2
早期（術后 30 d）死亡率的敏感性分析結果
本研究對納入研究數最多的結局指標（術后神經功能障礙發生率）進行發表偏倚檢測。漏斗圖呈現不均勻對稱的散點分布；見圖3。本研究納入文獻可能存在一定的發表偏倚風險。
圖3
術后神經功能障礙發生率的漏斗圖
3 討論
ATAAD外科治療是心臟手術領域中最具挑戰性的手術之一，加之多在緊急情況下進行，手術風險驟然增加。主動脈置換延伸至弓部及以上是否能夠為患者帶來更多的獲益，仍然是ATAAD手術治療中需要探索的空白地帶[47]。本Meta分析旨在對上述問題進行探索，結果發現：（1）PAR與降低術后早期死亡率（30 d內死亡率和住院期間死亡率）及神經功能障礙發生率相關；（2）PAR組體外循環時間、深低溫停循環時間及手術時間均較TAR明顯縮短；（3）PAR和TAR在遠期療效（5年以上生存率、出院后死亡率）、術后腎功能不全發生率、再手術干預、血液輸注量及住院時間方面的結果相似。
術后早期死亡率是評價ATAAD患者手術安全性的一個重要指標。本研究關于這一指標的發現與最近的一項研究[48]結果相似，即PAR術后早期死亡率（30 d內死亡率和住院期間死亡率）比TAR更低。然而，先前的Meta分析[49]報道了PAR和TAR在住院死亡率方面具有相似的結果，這一結果與當前研究的發現不一致。綜合對比本研究，差異性結果產生的原因可能是先前的研究僅納入了有限的原始文獻。較多的因素如年齡[50]、性別[51]、臨床特征等均與術后早期死亡率密切關聯。此外，體外循環時間延長也是術后發病率和死亡率的一個眾所周知的危險因素[52]。在本研究中，接受PAR的患者體外循環時間及深低溫停循環時間均明顯短于TAR，這也進一步解釋了上述研究結果。
本研究的一個重要發現，即PAR在早期獲益方面更具優勢。盡管PAR與TAR在治療ATAAD方面的安全性和有效性仍存在爭議，但學術界似乎更傾向于認為TAR的安全性與預后更佳，但這也并不代表本研究結論是錯誤的。Meta分析的結論完全基于對多個原始研究的結果進行合并后的轉譯。我們在納入的研究中發現，大多數原始文獻中接受TAR的患者年齡均小于PAR組。盡管PAR組患者的年齡更大，但其手術時間、體外循環時間和深低溫停循環時間均明顯短于TAR，這意味著手術對老年患者的打擊相對更小，術后死亡率更低。因此，基于本研究的結論，對實際臨床工作的指導可能是：年輕患者生存周期長、身體條件更好，相對于PAR可能更適合行TAR；而對于老年或者基礎條件不佳的患者，PAR更具優勢。
術后神經功能障礙和腎功能不全是ATAAD術后常見的并發癥，對增加死亡率和延長住院時間影響較大。有研究[49]表明PAR和TAR對神經功能和腎損傷的術后結果相似。但最近的研究[48]報道了PAR術后腎功能不全發生率比TAR低，但兩者在術后卒中發生率方面無差別。本研究結果與上述兩個研究的結果均不同。主動脈夾層術后腦血管事件仍然是心臟外科一個巨大的挑戰[49]。較長時間的體外循環和深低溫停循環與術后腎功能衰竭及卒中發生率上升密切相關[48]，這是終末期器官損傷的標志，對術后早期死亡率的影響意義重大。綜合本研究中兩種術式關于體外循環時間及深低溫停循環時間的對比結果，可以推斷PAR術后神經功能障礙和腎功能不全的發生率可能低于TAR。但實際的統計結果顯示兩者術后腎功能不全發生率并無差別。當前，先進的器官保護和圍手術期護理策略的提升[14, 44]對上述術后并發癥發生率不一提供了可能的解釋。此外，有研究[53]表明，支架象鼻植入與凝血功能有關的并發癥以及輸血密切相關。而凝血功能異常均可導致患者病死率高以及灌注不足等相關并發癥的發生率高。在當前研究中，鑒于雜交手術的混雜因素較多，合并后的結果異質性變化顯著，故不予以納入。但部分納入文獻中的TAR聯合采用支架象鼻植入技術，這可能會在一定程度上影響本Meta分析關于病死率以及灌注不足相關并發癥的結果。
本Meta分析納入了28項來自多個國家/地區ATAAD人群的手術干預性研究，包含的研究樣本量大且研究人群具有一定的地域/種族代表性。此外，大部分文獻均為高質量研究，且研究時間為1989—2019年，所獲得的結論有一定的可靠性及時效性。然而，本研究也存在一定的局限性：（1）多個結局指標合并后存在顯著的異質性，但這些結局指標在合并前均已被排除臨床異質性，且敏感性分析也表明異質性并沒有影響這些指標在合并后結果的穩健性。因此，這些結局指標的顯著異質性可能只在一定程度上影響結論的證據強度；（2）本Meta分析包括了大樣本患者群的隊列研究，但這些研究大多數為回顧性研究。盡管這些研究的質量較高，依然存在回顧性研究自身的局限性，如部分結局指標資料缺乏、數據形式不適合進行定量分析等；（3）納入的研究均為英文語種，盡管研究實施地點和研究人群來自世界多個國家涉及多個種族，但仍然可能存在語言偏倚和發表偏倚。
對于ATAAD患者來說，PAR和TAR在遠期療效和遠期并發癥方面并無明顯差別。但TAR增加了手術操作的復雜性和圍手術期死亡率（術后早期死亡率、住院期間死亡率），接受PAR的患者在術后早期獲益方面更具優勢。綜上，關于ATAAD術中主動脈置換的范圍，應該根據患者的臨床特征、疾病狀態以及外科醫生的經驗來決定。
利益沖突：無。
作者貢獻：李大智參與研究選題及設計，文獻檢索、評價，文獻選擇與數據提取，統計學分析與轉譯，論文起草與修改；李香偉參與研究選題及設計，論文起草與修改；龐鋒參與研究選題及設計，文獻選擇與數據提取；羅金龍參與文獻選擇與數據提取，文獻方法學質量評價；鄧莘負責文獻檢索；張澤負責文獻檢索，文獻方法學質量評價，統計學分析與轉譯，論文起草與修改；何信宏負責文獻選擇與數據提取，統計學分析與轉譯；韋科全負責文獻方法學質量評價。
