肺葉切除術是早期非小細胞肺癌的標準治療方法，而近年來肺段切除術因其保留更多肺實質，有術后肺功能好、恢復快、創傷小等優點，在早期外周型非小細胞肺癌中逐漸推廣，但此前尚缺乏規范的隨機臨床試驗研究肺段切除術帶來的生存獲益。由Asamura教授領銜的日本臨床腫瘤小組（Japanese Clinical Oncology Group，JCOG）對此開展了系列研究，其中最備受關注的JCOG0802/WJOG4607L研究結果自2021年第101屆美國胸外科學會年會公布以來，引起業內激烈討論。該研究于2022年4月22日在《The Lancet》雜志正式發表，研究旨在確認肺段切除術在早期外周型非小細胞肺癌（腫瘤直徑≤2 cm，實性成分占比＞0.5）患者總體生存率上是否具有非劣效性。結果表明，盡管局部復發率更高，但肺段切除術組5年總體生存率較肺葉切除術組高，因此作者認為對于早期周圍型非小細胞肺癌患者，肺段切除應成為標準手術方式。該研究結果為肺段切除術的安全性與有效性提供了有力證據，有望推進肺段切除術在此類患者甚至擴展至更多患者中的應用，但鑒于較高的局部復發率及術后肺功能未及預期，肺段切除術成為標準術式仍有問題需要解決。本文對該研究進行解讀，探討其對臨床實踐的指導作用并總結其局限性。
引用本文： 袁永剛, 馬歌, 葉波. JCOG0802/WJOG4607L研究：肺段切除能否成為早期肺癌的標準術式？. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(10): 1254-1259. doi: 10.7507/1007-4848.202205027 復制
肺癌是全球癌癥相關死亡的首要原因，其發病率在過去20年持續增加[1]。手術切除是根治早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NCSLC）的主要手段，其中肺葉切除術自上世紀六十年代就成為標準的手術方式[2]。之后人們逐漸把用于治療肺良性疾病的亞肺葉切除術引入肺癌的治療，而關于亞肺葉切除術的療效，只有一項隨機對照試驗[3]比較了ⅠA期肺癌患者肺葉切除術與亞肺葉切除術的總體生存情況。該研究表明，亞肺葉切除術組局部復發率與死亡率更高，因此此后很長一段時間內國內外專家都認為亞肺葉切除術僅適用于肺儲備較差或具有肺葉切除術禁忌證的患者。隨著CT的廣泛使用，肺部小結節的檢出率有所提高[4]。在日常臨床工作中，亞肺葉切除術的實際適應證已擴展到某些早期肺癌患者[5]，通常是腫瘤直徑較小且無淋巴結或胸膜受累的低侵襲性外周型肺癌。
此外，胸部影像學在判斷腫瘤侵襲性方面的進展也助力亞肺葉切除術的適應證選擇。研究[6-8]表明對于可切除NCSLC，實性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR）和實性成分大小較最大腫瘤直徑更能預測患者預后。不含磨玻璃成分（ground-glass opacity，GGO）的純實性肺癌惡性程度更高且常常表現為微乳頭等高級別組織學類型，預后較差[9]。而GGO的存在對NSCLC的良好預后有很大影響，若腫瘤含有GGO成分，則實性成分大小與NSCLC的預后關系較小[10- 11]。為了選擇沒有淋巴結受累或血管侵犯的低侵襲性肺癌，日本臨床腫瘤小組（Japanese Clinical Oncology Group，JCOG）進行了一項前瞻性研究[12]，結果顯示，當CTR<0.25時，腫瘤直徑<2 cm的早期肺癌患者有98.7%在組織學上屬于低侵襲性腫瘤。根據不同CTR臨界值進行的預后研究[6, 13]表明，CTR<0.5的腫瘤行部分肺葉切除后仍有較高生存率（5年無復發生存率為95.9%）。
基于以上結果，JCOG開展了JCOG0802/WJOG4607L研究[14]，該隨機對照、多中心、開放標簽的非劣效性試驗探討了肺段切除術在影像學上具有侵襲性的肺癌中應用的可行性。解剖性肺段切除術較楔形切除術更能保證足夠的切緣距離，也較肺葉切除術具有更小創傷性，能夠保留更多肺實質，理論上是外周型早期肺癌的理想術式。因此，JCOG0802/WJOG4607L研究納入腫瘤直徑≤2 cm且CTR>0.5的患者，探討此類患者的最佳手術方式。
1 試驗設計
JCOG0802/WJOG4607L研究作為一項3期多中心隨機對照試驗，在日本70家醫療機構開展。納入的研究人群為年齡20～85歲、東部腫瘤協作組表現評分為0分或1分、原發侵襲性外周型NCSLC（直徑≤2 cm，CTR>0.5，腫瘤位于肺野外側1/3）、經薄層CT證實為臨床ⅠA期的患者[15]。所有患者經過兩次登記最終入組，首次登記56 d內的胸部增強CT需滿足以下條件：單發腫瘤、疑似NCSLC、腫瘤中心位于肺野外1/3、無淋巴結轉移、最大腫瘤直徑為2 cm、CTR>0.5。同時候選入組者必須沒有患側開胸史，無放、化療史，預期術后第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，FEV1）≥800 mL、動脈血氧分壓≥65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。初次登記后28 d內進行手術且組織學證實為NSCLC、無惡性胸腔積液或胸膜腔播散、無淋巴結受累者進行二次登記入組。JCOG和西日本腫瘤研究組（West Japan Oncology Group，WJOG）使用最小化隨機法，將符合條件的患者按1∶1隨機分到肺段切除組和肺葉切除組。肺葉切除術需行肺門和縱隔淋巴結清掃，必要時進行術中冰凍病理診斷或細胞學檢查，以確認切緣沒有腫瘤細胞[16]。如果切緣呈陽性，則必需進行擴大切除。同樣，肺段切除組也需進行肺門和縱隔淋巴結清掃，外科醫生根據習慣，通過縫合、電烙進行段間平面的解剖對每例患者完成R0切除。研究對病理分期為ⅠB、Ⅱ或ⅢA期患者分別使用替加氟尿嘧啶和順鉑+長春瑞濱行術后輔助化療。
所有患者至少隨訪5年，前2年至少每6個月進行一次腫瘤標志物、胸部X線片和增強胸部CT檢查，此后至少每12個月進行一次隨訪。該研究主要終點為總體生存率，次要終點為術后第6個月和12個月的肺功能、無復發生存率、局部復發率、不良反應、肺段切除完成比例、住院時間、胸腔引流時間、手術時間、出血量和使用的切割閉合器數量。該研究預計肺段切除組FEV1值術后較術前降低幅度比肺葉切除術組小10%。術后早期并發癥定義為術后30 d內發生的并發癥，并發癥的評估基于不良事件通用術語標準3.0版。研究基于意向性治療進行生存分析。
2 試驗結果
研究通過兩次登記篩查最終納入1 106例受試者，分別有554例和552例受試者行肺葉切除術和肺段切除術。兩組基線特征平衡良好，在1 106例入組患者中，男583例（52.7%），70歲以上患者422例（38.2%），腺癌968例（87.5%），923例（83.5%）患者病理分期為ⅠA期（第7版TNM分期）。中位腫瘤直徑為1.6（0.6，2.0）cm，553例（50.0%）患者CTR為1。組織病理學證實1 038例（93.9%）患者無淋巴結轉移（pN0期），33例（3.0%）為pN1期，32例（3.0%）為pN2期。在肺段切除組中有22例患者轉為肺葉切除，其中16例患者出現肺門或縱隔淋巴結轉移，4例患者手術切緣不足，1例患者在術中發現同一肺葉肺內轉移，還有1例患者在技術上難以施行肺段切除術。此外，1例患者因嚴重粘連和肺纖維化行大楔形切除術。
在輔助治療方面，肺葉切除組有39例患者接受了替加氟尿嘧啶治療，11例患者接受了順鉑和長春瑞濱治療，17例患者接受其它輔助治療。肺葉切除組中有6例患者出現早期不良反應，肺段切除組有9例患者出現早期不良反應，但所有患者在術后3個月內均未出現死亡。兩組發生≥2級不良事件的發生率相似：肺葉切除組142例（26%），肺段切除組148例（27%）。相關性分析發現，復雜肺段切除術是肺部并發癥（包括肺漏氣和膿胸）的預測因素［復雜肺段切除術 vs. 肺葉切除術：OR=2.07， 95%CI（1.11，3.88），P=0.023］。
所有患者中位隨訪時間為7.3年，肺段切除組的局部復發率（n=58，10.5%）顯著高于肺葉切除組（n=30，5.4%；P=0.0018），兩組復發模式相似。肺葉切除組死于其它疾病的患者多于肺段切除組，其中肺葉切除組有31例（6%）患者死于其它癌癥，肺段切除組為12例（2%）。此外，肺葉切除組死于呼吸系統或腦血管病的患者也略多于肺段切除組。兩組第二原發癌的發生率相似（肺葉切除組為15.9%，肺段切除組為15.2%）。在主要研究終點上，肺段切除組5年總體生存率更高（94.3% vs. 91.1%，P<0.001）。而在次要研究終點5年無復發生存率方面，兩組幾乎完全一致，肺段切除組為88.0%，肺葉切除組為87.9%，均有近12%的患者在5年內出現復發；術后1年肺功能方面，與肺葉切除術相比，肺段切除術僅為患者提供了3.5%的肺功能獲益，未達到預期的10%；局部復發方面，肺段切除組的局部復發率是肺葉切除術組2倍（10.5% vs. 5.4%）。亞組分析發現，幾乎全部亞組均顯示肺段切除能給患者帶來更大生存獲益，尤其在男性患者、年齡≥70歲者、CTR=1的腫瘤和非腺癌患者。
3 討論
3.1 肺段切除術的安全性
JCOG0802/WJOG4607L對肺段切除術在腫瘤直徑≤2 cm、CTR＞0.5的早期外周型肺癌患者中應用的安全性和有效性進行了全面嚴謹的評估。因為需要對肺門和段間平面進行精細解剖，肺段切除術特別是復雜肺段切除術曾被認為會增加術后肺不張和肺漏氣的風險，同時吻合器的大量使用在段間平面會引起相鄰肺的壓縮，從而導致肺不張和肺炎[17]。但回顧性研究[18-20]顯示，肺段切除和肺葉切除兩種手術方式的術后并發癥風險相當，肺段切除術后住院時間短、引流時間短。本研究結果也表明，兩種術式在術后早期都具有較高的安全性，圍術期均未出現死亡病例，肺段切除術組除了肺漏氣較多外（分別為6.5%和3.8%），幾乎所有術中和術后早期并發癥與肺葉切除術患者無差異[16]。
3.2 肺段切除組局部復發率更高
肺段切除術一直備受爭議的要點在于其有限的肺組織切除，較小的切緣至腫瘤距離和淋巴結清掃范圍不足是導致復發的風險因素[3]。盡管不少研究[21]認為在局限于單個肺段且淋巴結陰性的肺癌患者中應用肺段切除能獲得足夠的手術切緣，并獲得較低的復發率。當切緣至腫瘤距離＞2 cm時，亞肺葉切除也能獲得與肺葉切除相當的預后[22]，但當前尚未對切緣至腫瘤距離的界值形成共識。在第8版TNM分期下，Schuchert等[23]仍發現解剖性肺段切除術是Ⅰ期NSCLC復發的危險因素。JCOG0802/WJOG4607L研究也表明，在基線情況相近的條件下，肺段切除組的局部復發率顯著高于肺葉切除組（10.5% vs. 5.4%，P=0.0018），且不論何種復發模式（包括局部復發、遠處復發或者遠處和局部復發同時存在），肺段切除組復發率都更高。
因此，在當前階段，對擬行肺段切除的患者進行術中冰凍評估是必要的。術中冰凍不僅可以判定切緣是否出現腫瘤細胞，辨別可疑淋巴結轉移，還可以鑒定腫瘤病理亞型，特別在肺腺癌中，術中冰凍切片可以在96%的病例中正確識別高級別病理亞型的存在（包括微乳頭和實性成分），在識別氣道播散方面也具有較高敏感度[24-25]。當出現以上高危因素時，應進行擴大切除治療，對特定CT條件下的大樣本病例進行生存分析以確定切緣至腫瘤距離的最佳臨界值，對肺段切除術的實施至關重要。此外，精準的淋巴結評估和充分的淋巴結清掃是減少復發的有效手段。JCOG0802/WJOG4607L研究未給出精確的淋巴結清掃情況，不同醫生的清掃策略或許存在差異，隨訪中出現淋巴結轉移的患者占局部復發中很大一部分，后續淋巴結清掃策略也是當前需要解決的問題，也是個體化治療的基本要求。
3.3 肺段切除術5年生存率更高
肺段切除組的復發率差不多是肺葉切除組的2倍，但并沒有對5年總體生存率帶來顯著影響。作者把這一現象的出現歸因于肺段切除術組的切除范圍較小，患者對治療的耐受性比肺葉切除組高。術后隨訪也提示肺段切除組中有更多患者接受了額外的強化治療，包括切除復發病灶、第二原發癌或接受放療等。保留更多肺實質的肺段切除術不僅為治療復發病灶和第二原發癌提供更大的空間，而且有助于其它癌癥或者致命疾病的進一步治療。對死亡病例的分析表明，肺葉切除組因肺癌之外原因死亡的概率似乎有所增加，包括第二原發癌、呼吸系統和腦血管疾病，而二者的肺部病灶相關死亡是相同的。當存在競爭風險時，如果還用Kaplan-Meier法去分析累積發病風險或死亡風險會高估相應結局的風險，因此，肺段切除術是否真的給患者帶來了控制腫瘤的生存獲益，競爭風險分析可能給出答案。
由于肺組織的不可再生性，過度切除正常肺組織可能降低了某些患者的身體機能，可能導致控制腫瘤的獲益小于身體機能的下降，如何篩選合適的肺段切除術候選者，現在看來仍存在爭議。
3.4 肺段切除術肺功能獲益未達預期
除了減少肺實質切除提高患者進一步接受第二原發癌等后續治療的可行性，推動肺段切除術發展的另一個重要因素是其能夠更大程度保護肺功能，特別是存在肺基礎疾病的患者。而該研究中，在術后12個月時，肺段切除術與肺葉切除術FEV1損失的差異僅為3.5%，未及預期的10%。實際上，在評估肺葉切除術與肺段切除術的肺功能差異時，應把時間納入參考變量。有研究[22, 26-28]表明，術后2個月內，肺葉切除術FEV1平均損失25%（17%～29%），肺段切除術FEV1平均損失11%（9%～24%）；而在術后12個月時，肺葉切除術平均損失11%（8%～13%），肺段切除術平均損失5%（2%～7%）。兩種術式在術后2個月內相差3%～10%，而12個月后，這一差異僅為4%～7%。而在術前存在肺功能損害的患者中，肺段切除術保護肺功能的限度更大。Keenan 等[26]和Martin-Ucar等[29]發現，在肺功能損害的患者中，行肺段切除術者術后肺功能提高12%，而肺葉切除者肺功能下降12%。因此，肺段切除術在術后造成的肺功能損失比較小，盡管較肺葉切除術引起的肺功能損失差異不大，但對于肺功能損害、術后可能需要后續干預措施的肺癌患者是有利的。這或許是本研究中肺段切除組能夠針對第二原發癌或呼吸系統之外疾病進行積極治療的必要條件。
3.5 亞組分析
亞組分析表明，男性患者、年齡≥70歲者、純實性腫瘤和非腺癌患者行肺段切除術獲得的生存獲益更大。但以往研究[30]表明，純實性腫瘤往往與氣道播散、隱匿淋巴結轉移、低分化腫瘤有關，惡性程度更高，在相同分期下，純實性結節比部分實性結節預后更差，肺段切除在肺癌患者中的嘗試大多數也是在部分實性結節中進行[31-32]。鑒于亞組分析的組間不平衡性，目前選擇純實性結節行肺段切除術仍需慎重考慮。JCOG0201研究表明，對于腫瘤直徑≤2 cm且CTR≤0.25的腫瘤，CT診斷非侵襲性腺癌的特異性為98.7%，JCOG將這種放射學表現定義為影像學非侵襲性肺癌。JCOG0804研究[32]在腫瘤直徑≤2 cm、CTR≤0.25的肺癌患者中發現，肺段或楔形切除術后預后良好，5年生存率接近100%，確立了亞肺葉切除在這類患者人群中的重要地位。JCOG1211也將揭示肺段切除術在腫瘤直徑2～3 cm、CTR<0.5的患者中的有效性。
4 研究局限性
由于外科臨床試驗的特殊性，研究為非盲法試驗，可能存在不可避免的偏倚；CTR是個直徑指標，但腫瘤是三維概念，不是平面，更不是直線生長，不可避免地帶來入組人群的異質性，三維重建技術的進展將有助于重塑CTR的定義；研究未給出復發患者的淋巴結清掃情況，對淋巴結評估不夠詳細；未進行死亡競爭風險評估；在進行生存分析時未區分復雜肺段切除與簡單肺段切除，在解讀腫瘤學結果時，是否需要對兩種手術模式進行區分尚不得而知；此外，研究未給出具體病理亞型分布情況，忽略腫瘤細胞分化情況或許是影響預后的重要混雜因素。
5 總結與展望
隨著越來越多研究指向影像學特征對預后的影響，術前直接通過影像學表現決定手術方式的可行性越來越高，既往通過術中冰凍病理指導手術方式的方法有望被取代。JCOG0802/WJOG4607L是一項嚴謹、執行良好的隨機對照臨床研究，也是唯一一個顯示在腫瘤直徑≤2 cm、CTR>0.5的早期肺癌中肺段切除術總體生存率優于肺葉切除術的隨機臨床試驗，給NSCLC傳統手術方式帶來了沖擊。國家衛生健康委員會最新發布的原發性肺癌診療指南2022版在周圍型肺癌手術方式中引用了該研究結果，肺段切除術將在華夏大地迎來一波浪潮。
針對該項臨床試驗結果，存在諸多爭論。該研究結論也并不能推翻肺葉切除術這一標準術式，肺段切除術的安全性和有效性仍留給我們大量研究的空間。一種新術式的廣泛推廣需要不斷嘗試，這正是科學發展的規律。未來將會有更多的臨床試驗探討不同分期肺癌手術方式的選擇，肺癌的外科治療會越來越精準和規范。
利益沖突：無。
作者貢獻：袁永剛負責檢索文獻，撰寫初稿；馬歌修改文章，制作表格；葉波負責論文的總體設計，統籌論文的運作，編寫論文的實施方案以及論文的審核、修改。
肺癌是全球癌癥相關死亡的首要原因，其發病率在過去20年持續增加[1]。手術切除是根治早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NCSLC）的主要手段，其中肺葉切除術自上世紀六十年代就成為標準的手術方式[2]。之后人們逐漸把用于治療肺良性疾病的亞肺葉切除術引入肺癌的治療，而關于亞肺葉切除術的療效，只有一項隨機對照試驗[3]比較了ⅠA期肺癌患者肺葉切除術與亞肺葉切除術的總體生存情況。該研究表明，亞肺葉切除術組局部復發率與死亡率更高，因此此后很長一段時間內國內外專家都認為亞肺葉切除術僅適用于肺儲備較差或具有肺葉切除術禁忌證的患者。隨著CT的廣泛使用，肺部小結節的檢出率有所提高[4]。在日常臨床工作中，亞肺葉切除術的實際適應證已擴展到某些早期肺癌患者[5]，通常是腫瘤直徑較小且無淋巴結或胸膜受累的低侵襲性外周型肺癌。
此外，胸部影像學在判斷腫瘤侵襲性方面的進展也助力亞肺葉切除術的適應證選擇。研究[6-8]表明對于可切除NCSLC，實性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR）和實性成分大小較最大腫瘤直徑更能預測患者預后。不含磨玻璃成分（ground-glass opacity，GGO）的純實性肺癌惡性程度更高且常常表現為微乳頭等高級別組織學類型，預后較差[9]。而GGO的存在對NSCLC的良好預后有很大影響，若腫瘤含有GGO成分，則實性成分大小與NSCLC的預后關系較小[10- 11]。為了選擇沒有淋巴結受累或血管侵犯的低侵襲性肺癌，日本臨床腫瘤小組（Japanese Clinical Oncology Group，JCOG）進行了一項前瞻性研究[12]，結果顯示，當CTR<0.25時，腫瘤直徑<2 cm的早期肺癌患者有98.7%在組織學上屬于低侵襲性腫瘤。根據不同CTR臨界值進行的預后研究[6, 13]表明，CTR<0.5的腫瘤行部分肺葉切除后仍有較高生存率（5年無復發生存率為95.9%）。
基于以上結果，JCOG開展了JCOG0802/WJOG4607L研究[14]，該隨機對照、多中心、開放標簽的非劣效性試驗探討了肺段切除術在影像學上具有侵襲性的肺癌中應用的可行性。解剖性肺段切除術較楔形切除術更能保證足夠的切緣距離，也較肺葉切除術具有更小創傷性，能夠保留更多肺實質，理論上是外周型早期肺癌的理想術式。因此，JCOG0802/WJOG4607L研究納入腫瘤直徑≤2 cm且CTR>0.5的患者，探討此類患者的最佳手術方式。
1 試驗設計
JCOG0802/WJOG4607L研究作為一項3期多中心隨機對照試驗，在日本70家醫療機構開展。納入的研究人群為年齡20～85歲、東部腫瘤協作組表現評分為0分或1分、原發侵襲性外周型NCSLC（直徑≤2 cm，CTR>0.5，腫瘤位于肺野外側1/3）、經薄層CT證實為臨床ⅠA期的患者[15]。所有患者經過兩次登記最終入組，首次登記56 d內的胸部增強CT需滿足以下條件：單發腫瘤、疑似NCSLC、腫瘤中心位于肺野外1/3、無淋巴結轉移、最大腫瘤直徑為2 cm、CTR>0.5。同時候選入組者必須沒有患側開胸史，無放、化療史，預期術后第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，FEV1）≥800 mL、動脈血氧分壓≥65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。初次登記后28 d內進行手術且組織學證實為NSCLC、無惡性胸腔積液或胸膜腔播散、無淋巴結受累者進行二次登記入組。JCOG和西日本腫瘤研究組（West Japan Oncology Group，WJOG）使用最小化隨機法，將符合條件的患者按1∶1隨機分到肺段切除組和肺葉切除組。肺葉切除術需行肺門和縱隔淋巴結清掃，必要時進行術中冰凍病理診斷或細胞學檢查，以確認切緣沒有腫瘤細胞[16]。如果切緣呈陽性，則必需進行擴大切除。同樣，肺段切除組也需進行肺門和縱隔淋巴結清掃，外科醫生根據習慣，通過縫合、電烙進行段間平面的解剖對每例患者完成R0切除。研究對病理分期為ⅠB、Ⅱ或ⅢA期患者分別使用替加氟尿嘧啶和順鉑+長春瑞濱行術后輔助化療。
所有患者至少隨訪5年，前2年至少每6個月進行一次腫瘤標志物、胸部X線片和增強胸部CT檢查，此后至少每12個月進行一次隨訪。該研究主要終點為總體生存率，次要終點為術后第6個月和12個月的肺功能、無復發生存率、局部復發率、不良反應、肺段切除完成比例、住院時間、胸腔引流時間、手術時間、出血量和使用的切割閉合器數量。該研究預計肺段切除組FEV1值術后較術前降低幅度比肺葉切除術組小10%。術后早期并發癥定義為術后30 d內發生的并發癥，并發癥的評估基于不良事件通用術語標準3.0版。研究基于意向性治療進行生存分析。
2 試驗結果
研究通過兩次登記篩查最終納入1 106例受試者，分別有554例和552例受試者行肺葉切除術和肺段切除術。兩組基線特征平衡良好，在1 106例入組患者中，男583例（52.7%），70歲以上患者422例（38.2%），腺癌968例（87.5%），923例（83.5%）患者病理分期為ⅠA期（第7版TNM分期）。中位腫瘤直徑為1.6（0.6，2.0）cm，553例（50.0%）患者CTR為1。組織病理學證實1 038例（93.9%）患者無淋巴結轉移（pN0期），33例（3.0%）為pN1期，32例（3.0%）為pN2期。在肺段切除組中有22例患者轉為肺葉切除，其中16例患者出現肺門或縱隔淋巴結轉移，4例患者手術切緣不足，1例患者在術中發現同一肺葉肺內轉移，還有1例患者在技術上難以施行肺段切除術。此外，1例患者因嚴重粘連和肺纖維化行大楔形切除術。
在輔助治療方面，肺葉切除組有39例患者接受了替加氟尿嘧啶治療，11例患者接受了順鉑和長春瑞濱治療，17例患者接受其它輔助治療。肺葉切除組中有6例患者出現早期不良反應，肺段切除組有9例患者出現早期不良反應，但所有患者在術后3個月內均未出現死亡。兩組發生≥2級不良事件的發生率相似：肺葉切除組142例（26%），肺段切除組148例（27%）。相關性分析發現，復雜肺段切除術是肺部并發癥（包括肺漏氣和膿胸）的預測因素［復雜肺段切除術 vs. 肺葉切除術：OR=2.07， 95%CI（1.11，3.88），P=0.023］。
所有患者中位隨訪時間為7.3年，肺段切除組的局部復發率（n=58，10.5%）顯著高于肺葉切除組（n=30，5.4%；P=0.0018），兩組復發模式相似。肺葉切除組死于其它疾病的患者多于肺段切除組，其中肺葉切除組有31例（6%）患者死于其它癌癥，肺段切除組為12例（2%）。此外，肺葉切除組死于呼吸系統或腦血管病的患者也略多于肺段切除組。兩組第二原發癌的發生率相似（肺葉切除組為15.9%，肺段切除組為15.2%）。在主要研究終點上，肺段切除組5年總體生存率更高（94.3% vs. 91.1%，P<0.001）。而在次要研究終點5年無復發生存率方面，兩組幾乎完全一致，肺段切除組為88.0%，肺葉切除組為87.9%，均有近12%的患者在5年內出現復發；術后1年肺功能方面，與肺葉切除術相比，肺段切除術僅為患者提供了3.5%的肺功能獲益，未達到預期的10%；局部復發方面，肺段切除組的局部復發率是肺葉切除術組2倍（10.5% vs. 5.4%）。亞組分析發現，幾乎全部亞組均顯示肺段切除能給患者帶來更大生存獲益，尤其在男性患者、年齡≥70歲者、CTR=1的腫瘤和非腺癌患者。
3 討論
3.1 肺段切除術的安全性
JCOG0802/WJOG4607L對肺段切除術在腫瘤直徑≤2 cm、CTR＞0.5的早期外周型肺癌患者中應用的安全性和有效性進行了全面嚴謹的評估。因為需要對肺門和段間平面進行精細解剖，肺段切除術特別是復雜肺段切除術曾被認為會增加術后肺不張和肺漏氣的風險，同時吻合器的大量使用在段間平面會引起相鄰肺的壓縮，從而導致肺不張和肺炎[17]。但回顧性研究[18-20]顯示，肺段切除和肺葉切除兩種手術方式的術后并發癥風險相當，肺段切除術后住院時間短、引流時間短。本研究結果也表明，兩種術式在術后早期都具有較高的安全性，圍術期均未出現死亡病例，肺段切除術組除了肺漏氣較多外（分別為6.5%和3.8%），幾乎所有術中和術后早期并發癥與肺葉切除術患者無差異[16]。
3.2 肺段切除組局部復發率更高
肺段切除術一直備受爭議的要點在于其有限的肺組織切除，較小的切緣至腫瘤距離和淋巴結清掃范圍不足是導致復發的風險因素[3]。盡管不少研究[21]認為在局限于單個肺段且淋巴結陰性的肺癌患者中應用肺段切除能獲得足夠的手術切緣，并獲得較低的復發率。當切緣至腫瘤距離＞2 cm時，亞肺葉切除也能獲得與肺葉切除相當的預后[22]，但當前尚未對切緣至腫瘤距離的界值形成共識。在第8版TNM分期下，Schuchert等[23]仍發現解剖性肺段切除術是Ⅰ期NSCLC復發的危險因素。JCOG0802/WJOG4607L研究也表明，在基線情況相近的條件下，肺段切除組的局部復發率顯著高于肺葉切除組（10.5% vs. 5.4%，P=0.0018），且不論何種復發模式（包括局部復發、遠處復發或者遠處和局部復發同時存在），肺段切除組復發率都更高。
因此，在當前階段，對擬行肺段切除的患者進行術中冰凍評估是必要的。術中冰凍不僅可以判定切緣是否出現腫瘤細胞，辨別可疑淋巴結轉移，還可以鑒定腫瘤病理亞型，特別在肺腺癌中，術中冰凍切片可以在96%的病例中正確識別高級別病理亞型的存在（包括微乳頭和實性成分），在識別氣道播散方面也具有較高敏感度[24-25]。當出現以上高危因素時，應進行擴大切除治療，對特定CT條件下的大樣本病例進行生存分析以確定切緣至腫瘤距離的最佳臨界值，對肺段切除術的實施至關重要。此外，精準的淋巴結評估和充分的淋巴結清掃是減少復發的有效手段。JCOG0802/WJOG4607L研究未給出精確的淋巴結清掃情況，不同醫生的清掃策略或許存在差異，隨訪中出現淋巴結轉移的患者占局部復發中很大一部分，后續淋巴結清掃策略也是當前需要解決的問題，也是個體化治療的基本要求。
3.3 肺段切除術5年生存率更高
肺段切除組的復發率差不多是肺葉切除組的2倍，但并沒有對5年總體生存率帶來顯著影響。作者把這一現象的出現歸因于肺段切除術組的切除范圍較小，患者對治療的耐受性比肺葉切除組高。術后隨訪也提示肺段切除組中有更多患者接受了額外的強化治療，包括切除復發病灶、第二原發癌或接受放療等。保留更多肺實質的肺段切除術不僅為治療復發病灶和第二原發癌提供更大的空間，而且有助于其它癌癥或者致命疾病的進一步治療。對死亡病例的分析表明，肺葉切除組因肺癌之外原因死亡的概率似乎有所增加，包括第二原發癌、呼吸系統和腦血管疾病，而二者的肺部病灶相關死亡是相同的。當存在競爭風險時，如果還用Kaplan-Meier法去分析累積發病風險或死亡風險會高估相應結局的風險，因此，肺段切除術是否真的給患者帶來了控制腫瘤的生存獲益，競爭風險分析可能給出答案。
由于肺組織的不可再生性，過度切除正常肺組織可能降低了某些患者的身體機能，可能導致控制腫瘤的獲益小于身體機能的下降，如何篩選合適的肺段切除術候選者，現在看來仍存在爭議。
3.4 肺段切除術肺功能獲益未達預期
除了減少肺實質切除提高患者進一步接受第二原發癌等后續治療的可行性，推動肺段切除術發展的另一個重要因素是其能夠更大程度保護肺功能，特別是存在肺基礎疾病的患者。而該研究中，在術后12個月時，肺段切除術與肺葉切除術FEV1損失的差異僅為3.5%，未及預期的10%。實際上，在評估肺葉切除術與肺段切除術的肺功能差異時，應把時間納入參考變量。有研究[22, 26-28]表明，術后2個月內，肺葉切除術FEV1平均損失25%（17%～29%），肺段切除術FEV1平均損失11%（9%～24%）；而在術后12個月時，肺葉切除術平均損失11%（8%～13%），肺段切除術平均損失5%（2%～7%）。兩種術式在術后2個月內相差3%～10%，而12個月后，這一差異僅為4%～7%。而在術前存在肺功能損害的患者中，肺段切除術保護肺功能的限度更大。Keenan 等[26]和Martin-Ucar等[29]發現，在肺功能損害的患者中，行肺段切除術者術后肺功能提高12%，而肺葉切除者肺功能下降12%。因此，肺段切除術在術后造成的肺功能損失比較小，盡管較肺葉切除術引起的肺功能損失差異不大，但對于肺功能損害、術后可能需要后續干預措施的肺癌患者是有利的。這或許是本研究中肺段切除組能夠針對第二原發癌或呼吸系統之外疾病進行積極治療的必要條件。
3.5 亞組分析
亞組分析表明，男性患者、年齡≥70歲者、純實性腫瘤和非腺癌患者行肺段切除術獲得的生存獲益更大。但以往研究[30]表明，純實性腫瘤往往與氣道播散、隱匿淋巴結轉移、低分化腫瘤有關，惡性程度更高，在相同分期下，純實性結節比部分實性結節預后更差，肺段切除在肺癌患者中的嘗試大多數也是在部分實性結節中進行[31-32]。鑒于亞組分析的組間不平衡性，目前選擇純實性結節行肺段切除術仍需慎重考慮。JCOG0201研究表明，對于腫瘤直徑≤2 cm且CTR≤0.25的腫瘤，CT診斷非侵襲性腺癌的特異性為98.7%，JCOG將這種放射學表現定義為影像學非侵襲性肺癌。JCOG0804研究[32]在腫瘤直徑≤2 cm、CTR≤0.25的肺癌患者中發現，肺段或楔形切除術后預后良好，5年生存率接近100%，確立了亞肺葉切除在這類患者人群中的重要地位。JCOG1211也將揭示肺段切除術在腫瘤直徑2～3 cm、CTR<0.5的患者中的有效性。
4 研究局限性
由于外科臨床試驗的特殊性，研究為非盲法試驗，可能存在不可避免的偏倚；CTR是個直徑指標，但腫瘤是三維概念，不是平面，更不是直線生長，不可避免地帶來入組人群的異質性，三維重建技術的進展將有助于重塑CTR的定義；研究未給出復發患者的淋巴結清掃情況，對淋巴結評估不夠詳細；未進行死亡競爭風險評估；在進行生存分析時未區分復雜肺段切除與簡單肺段切除，在解讀腫瘤學結果時，是否需要對兩種手術模式進行區分尚不得而知；此外，研究未給出具體病理亞型分布情況，忽略腫瘤細胞分化情況或許是影響預后的重要混雜因素。
5 總結與展望
隨著越來越多研究指向影像學特征對預后的影響，術前直接通過影像學表現決定手術方式的可行性越來越高，既往通過術中冰凍病理指導手術方式的方法有望被取代。JCOG0802/WJOG4607L是一項嚴謹、執行良好的隨機對照臨床研究，也是唯一一個顯示在腫瘤直徑≤2 cm、CTR>0.5的早期肺癌中肺段切除術總體生存率優于肺葉切除術的隨機臨床試驗，給NSCLC傳統手術方式帶來了沖擊。國家衛生健康委員會最新發布的原發性肺癌診療指南2022版在周圍型肺癌手術方式中引用了該研究結果，肺段切除術將在華夏大地迎來一波浪潮。
針對該項臨床試驗結果，存在諸多爭論。該研究結論也并不能推翻肺葉切除術這一標準術式，肺段切除術的安全性和有效性仍留給我們大量研究的空間。一種新術式的廣泛推廣需要不斷嘗試，這正是科學發展的規律。未來將會有更多的臨床試驗探討不同分期肺癌手術方式的選擇，肺癌的外科治療會越來越精準和規范。
利益沖突：無。
作者貢獻：袁永剛負責檢索文獻，撰寫初稿；馬歌修改文章，制作表格；葉波負責論文的總體設計，統籌論文的運作，編寫論文的實施方案以及論文的審核、修改。