心房顫動（房顫）是目前世界上成人最常見的心律失常類型，目前估計房顫的人群患病率為2%～4%。其除了造成患者出現心悸、氣促、胸悶、運動耐量下降等臨床癥狀外，房顫患者發生缺血性卒中的風險是非房顫患者的4～5倍，需根據CHA2DS2-VASc［congestive heart failure，hypertension，age≥75 years（doubled），diabetes mellitus，stroke（doubled）-vascular disease，age 65～74 years and sex category（female）］評分進行抗凝治療。但口服抗凝藥物在預防血栓形成的同時也增加了藥物相關性出血的幾率。本文就《2022 ESC/EHRA/AACA/APHRS意見書：評估與減輕房顫和靜脈血栓栓塞出血風險》相關內容進行要點解讀，為讀者提供房顫患者抗凝出血風險管理的最新研究內容。
引用本文： 羅翀, 邊龍茸, 武忠. 《2022 ESC/EHRA/AACA/APHRS意見書：評估與減輕心房顫動和靜脈血栓栓塞出血風險》要點解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(7): 812-819. doi: 10.7507/1007-4848.202204059 復制
心房顫動（房顫）是目前世界上成人最常見的心律失常類型，目前估計房顫的人群患病率為2%～4%[1]。我國學者的研究[2]表明，經年齡校正后，男性和女性的房顫發病率為1.7%和1.4%，城市和農村房顫發病率為1.6%和1.7%。其除了造成患者出現心悸、氣促、胸悶、運動耐量下降等臨床癥狀外，還會導致以下情況—（1）心力衰竭：房顫和心力衰竭具有共同的危險因素，它們常常共存，或者可能相互促進/加劇[3]；（2）卒中和體循環栓塞：因其導致左心房血流動力學的紊亂，該疾病患者發生缺血性卒中的風險是非房顫患者的4～5倍[4-5]。并且其后果嚴重、經常復發、永久殘疾或致命[6]；（3）認知功能障礙：研究[7-8]表明房顫導致腦部無癥狀缺血的幾率增加2倍，其它文獻[8-9]提及房顫可能會造成腦功能失常，甚至癡呆；（4）生活質量、住院及死亡：超過60%的房顫患者的生活質量明顯受損[10-12]。經年齡和性別匹配后，房顫患者的入院次數較其他人群增加2倍（分別為37.5%和17.5%）[13]，并且女性全因死亡率增加2倍、男性全因死亡率增加1.5倍[14]。綜上，房顫不僅是一種心律失常性疾病，與之伴隨的各項并發癥使得各地區、各國家針對其進行規范的治療和管理，制定了很多臨床指南或專家共識。2020年歐洲心臟病學會、歐洲心胸外科協會（European Society of Cardiology，European Association for Cardio-Thoracic Surgery，ESC/EACTS）房顫指南介紹并推薦Lip等所提出的ABC治療及管理模式（A：抗凝及卒中預防；B：癥狀管理；C：優化心血管合并癥及危險因素管理），在前瞻性隨機心房纖顫整合管理平臺（mobile atrial fibrillation application，mAFA-Ⅱ）臨床試驗中，與常規治療相比，ABC路徑管理干預效果顯著，能降低患者房顫相關并發癥的發生率[15]，并新增了對房顫患者進行系統評估的方案，卒中風險（stroke risk）、癥狀嚴重性（symptom severity）、房顫負荷（severity of AF burden）、房顫基質嚴重性（substrate severity），簡稱4S-AF方案。無論何種方案，卒中的預防都是極為重要的一環，一方面，房顫卒中的風險是其它疾病的4～5倍[4-5]；另一方面，經過大量的研究及臨床實踐，CHA2DS2-VASc［congestive heart failure，hypertension，age≥75 years（doubled），diabetes mellitus，stroke（doubled）-vascular disease，age 65～74 years and sex category（female）］評分已被作為首次診斷房顫后應立即完成的量表（ⅠB類推薦）[16-17]。但是抗凝藥物的使用是一把雙刃劍，在預防卒中的同時，也增加了藥物相關性出血的風險，并且對于亞裔族群缺血性卒中與出血性卒中的發生率較其他族群高[18]。但國內外指南均提及，在沒有口服抗凝藥（oral anticoagulants，OAC）使用禁忌的情況下，估計的出血風險并不能指導使用OAC藥物預防卒中及體循環栓塞的決定[17-19] 。我們應該通過各種方式在預防卒中的同時，監測并降低出血風險。2022年3月，歐洲心臟病學會、歐洲心律協會、急性心血管病護理和治療協會、亞太心臟節律學會（European Society of Cardiology，European Heart Rhythm Association，Association for Acute CardioVascular Care and Asia-Pacific Heart Rhythm Society，ESC/EHRA/AACA/APHRS）就評估和減輕房顫及靜脈血栓患者抗凝藥物出血風險發表了一份意見書，更新并回顧了這10年以來抗凝藥物的發展、應用及出血風險的研究，以求進一步規范該類疾病出血風險監測與評估，更好將OAC運用于臨床實踐[20]。本文就該意見書內容要點進行解讀。
1 出血的定義及其預測指標的發展
1.1 出血的定義
就出血而言，應該明確出血的嚴重程度后對其進行處理、管理及監測。目前世界上最常用的出血分級量表有心肌梗塞溶栓治療評分（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）[21]、全球梗死相關動脈開通策略評分（global use of strategies to open occluded arteries，GUSTO）[22]、出血學術研究聯合會評分（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）[23]（表1）。前兩個量表的相同之處是高度重視顱內出血，而不同之處是除顱內出血外，TIMI以血紅蛋白濃度下降的幅度來分層，而GUSTO以血流動力學是否穩定來分層。BARC出血量表則是在總結了大量文獻的基礎上將出血類別分為5型9類，使得出血的風險評估更適用于廣泛的臨床情景。
1.2 出血預測指標的發展
隨著先進檢驗及影像學檢查的發展，出血風險相關的指標已經從單一的臨床風險因素到臨床風險因素+生化指標+影像學發現的綜合評估，并綜合既往文獻總結出了各類出血危險因素（表2）[19,24-25]。有數據顯示，患者入組時血壓的異同與隨后的出血似乎沒有關聯[26-27]，而更多文獻中高血壓被提及是出血的高風險因素，依度沙班用于預防心房纖顫和生物假體瓣膜患者的血栓栓塞臨床試驗（Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation Thrombolysis in Myocardial Infarction 48，ENGAGE AF-TIMI 48）亞組分析中，收縮壓>140 mm Hg以上患者的出血風險較正常患者高[28]，在韓國一項全國性研究[29]中也有類似發現，所以使用OAC抗凝的患者，仍建議將血壓控制在正常高限以內，以預防出血。ESC指南（Ⅱa B推薦）和此次意見書均提到出血風險有別于血栓形成風險，其是動態演變且受到年齡、意外疾病、藥食物相互作用等影響。對房顫患者行抗凝治療的研究中發現，發生大出血患者比其他患者有更大可能獲得新的出血風險因素（76.6% vs. 59%）[24]，而每控制一項出血風險，其大出血的幾率會下降30%[30]。檢驗指標中也有很多能預測出血的發生，其中有大部分是臨床風險因素的診斷要素或補充，并不能單獨列為出血因素。但在近年的發展中，也有多項指標被證實與出血風險相關，如生長分化因子-15（GDF-15）、肌鈣蛋白T、胱抑素C（Cystatin C）、美國慢性腎臟病流行病學合作組（CKD-EPI）、Von Willebrand 因子等。有研究[31-33]發現在臨床出血風險因素的基礎上加入檢驗指標能夠提升出血風險預測的準確性，但也有研究表明其增長僅是略有增加[34]或無明顯變化[35]。就目前來講上述具有預測出血風險能力的監測指標還存在以下問題：（1）動態變化的出血因素，需抽血檢驗的指標并不能及時或頻繁使用，且普及度不高；（2）準確性目前尚存在爭議且檢測價格昂貴，故上述指標的準確性還有賴于更多的研究證實。影像學方面，所有出血量表中顱內出血的診斷均依靠電子計算機斷層攝影（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實，而影像學檢查之前并無預測出血風險的指標。近年有研究[36]表明，腦微出血灶與顱內出血獨立相關，但該因素與上述檢驗指標的缺點類似，需要進一步研究證實及普及。綜上，對于高風險出血患者或者出血預測指標在近期波動大的患者，應該更加頻繁地進行臨床隨訪和評估，并盡可能增加檢驗或影像學檢查，以減少患者發生出血的危險。
2 抗凝類藥物的發展
1916年，Mclean及Howll發現了能使小牛患上出血性疾病的物質，經過提煉將其命名為“肝素”[37]，但由于其分子量大、半衰期短且存在肝素誘導性血小板減少的缺點，低分子肝素“那屈肝素”在1987年出現，通過拮抗抗凝血酶、Xa因子從而發揮抗凝作用，且克服了普通肝素的缺點。之后出現了全人工合成戊糖-磺達肝癸鈉，其機制與低分子肝素類似。但此類藥物通過皮下或靜脈給藥，適用于院內及快速起效的場景，并不利于需要長期抗凝的房顫患者。
在1941年，維生素K拮抗劑、雙香豆素被批準用作殺鼠藥[38]。其抗凝機制及口服的特點一直受到科學家的重視，1955年開始運用于臨床抗凝。在2007年的一項Meta分析[39]總結了大量關于華法林用作抗凝藥物的文獻，在有效使用華法林進行抗凝后，非瓣膜性房顫患者發生缺血性腦卒中的風險下降64%，全因死亡率下降26%。其優點突出但缺點也十分明顯：（1）需要定期檢測國際標準化比值（INR），保證時間百分比（TTR）≥60%；（2）與多種藥物、食物有相互作用，導致其效果增強或減弱；（3）個體使用劑量有差異，且存在遺傳多態性，CYP2C9和VKORC1基因變異的個體在接受華法林治療時對劑量的需求低，服用華法林后達到穩態濃度的時間比較長且在治療初期有更高的出血危險性[40-41]。在華法林批準用于臨床的53年后，新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOAC）利伐沙班批準上市使用（并陸續有達比加群、艾多沙班、阿哌沙班等上市），其克服了華法林缺點并保持既往OAC類藥物抗凝療效的同時可以顯著降低出血風險[42-45]，并且2020 ESC指南中將NOAC用于非瓣膜性房顫的抗凝治療的推薦等級由2017版指南的Ⅱa升為Ⅰ類推薦[17]。多項Meta分析[46-47]發現，使用維生素K拮抗劑抗凝的房顫患者其大出血發生率為1.4%～3.4%，而使用NOAC抗凝的患者大出血幾率下降14%，腦出血下降52%，但胃腸道出血幾率上升25% 。我國指南提到有Meta分析表明，相較于華法林，標準劑量的NOAC在亞洲人群中更有效、更安全，并且不增加胃腸道出血的風險，但仍需要頭對頭隨機對照研究進一步證實。
3 出血風險量表的提出及發展
ESC指南所推薦的房顫ABC管理模式及新提出房顫4S-AF系統評估方案均將預防卒中放在首位，強調房顫患者抗凝的重要性。但是出血的后果仍然相當嚴重，臨床上不乏見到患者服用華法林，因INR監測不及時所導致的各種出血事件的發生，并且有文獻[48]提到服用OAC后所發生的腦出血會比不使用的患者更加嚴重，故出血風險量表的評估同血栓風險評估一樣，臨床上均需高度重視。2011版ESC房顫出血評估意見書[49]分析了當時所使用的出血量表，Aspinall 等[50]對mOBRIT量表在對老年房顫患者的出血風險獨立驗證中證實其能夠有效鑒別出血中危及高危人群。另有兩項基于國家房顫患者數據庫的回顧性數據分析[51-52]所得出的出血量表—HEMORR2HAGES及Shireman，在其研究中提到能預測不同出血風險的患者，但屬于回顧性分析，可靠性還需進一步研究。其對于2010年研究者提出的HAS-BLED出血量表高度認可。研究[53-54]表明其提供了良好的總體預測準確性（c指數 0.72），且對使用聯合抗血小板治療及未使用的患者進行出血預測效果更佳（c指數分別為 0.91和0.85）。一項比較HEMORR2HAGES、ATRIA、HAS-BLED三種出血量表的研究[55]中，HAS-BLED預測出血較前兩量表提升10.3%和13.0%，并且HAS-BLED對顱內出血具有顯著預測作用（c指數 0.75）。此量表已納入2010年ESC及加拿大房顫管理指南[56-57]推薦，更值得注意的是當時NOAC類藥物剛上市，出血量表的評估多是基于華法林抗凝的基礎之上。近10年來NOAC藥物得到了廣泛的研究，與之對應的出血量表也更全面地受到臨床驗證并更新發展，ABC評分是一種新的基于年齡、生物標志物、病史的出血風險評分。該量表的提出者在研究中提到ABC量表在預測出血方面優于HAS-BLED及ORBIT[31]，而其它研究[58-59]發現使用NOAC類藥物后，出血量表預測出血的準確性，HAS-BLED相較于其它量表，仍是預測最準確的。2016 ESC房顫指南將各種出血量表匯總后（表3），HAS-BLED量表包含了出血危險因素的67%（12/18），且雖然有量表納入更多風險預測指標，但是這會增加使用的復雜性及降低普及度，就現有證據來看，臨床使用該量表并結合其它指標綜合判斷患者出血風險是最合理的[14]。同樣，2020 ESC指南[17]也建議對該量表中評分≥3分的患者進行更為密切的隨訪和監測（Ⅱa B級推薦）。
表3
基于多項出血評分，抗凝患者可糾正、潛在與固有糾正出血風險及生物標志物[14]
此次意見書較之前指南更加強調評估出血風險，不能將患者目前所處的狀態與評估血栓形成風險的CHA2DS2-VASc量表的選項去做對應，因為出血風險因素是動態變化的。僅使用臨床表現進行出血風險預測，其c指數約為0.6，在加入更為復雜的檢驗指標后c值會增加到0.65左右，而加入GDF-15、肌鈣蛋白T、Cystatin C/CKD-EPI、Von Willebrand 因子等生物標志物后，c指數僅在數值上增加至0.7左右（前述其目前運用還相當受限），遠沒有達到能較為精準預測風險的c指數（≥0.9）。應在明確進行出血風險評估的目的（A：評估OAC治療中潛在加重的出血風險；B：確定需要加強評估的風險患者；C：確定可變的出血風險因素并能及時處理）后針對高風險人群進行密切隨訪、評估[20]，以尋求在降低大出血發生率的同時，增加人群中OAC的使用率。
4 特殊情況抗凝
房顫患者會因自身疾病或各種原因導致其需要在抗凝治療的過程之中，接受各種有創操作，如射頻消融、起搏器安置、冠狀動脈（冠脈）支架置入及各種類型的外科手術操作等均涉及到額外的出血風險。介入手術出血主要與穿刺血管類型、穿刺部位、介入導管數量、介入操作時間及術者經驗等均有關系。但數據表明在使用抗凝藥物時行房顫射頻消融，患者發生入路部位出血發生率為1%～2%，心臟壓塞則為1% [60]，并且多數指南均推薦持續使用OAC，一項隨機臨床試驗[61]證實安置起搏器術后，不間斷使用NOAC是安全的。而冠脈支架置入因涉及到抗血小板藥物的使用，此類患者出血風險在術前、術中、術后均是增加的[62]。研究[63]發現出血評分系統預測該類具有復雜出血風險患者的準確性會受到較大影響，但HAS-BLED評分仍能保持c指數在0.71。對于擇期外科手術的抗凝，2021 EHRA指南推薦牙科、白內障青光眼、簡單內鏡和關節鏡（包括活檢）、淺表組織手術等出血風險低且發生后對臨床影響不嚴重的手術，術前1 d停用NOAC并在術后1 d重新啟用，而其它類型的高位出血風險手術，可于術后2～3 d重啟抗凝[64]。目前僅定義了低、高危出血風險的手術類型，但缺乏關于對此類手術出血量表預測出血準確性的研究。上述特殊情況抗凝還涉及到藥物使用劑量及聯合用藥，但不在本次解讀范圍，具體可以參考2021 ESC及我國房顫抗凝指南相關篇目。
5 醫患協同治療方式的重要性
在NOAC類藥物上市之前，華法林作為主流抗凝藥物一方面在很長一段時間內減少了房顫患者各類栓塞事件的發生，但其需頻繁監測、飲食限制及出血風險不利于患者自身良好控制與長期的堅持，在2010 ESC房顫出血意見書中就已關注了相關研究，但當時文獻納入患者樣本量不足且各項研究存在顯著的異質性，而沒有對此方面做進一步總結。而此次意見書總結了近10年來多項大樣本研究[65-68]中房顫患者對于抗凝藥物使用的偏好，絕大多數患者愿意使用簡易、不用多次調整劑量、監測凝血指標的藥物并接受因預防血栓形成所可能導致的出血風險；而醫生的觀點卻與其相反，更為擔心患者因使用抗凝藥物導致的出血風險[67]，但上述矛盾并非不可調和。1956年，Szasz等[69]就已提出對于慢性、需要長期治療的疾病，不再是醫生開具醫囑，患者默默地執行的主-被動關系，而應該是醫患相互溝通，共同參與的模式。近年來，越來越多的患者在醫院門診就診前就了解自己的疾病，以便對自己疾病的診斷、治療和預后有一個初步了解[70]。近年有一項調查1 006例新發房顫患者，關于他們的房顫綜合管理方案是否為醫患協同下共同參與制定的，過半的患者均表示其方案完全由醫生所決定，而參與協同管理的患者對于OAC藥物和節律控制的理解均有更高占比[71]。
6 總結
房顫是目前世界上成人最常見的心律失常類型，由于血流動力學的改變，該類疾病患者缺血性卒中的發生率遠高于非房顫患者，并且其后果嚴重、經常復發、永久殘疾或致命。預防血栓形成及心律控制是其治療的基本原則，故抗凝藥物的使用在房顫長期管理中扮演著不可或缺的角色。從肝素被發現到口服華法林獲批臨床運用，再到NOAC的問世，房顫綜合管理的發展史也就是抗凝藥物的研發史。在此期間，對血栓形成及出血風險危險預測的研究從未停歇，但由于出血因素并非一成不變且受到各種因素影響，目前國際上并沒有一個能夠被證實能夠較為精準預測服用抗凝藥物后出血風險預測的量表。2022年3月ESC聯合EHRA/AACA/APHRS，在2011年房顫出血風險意見書的基礎上結合近10年大量NOAC藥物的抗凝及其出血風險的研究，發布了最新的意見書。旨在通過現有的證據及臨床實踐，推動運用HAS-BLED量表并結合具體條件（基因、特征生物標志物檢測等）進行抗凝藥物出血風險的動態評估及監測。
利益沖突：無。
作者貢獻：羅翀負責論文初稿撰寫；邊龍茸負責文獻查找；武忠負責論文框架設計、指導論文修改。
心房顫動（房顫）是目前世界上成人最常見的心律失常類型，目前估計房顫的人群患病率為2%～4%[1]。我國學者的研究[2]表明，經年齡校正后，男性和女性的房顫發病率為1.7%和1.4%，城市和農村房顫發病率為1.6%和1.7%。其除了造成患者出現心悸、氣促、胸悶、運動耐量下降等臨床癥狀外，還會導致以下情況—（1）心力衰竭：房顫和心力衰竭具有共同的危險因素，它們常常共存，或者可能相互促進/加劇[3]；（2）卒中和體循環栓塞：因其導致左心房血流動力學的紊亂，該疾病患者發生缺血性卒中的風險是非房顫患者的4～5倍[4-5]。并且其后果嚴重、經常復發、永久殘疾或致命[6]；（3）認知功能障礙：研究[7-8]表明房顫導致腦部無癥狀缺血的幾率增加2倍，其它文獻[8-9]提及房顫可能會造成腦功能失常，甚至癡呆；（4）生活質量、住院及死亡：超過60%的房顫患者的生活質量明顯受損[10-12]。經年齡和性別匹配后，房顫患者的入院次數較其他人群增加2倍（分別為37.5%和17.5%）[13]，并且女性全因死亡率增加2倍、男性全因死亡率增加1.5倍[14]。綜上，房顫不僅是一種心律失常性疾病，與之伴隨的各項并發癥使得各地區、各國家針對其進行規范的治療和管理，制定了很多臨床指南或專家共識。2020年歐洲心臟病學會、歐洲心胸外科協會（European Society of Cardiology，European Association for Cardio-Thoracic Surgery，ESC/EACTS）房顫指南介紹并推薦Lip等所提出的ABC治療及管理模式（A：抗凝及卒中預防；B：癥狀管理；C：優化心血管合并癥及危險因素管理），在前瞻性隨機心房纖顫整合管理平臺（mobile atrial fibrillation application，mAFA-Ⅱ）臨床試驗中，與常規治療相比，ABC路徑管理干預效果顯著，能降低患者房顫相關并發癥的發生率[15]，并新增了對房顫患者進行系統評估的方案，卒中風險（stroke risk）、癥狀嚴重性（symptom severity）、房顫負荷（severity of AF burden）、房顫基質嚴重性（substrate severity），簡稱4S-AF方案。無論何種方案，卒中的預防都是極為重要的一環，一方面，房顫卒中的風險是其它疾病的4～5倍[4-5]；另一方面，經過大量的研究及臨床實踐，CHA2DS2-VASc［congestive heart failure，hypertension，age≥75 years（doubled），diabetes mellitus，stroke（doubled）-vascular disease，age 65～74 years and sex category（female）］評分已被作為首次診斷房顫后應立即完成的量表（ⅠB類推薦）[16-17]。但是抗凝藥物的使用是一把雙刃劍，在預防卒中的同時，也增加了藥物相關性出血的風險，并且對于亞裔族群缺血性卒中與出血性卒中的發生率較其他族群高[18]。但國內外指南均提及，在沒有口服抗凝藥（oral anticoagulants，OAC）使用禁忌的情況下，估計的出血風險并不能指導使用OAC藥物預防卒中及體循環栓塞的決定[17-19] 。我們應該通過各種方式在預防卒中的同時，監測并降低出血風險。2022年3月，歐洲心臟病學會、歐洲心律協會、急性心血管病護理和治療協會、亞太心臟節律學會（European Society of Cardiology，European Heart Rhythm Association，Association for Acute CardioVascular Care and Asia-Pacific Heart Rhythm Society，ESC/EHRA/AACA/APHRS）就評估和減輕房顫及靜脈血栓患者抗凝藥物出血風險發表了一份意見書，更新并回顧了這10年以來抗凝藥物的發展、應用及出血風險的研究，以求進一步規范該類疾病出血風險監測與評估，更好將OAC運用于臨床實踐[20]。本文就該意見書內容要點進行解讀。
1 出血的定義及其預測指標的發展
1.1 出血的定義
就出血而言，應該明確出血的嚴重程度后對其進行處理、管理及監測。目前世界上最常用的出血分級量表有心肌梗塞溶栓治療評分（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）[21]、全球梗死相關動脈開通策略評分（global use of strategies to open occluded arteries，GUSTO）[22]、出血學術研究聯合會評分（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）[23]（表1）。前兩個量表的相同之處是高度重視顱內出血，而不同之處是除顱內出血外，TIMI以血紅蛋白濃度下降的幅度來分層，而GUSTO以血流動力學是否穩定來分層。BARC出血量表則是在總結了大量文獻的基礎上將出血類別分為5型9類，使得出血的風險評估更適用于廣泛的臨床情景。
1.2 出血預測指標的發展
隨著先進檢驗及影像學檢查的發展，出血風險相關的指標已經從單一的臨床風險因素到臨床風險因素+生化指標+影像學發現的綜合評估，并綜合既往文獻總結出了各類出血危險因素（表2）[19,24-25]。有數據顯示，患者入組時血壓的異同與隨后的出血似乎沒有關聯[26-27]，而更多文獻中高血壓被提及是出血的高風險因素，依度沙班用于預防心房纖顫和生物假體瓣膜患者的血栓栓塞臨床試驗（Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation Thrombolysis in Myocardial Infarction 48，ENGAGE AF-TIMI 48）亞組分析中，收縮壓>140 mm Hg以上患者的出血風險較正常患者高[28]，在韓國一項全國性研究[29]中也有類似發現，所以使用OAC抗凝的患者，仍建議將血壓控制在正常高限以內，以預防出血。ESC指南（Ⅱa B推薦）和此次意見書均提到出血風險有別于血栓形成風險，其是動態演變且受到年齡、意外疾病、藥食物相互作用等影響。對房顫患者行抗凝治療的研究中發現，發生大出血患者比其他患者有更大可能獲得新的出血風險因素（76.6% vs. 59%）[24]，而每控制一項出血風險，其大出血的幾率會下降30%[30]。檢驗指標中也有很多能預測出血的發生，其中有大部分是臨床風險因素的診斷要素或補充，并不能單獨列為出血因素。但在近年的發展中，也有多項指標被證實與出血風險相關，如生長分化因子-15（GDF-15）、肌鈣蛋白T、胱抑素C（Cystatin C）、美國慢性腎臟病流行病學合作組（CKD-EPI）、Von Willebrand 因子等。有研究[31-33]發現在臨床出血風險因素的基礎上加入檢驗指標能夠提升出血風險預測的準確性，但也有研究表明其增長僅是略有增加[34]或無明顯變化[35]。就目前來講上述具有預測出血風險能力的監測指標還存在以下問題：（1）動態變化的出血因素，需抽血檢驗的指標并不能及時或頻繁使用，且普及度不高；（2）準確性目前尚存在爭議且檢測價格昂貴，故上述指標的準確性還有賴于更多的研究證實。影像學方面，所有出血量表中顱內出血的診斷均依靠電子計算機斷層攝影（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實，而影像學檢查之前并無預測出血風險的指標。近年有研究[36]表明，腦微出血灶與顱內出血獨立相關，但該因素與上述檢驗指標的缺點類似，需要進一步研究證實及普及。綜上，對于高風險出血患者或者出血預測指標在近期波動大的患者，應該更加頻繁地進行臨床隨訪和評估，并盡可能增加檢驗或影像學檢查，以減少患者發生出血的危險。
2 抗凝類藥物的發展
1916年，Mclean及Howll發現了能使小牛患上出血性疾病的物質，經過提煉將其命名為“肝素”[37]，但由于其分子量大、半衰期短且存在肝素誘導性血小板減少的缺點，低分子肝素“那屈肝素”在1987年出現，通過拮抗抗凝血酶、Xa因子從而發揮抗凝作用，且克服了普通肝素的缺點。之后出現了全人工合成戊糖-磺達肝癸鈉，其機制與低分子肝素類似。但此類藥物通過皮下或靜脈給藥，適用于院內及快速起效的場景，并不利于需要長期抗凝的房顫患者。
在1941年，維生素K拮抗劑、雙香豆素被批準用作殺鼠藥[38]。其抗凝機制及口服的特點一直受到科學家的重視，1955年開始運用于臨床抗凝。在2007年的一項Meta分析[39]總結了大量關于華法林用作抗凝藥物的文獻，在有效使用華法林進行抗凝后，非瓣膜性房顫患者發生缺血性腦卒中的風險下降64%，全因死亡率下降26%。其優點突出但缺點也十分明顯：（1）需要定期檢測國際標準化比值（INR），保證時間百分比（TTR）≥60%；（2）與多種藥物、食物有相互作用，導致其效果增強或減弱；（3）個體使用劑量有差異，且存在遺傳多態性，CYP2C9和VKORC1基因變異的個體在接受華法林治療時對劑量的需求低，服用華法林后達到穩態濃度的時間比較長且在治療初期有更高的出血危險性[40-41]。在華法林批準用于臨床的53年后，新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOAC）利伐沙班批準上市使用（并陸續有達比加群、艾多沙班、阿哌沙班等上市），其克服了華法林缺點并保持既往OAC類藥物抗凝療效的同時可以顯著降低出血風險[42-45]，并且2020 ESC指南中將NOAC用于非瓣膜性房顫的抗凝治療的推薦等級由2017版指南的Ⅱa升為Ⅰ類推薦[17]。多項Meta分析[46-47]發現，使用維生素K拮抗劑抗凝的房顫患者其大出血發生率為1.4%～3.4%，而使用NOAC抗凝的患者大出血幾率下降14%，腦出血下降52%，但胃腸道出血幾率上升25% 。我國指南提到有Meta分析表明，相較于華法林，標準劑量的NOAC在亞洲人群中更有效、更安全，并且不增加胃腸道出血的風險，但仍需要頭對頭隨機對照研究進一步證實。
3 出血風險量表的提出及發展
ESC指南所推薦的房顫ABC管理模式及新提出房顫4S-AF系統評估方案均將預防卒中放在首位，強調房顫患者抗凝的重要性。但是出血的后果仍然相當嚴重，臨床上不乏見到患者服用華法林，因INR監測不及時所導致的各種出血事件的發生，并且有文獻[48]提到服用OAC后所發生的腦出血會比不使用的患者更加嚴重，故出血風險量表的評估同血栓風險評估一樣，臨床上均需高度重視。2011版ESC房顫出血評估意見書[49]分析了當時所使用的出血量表，Aspinall 等[50]對mOBRIT量表在對老年房顫患者的出血風險獨立驗證中證實其能夠有效鑒別出血中危及高危人群。另有兩項基于國家房顫患者數據庫的回顧性數據分析[51-52]所得出的出血量表—HEMORR2HAGES及Shireman，在其研究中提到能預測不同出血風險的患者，但屬于回顧性分析，可靠性還需進一步研究。其對于2010年研究者提出的HAS-BLED出血量表高度認可。研究[53-54]表明其提供了良好的總體預測準確性（c指數 0.72），且對使用聯合抗血小板治療及未使用的患者進行出血預測效果更佳（c指數分別為 0.91和0.85）。一項比較HEMORR2HAGES、ATRIA、HAS-BLED三種出血量表的研究[55]中，HAS-BLED預測出血較前兩量表提升10.3%和13.0%，并且HAS-BLED對顱內出血具有顯著預測作用（c指數 0.75）。此量表已納入2010年ESC及加拿大房顫管理指南[56-57]推薦，更值得注意的是當時NOAC類藥物剛上市，出血量表的評估多是基于華法林抗凝的基礎之上。近10年來NOAC藥物得到了廣泛的研究，與之對應的出血量表也更全面地受到臨床驗證并更新發展，ABC評分是一種新的基于年齡、生物標志物、病史的出血風險評分。該量表的提出者在研究中提到ABC量表在預測出血方面優于HAS-BLED及ORBIT[31]，而其它研究[58-59]發現使用NOAC類藥物后，出血量表預測出血的準確性，HAS-BLED相較于其它量表，仍是預測最準確的。2016 ESC房顫指南將各種出血量表匯總后（表3），HAS-BLED量表包含了出血危險因素的67%（12/18），且雖然有量表納入更多風險預測指標，但是這會增加使用的復雜性及降低普及度，就現有證據來看，臨床使用該量表并結合其它指標綜合判斷患者出血風險是最合理的[14]。同樣，2020 ESC指南[17]也建議對該量表中評分≥3分的患者進行更為密切的隨訪和監測（Ⅱa B級推薦）。
表3
基于多項出血評分，抗凝患者可糾正、潛在與固有糾正出血風險及生物標志物[14]
此次意見書較之前指南更加強調評估出血風險，不能將患者目前所處的狀態與評估血栓形成風險的CHA2DS2-VASc量表的選項去做對應，因為出血風險因素是動態變化的。僅使用臨床表現進行出血風險預測，其c指數約為0.6，在加入更為復雜的檢驗指標后c值會增加到0.65左右，而加入GDF-15、肌鈣蛋白T、Cystatin C/CKD-EPI、Von Willebrand 因子等生物標志物后，c指數僅在數值上增加至0.7左右（前述其目前運用還相當受限），遠沒有達到能較為精準預測風險的c指數（≥0.9）。應在明確進行出血風險評估的目的（A：評估OAC治療中潛在加重的出血風險；B：確定需要加強評估的風險患者；C：確定可變的出血風險因素并能及時處理）后針對高風險人群進行密切隨訪、評估[20]，以尋求在降低大出血發生率的同時，增加人群中OAC的使用率。
4 特殊情況抗凝
房顫患者會因自身疾病或各種原因導致其需要在抗凝治療的過程之中，接受各種有創操作，如射頻消融、起搏器安置、冠狀動脈（冠脈）支架置入及各種類型的外科手術操作等均涉及到額外的出血風險。介入手術出血主要與穿刺血管類型、穿刺部位、介入導管數量、介入操作時間及術者經驗等均有關系。但數據表明在使用抗凝藥物時行房顫射頻消融，患者發生入路部位出血發生率為1%～2%，心臟壓塞則為1% [60]，并且多數指南均推薦持續使用OAC，一項隨機臨床試驗[61]證實安置起搏器術后，不間斷使用NOAC是安全的。而冠脈支架置入因涉及到抗血小板藥物的使用，此類患者出血風險在術前、術中、術后均是增加的[62]。研究[63]發現出血評分系統預測該類具有復雜出血風險患者的準確性會受到較大影響，但HAS-BLED評分仍能保持c指數在0.71。對于擇期外科手術的抗凝，2021 EHRA指南推薦牙科、白內障青光眼、簡單內鏡和關節鏡（包括活檢）、淺表組織手術等出血風險低且發生后對臨床影響不嚴重的手術，術前1 d停用NOAC并在術后1 d重新啟用，而其它類型的高位出血風險手術，可于術后2～3 d重啟抗凝[64]。目前僅定義了低、高危出血風險的手術類型，但缺乏關于對此類手術出血量表預測出血準確性的研究。上述特殊情況抗凝還涉及到藥物使用劑量及聯合用藥，但不在本次解讀范圍，具體可以參考2021 ESC及我國房顫抗凝指南相關篇目。
5 醫患協同治療方式的重要性
在NOAC類藥物上市之前，華法林作為主流抗凝藥物一方面在很長一段時間內減少了房顫患者各類栓塞事件的發生，但其需頻繁監測、飲食限制及出血風險不利于患者自身良好控制與長期的堅持，在2010 ESC房顫出血意見書中就已關注了相關研究，但當時文獻納入患者樣本量不足且各項研究存在顯著的異質性，而沒有對此方面做進一步總結。而此次意見書總結了近10年來多項大樣本研究[65-68]中房顫患者對于抗凝藥物使用的偏好，絕大多數患者愿意使用簡易、不用多次調整劑量、監測凝血指標的藥物并接受因預防血栓形成所可能導致的出血風險；而醫生的觀點卻與其相反，更為擔心患者因使用抗凝藥物導致的出血風險[67]，但上述矛盾并非不可調和。1956年，Szasz等[69]就已提出對于慢性、需要長期治療的疾病，不再是醫生開具醫囑，患者默默地執行的主-被動關系，而應該是醫患相互溝通，共同參與的模式。近年來，越來越多的患者在醫院門診就診前就了解自己的疾病，以便對自己疾病的診斷、治療和預后有一個初步了解[70]。近年有一項調查1 006例新發房顫患者，關于他們的房顫綜合管理方案是否為醫患協同下共同參與制定的，過半的患者均表示其方案完全由醫生所決定，而參與協同管理的患者對于OAC藥物和節律控制的理解均有更高占比[71]。
6 總結
房顫是目前世界上成人最常見的心律失常類型，由于血流動力學的改變，該類疾病患者缺血性卒中的發生率遠高于非房顫患者，并且其后果嚴重、經常復發、永久殘疾或致命。預防血栓形成及心律控制是其治療的基本原則，故抗凝藥物的使用在房顫長期管理中扮演著不可或缺的角色。從肝素被發現到口服華法林獲批臨床運用，再到NOAC的問世，房顫綜合管理的發展史也就是抗凝藥物的研發史。在此期間，對血栓形成及出血風險危險預測的研究從未停歇，但由于出血因素并非一成不變且受到各種因素影響，目前國際上并沒有一個能夠被證實能夠較為精準預測服用抗凝藥物后出血風險預測的量表。2022年3月ESC聯合EHRA/AACA/APHRS，在2011年房顫出血風險意見書的基礎上結合近10年大量NOAC藥物的抗凝及其出血風險的研究，發布了最新的意見書。旨在通過現有的證據及臨床實踐，推動運用HAS-BLED量表并結合具體條件（基因、特征生物標志物檢測等）進行抗凝藥物出血風險的動態評估及監測。
利益沖突：無。
作者貢獻：羅翀負責論文初稿撰寫；邊龍茸負責文獻查找；武忠負責論文框架設計、指導論文修改。
