引用本文： 曾偉強, 茍云久, 白向豆. 達芬奇機器人與電視輔助胸腔鏡手術治療非小細胞肺癌的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(3): 447-457. doi: 10.7507/1007-4848.202203008 復制
根據國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）發布的2020年全球癌癥統計報告數據[1]顯示，肺癌仍是目前發病率和死亡率都極高的惡性腫瘤，分別位居第2位和第1位，嚴重危害人類健康。目前，對于多數早中期肺癌患者，手術仍是其首選治療方式。最初多采用開胸手術，其對患者的創傷較大，術后并發癥高發，且較大的手術切口增加了患者術后疼痛感，以上因素均不同程度地影響了患者術后康復。在這種情況下，胸腔鏡手術（video-assisted thoracic surgery，VATS）應運而生。有研究[2]表明，VATS對患者的療效不劣于開胸手術，VATS肺癌根治手術在臨床上得到了廣泛應用。但腔鏡手術為二維成像且無法過濾術者手臂震顫。其次，VATS手術能否順利進行，術者的手術經驗、術者與扶鏡手之間的默契配合是重要的影響因素，這個過程需要長時間的磨合，學習曲線較長。以上因素均不同程度地限制了VATS手術的進一步發展。機器人手術（robot-assisted thoracic surgery，RATS）的出現是微創外科領域的又一次飛躍。達芬奇RATS手術具有許多VATS手術所不具備的優勢：術中無需扶鏡手，術者可通過操控機械臂自行操控鏡頭；達芬奇成像系統能夠為術者提供放大10～15倍的高清晰3D手術視野；獨特的內轉腕系統和多維度可自由活動的機械臂可使手術器械達到與傳統開胸手術相似的手眼協調性，同時可以過濾術者手部震顫對手術造成的不利影響，使其在完成精細操作時更加安全。本研究將通過系統評價和Meta分析的方法，對RATS和VATS治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的近期臨床效果進行比較，以期對RATS手術的療效和安全性做出較為客觀的評價。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：（1）研究對象為NSCLC患者；（2）干預措施：試驗組采用達芬奇RATS手術，對照組采用VATS手術；（3）研究至少分析了1種比較RATS與VATS肺癌手術的結局指標。排除標準：綜述、案例報道、經驗總結類文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網、萬方、中國生物醫學文獻數據庫和維普數據庫，收集RATS與VATS治療NSCLC效果比較的相關臨床研究，檢索時限為建庫至2022年2月18日。此外，還通過閱讀文獻中的參考文獻對將要研究的文獻進行補充。中文檢索詞包括：達芬奇、機器人、腔鏡、肺癌、肺腫瘤；英文檢索詞包括：Da-Vinci、robot、video-assisted、thoracoscopic、lung cancer、pulmonary neoplasm、pulmonary cancer等。
1.3 文獻檢索和質量評價
由2位研究員獨立完成文獻檢索，通過閱讀文獻的題目和摘要評估是否初步納入研究，在初步篩選完成后，再對檢索出的文獻閱讀全文進行復篩，決定是否最終納入研究。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對文獻質量進行評價。
1.4 資料提取
本研究主要提取的資料包括：（1）納入研究的基本特征：包括第一作者、研究時間范圍、發表年份、國家、研究類型；（2）納入研究對象的基線資料：試驗組與對照組樣本量、性別、平均年齡、腫瘤位置、TNM分期；（3）結局指標：包括手術時間、術中出血量、術中清掃淋巴結站數、術中清掃淋巴結數目、術中中轉開胸率、術后胸腔引流時間、術后住院時間、術后并發癥發生率、術后院內死亡率、術后復發率。
1.5 統計學分析
采用RevMan 5.3進行Meta分析，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為效應指標，連續性變量采用均數差（mean deviation，MD）作為效應指標，各效應量均以點估計值和95%可信區間（confidence interval，CI）表示。納入研究間的異質性采用χ2檢驗進行分析，檢驗水準α=0.1，同時結合I2定量判斷異質性大小。當各研究間異質性較小時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行合并分析，當各研究間異質性較大時（P≤0.1，I2≥50%），采用隨機效應模型進行合并分析，并行亞組分析或敏感性分析探討產生異質性的原因。采用漏斗圖進行發表偏倚檢驗。Meta分析檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
使用NoteExpress文獻管理軟件篩選文獻，初篩共獲得182篇文獻，經過復篩，最終納入42篇文獻[3-44]，包括38篇回顧性研究[3-26,28-30,32-37,39-42,44]和4篇前瞻性隊列研究[27,31,38,43]，共計33 089例患者。文獻篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 文獻質量評價
納入文獻NOS評分均≥6分，文獻質量較高；見表1。
表1
納入研究的基本特征（例）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后并發癥發生率
納入的文獻中，共30篇文獻[4-5,8-19,21,23-24,26-29,31-32,34-36,38-41]比較了RATS與VATS術后并發癥發生情況。各研究間異質性較小（I2=26%），故采用固定效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：RATS與VATS術后并發癥發生率差異無統計學意義［OR=0.95，95%CI（0.89，1.01），P=0.110］；見表2。其中3個前瞻性隊列研究[27,31,38]的Meta分析結果顯示：RATS術后并發癥發生率與VATS比較，差異無統計學意義［OR=1.30，95%CI（0.84，2.02），P=0.240］。27個回顧性研究[4-5,8-19,21,23-24,26,28-29,32,34-36,39-41]的Meta分析結果顯示：RATS與VATS術后并發癥發生率差異無統計學意義［OR=0.94，95%CI（0.88，1.01），P=0.070］。
表2
結局指標的Meta分析結果
2.3.2 術后院內死亡率
共11篇文獻[3-5,14,18,20,22,25-26,30-31]比較了RATS與VATS術后院內死亡情況。各研究間異質性較小（I2=5%），故采用固定效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：RATS與VATS術后院內死亡率差異無統計學意義［OR=0.85，95%CI（0.62，1.16），P=0.300］；見表2。其中1個前瞻性隊列研究[31]的Meta分析結果顯示：RATS與VATS術后院內死亡率差異無統計學意義［OR=0.27，95%CI（0.01，6.72），P=0.430］。10個回顧性研究[3-5,14,18,20,22,25-26,30]的Meta分析結果顯示：RATS與VATS術后院內死亡率差異無統計學意義［OR=0.86，95%CI（0.63，1.18），P=0.340］。
2.3.3 術后復發率
共6篇文獻[3,10,15-16,19,31]比較了RATS與VATS術后復發情況，各研究間異質性較小（I2=0%），故采用固定效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示，相較于VATS，RATS術后復發率低，差異有統計學意義［OR=0.51，95%CI（0.36，0.72），P＜0.001］；見表2。其中1個前瞻性隊列研究[31]的Meta分析結果顯示：RATS術后復發率低于VATS，差異有統計學意義［OR=0.56，95%CI（0.31，0.99），P=0.050］。5個回顧性研究[3,10,15-16,19]的Meta分析結果顯示：RATS術后復發率較VATS低，差異有統計學意義［OR=0.48，95%CI（0.32，0.74），P＜0.001］。
2.3.4 手術時間
共31篇文獻[3-5,7-8,10-13,15-18,20,22-26,29,32-39,41-43]比較了RATS與VATS的手術時間。各研究間異質性較高（I2=97%），故采用隨機效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：與VATS相比，RATS的手術時間明顯較長，差異有統計學意義［MD=8.50，95%CI（1.59，15.41），P=0.020］；見表2。其中2個前瞻性隊列研究[38,43]的Meta分析結果顯示：RATS手術時間與VATS差異無統計學意義［MD=?1.36，95%CI（?73.08，70.35），P=0.970］。29個回顧性研究[3-5,7-8,10-13,15-18,20,22-26,29,32-37,39,41-42]的Meta分析結果顯示：RATS的手術時間長于VATS，差異有統計學意義［MD=9.43，95%CI（2.43，16.42），P=0.008］。
2.3.5 術中出血量
納入的文獻中，共有19篇文獻[4,6-7,11-12,16-18,24,32-33,35-37,39,41-44]比較了RATS與VATS的術中出血量。Meta分析結果顯示，各研究間異質性較高（I2=94%），故采用隨機效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：RATS術中出血量明顯少于VATS，差異有統計學意義［MD=?46.58，95%CI（?62.86，?30.29），P＜0.001］；見表2。其中1個前瞻性隊列研究[43]的Meta分析結果顯示：RATS術中出血量較VATS未見明顯減少，差異無統計學意義［MD=?27.00，95%CI（?72.31，18.31），P=0.240］。18個回顧性研究[4,6-7,11-12,16-18,24,32-33,35-37,39,41-42,44]的Meta分析結果顯示：RATS術中出血量明顯少于VATS，差異有統計學意義［MD=?47.52，95%CI（?64.26，?30.78），P＜0.001］。
2.3.6 術中清掃淋巴結站數
納入的文獻中，共12篇文獻[4,6,9-10,12-13,15,31,34-36,42]比較了RATS與VATS術中清掃淋巴結站數。各研究間異質性較高（I2=82%），故采用隨機效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示，RATS術中清掃淋巴結站數明顯多于VATS，差異有統計學意義［MD=0.67，95%CI（0.40，0.93），P＜0.001］；見表2。其中1個前瞻性隊列研究[31]的Meta分析結果顯示：RATS術中清掃淋巴結站數多于VATS，差異有統計學意義［MD=1.25，95%CI（0.76，1.74），P＜0.001］。11個回顧性研究[4,6,9-10,12-13,15,34-36,42]的Meta分析結果顯示：RATS術中清掃淋巴結站數多于VATS，差異有統計學意義［MD=0.61，95%CI（0.34，0.88），P＜0.001］。
2.3.7 術中清掃淋巴結數目
納入的文獻中，共24篇文獻[3-4,6-13,15-16,18-19,28,32,34-36,39,41-44]比較了RATS與VATS術中清掃淋巴結數目。各研究間異質性較高（I2=93%），故采用隨機效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示，RATS術中清掃淋巴結數目明顯多于VATS，差異有統計學意義［MD=2.39，95%CI（1.43，3.36），P＜0.001］。其中1個前瞻性隊列研究[43]的Meta分析結果顯示：RATS術中清掃淋巴結數目多于VATS，差異有統計學意義［MD=3.80，95%CI（1.12，6.48），P=0.006］。23個回顧性研究[3-4,6-13,15-16,18-19,28,32,34-36,39,41-42,44]的Meta分析結果顯示：RATS術中清掃淋巴結數目多于VATS，差異有統計學意義［MD=2.34，95%CI（1.36，3.31），P＜0.001］；見表2。
2.3.8 術中中轉開胸率
納入的文獻中，共23篇文獻[3-5,7-10,12-13,17-20,22,24,27-28,30-31,34,36,40-41]比較了RATS與VATS術中中轉開胸情況。各研究間異質性較小（I2=17%），故采用固定效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：與VATS相比，RATS術中中轉開胸率較低，差異有統計學意義［OR=0.52，95%CI（0.46，0.59），P＜0.001］；見表2。其中2個前瞻性隊列研究[27,31]的Meta分析結果顯示：RATS中轉開胸率較VATS未見明顯降低，差異無統計學意義［OR=1.29，95%CI（0.61，2.71），P=0.500］。21個回顧性研究[3-5,7-10,12-13,17-20,22,24,28,30,34,36,40-41]的Meta分析結果顯示：RATS術中中轉開胸率低于VATS，差異有統計學意義［OR=0.51，95%CI（0.45，0.58），P＜0.001］。
2.3.9 術后胸腔引流時間
納入的文獻中，共23篇文獻[4,6-7,9-11,13,15-18,20,22,32-33,35-39,41-42,44]比較了RATS與VATS術后胸腔引流時間。各研究間異質性較大（I2=75%），故采用隨機效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：相較于VATS，RATS術后胸腔引流時間更短，差異有統計學意義［MD=?0.35，95%CI（?0.58，?0.11），P=0.004 ］；見表2。1個前瞻性隊列研究[38]的Meta分析結果顯示：RATS術后胸腔引流時間較VATS短，差異有統計學意義［MD=?0.80，95%CI（?1.59，?0.01），P=0.050］。22個回顧性研究[4,6-7,9-11,13,15-18,20,22,32-33,35-37,39,41-42,44]的Meta分析結果顯示：RATS術后胸腔引流時間與VATS相比較短，差異有統計學意義［MD=?0.33，95%CI（?0.57，?0.09），P=0.008］。
2.3.10 術后住院時間
納入的文獻中，共32篇文獻[3-13,15,18,20,22,24-26,29-33,35-39,41-44]比較了RATS與VATS術后住院時間情況。各研究間異質性較高（I2=78%），故采用隨機效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：RATS術后住院時間明顯短于VATS，差異有統計學意義［MD=?0.32，95%CI（?0.45，?0.19），P＜0.001］。3個前瞻性隊列研究[31,38,43]的Meta分析結果顯示：RATS術后住院時間與VATS差異無統計學意義［MD=?0.38，95%CI（?1.15，0.38），P=0.330］。29個回顧性研究[3-13,15,18,20,22,24-26,29-30,32-33,35-37,39,41-42,44]的Meta分析結果顯示：RATS術后住院時間短于VATS，差異有統計學意義［MD=?0.32，95%CI（?0.45，?0.18），P＜0.001］；見表2。
2.4 亞組分析
為了探討研究間異質性的來源，根據研究設計類型將手術時間、術中出血量、術中清掃淋巴結站數、術中清掃淋巴結數目、術后胸腔引流時間、術后住院時間分為回顧性研究組和前瞻性隊列研究組后行亞組分析。結果顯示，與總體分析結果相比，按研究設計類型行亞組分析后除清掃淋巴結站數異質性仍較高外，其余5項結局指標的異質性均明顯降低，表明此5項結局指標高異質性是由納入的研究類型不同所致。后又根據VATS打孔數將清掃淋巴結站數分為兩孔組、三孔組和四孔組后行亞組分析，結果顯示異質性明顯降低，表明VATS手術的打孔方式對術中淋巴結的清掃具有一定的影響；見表3、圖2。
表3
結局指標的亞組分析結果
圖2
兩組術中清掃淋巴結站數亞組分析
2.5 敏感性分析
為了評估本研究結果的穩定性，對各項研究指標進行逐一排除單個研究后再進行合并分析，結果顯示，排除前后合并分析的結果未見明顯變化，提示本研究結果穩定性較好。
2.6 發表偏倚分析
術后住院時間的漏斗圖顯示，絕大多數研究在漏斗的兩側呈對稱分布，漏斗外側只有極個別研究分布，說明本研究發表偏倚較小；見圖3。
圖3
術后住院時間發表偏倚分析
3 討論
隨著微創外科領域的不斷發展，VATS和RATS已成為肺癌手術的主要治療手段。然而目前對于這兩種手術方式臨床治療效果的評價結論不一。因此，本研究通過檢索所有已發表的有關RATS與VATS治療NSCLC臨床效果比較的文獻，對相關的臨床觀察指標進行合并分析，從而對RATS和VATS的近期臨床效果和安全性進行全面客觀的評價。
系統性淋巴結清掃是肺癌根治術中最重要的環節，淋巴結清掃是否徹底直接影響了NSCLC患者的預后。RATS能否清掃更多的淋巴結，已有的研究結果不盡相同。有研究[9,27]表明RATS與VATS在清掃淋巴結個數與站數方面無顯著差異，也有研究[28,45]表明與VATS相比，RATS可以清掃更多的淋巴結。本研究結果顯示，與VATS手術相比，RATS手術無論是在淋巴結清掃站數還是個數方面均具有明顯優勢。達芬奇RATS系統機械臂擁有7個自由度，靈活度及穩定性更高，能夠實現360°的手術操作，因而術中對淋巴結的清掃更徹底。
在手術時間方面，Meta分析結果顯示，與VATS相比，RATS的手術時間明顯延長，差異具有統計學意義，這與既往研究[26,46]報道的結果一致。但也有文獻[47-48]報道RATS輔助行肺癌根治術的手術時間與VATS手術無明顯差別，與本研究的結果不一致，出現這種情況的可能原因包括：某些中心開展RATS時間尚短，經驗相對不足，還處在學習曲線上升階段，手術時間必然較長；其次，RATS系統在運行前需要安裝機械臂，需要一定的時間，而各中心計算手術時間的方式不同。有的中心是從對患者開始實施麻醉直到手術結束為止，期間包括擺放患者體位、打孔、組裝機械臂，術前準備所需時間更久，而有的中心是從切皮開始計算手術時間，因此容易產生不同的研究結果；同時，RATS術中能夠清掃更多的淋巴結，術中清掃淋巴結越多，需要的時間也會相應延長，這可能也是RATS時間較VATS時間長的原因。需要指出的是，目前能開展RATS手術的醫院數量有限，術者也大都是經驗極其豐富的高年資醫生，心理素質和手術技能都是極高水準，圍繞RATS手術，從助手、軟硬件配套到團隊的重視程度，都是最高級別的。而VATS手術目前已經在國內外各級醫院廣泛開展，手術的主刀醫生有剛上手的青年醫師，也有經驗豐富的高資歷醫生，手術水平參差不齊，這方面的差異對于手術時間也會產生很大的影響，從而導致研究結果發生偏倚，影響最終的研究結論。值得注意的一點是，盡管本研究結果提示RATS手術時間較長，卻并未增加患者術后并發癥發生率和死亡率，這也從側面反映了RATS具有較高的安全性。但筆者相信隨著RATS手術例數的增加，術者經驗的日益豐富，RATS手術時間會逐漸縮短。
本研究結果顯示RATS術中中轉開胸率低于VATS，差異有統計學意義。微創肺癌根治手術中中轉開胸的常見原因包括：（1）操作空間狹小，術者無法繼續手術；（2）術中損傷血管，導致出血不止；（3）存在嚴重的淋巴結鈣化和廣泛的胸腔粘連。VATS術中出現上述情況時，多轉為開胸手術，從而繼續完成剩余的手術操作。而達芬奇RATS系統能夠為術者提供放大10～15倍的高清晰3D手術視野；獨特的內轉腕系統和多維度可自由活動的機械臂可使手術器械達到與傳統開胸手術相似的手眼協調性，同時可以過濾術者手部震顫對手術造成的不利影響，使其在狹小空間如胸膜頂、膈肌角等處進行精細操作時更加安全。同時，本研究中RATS術中出血量明顯少于VATS，也證實RATS具有較高的精確度和靈活性，提供的三維視野能夠清晰顯示縱隔和肺門周圍復雜的解剖結構，從而極大地減小了手術操作過程中操作臂對血管及周圍組織的損傷，有效減少了術中出血量，這在一定程度上也降低了術中中轉開胸的風險。
接受肺切除術治療的患者術后需常規留置胸腔引流管，其目的是引流胸腔積液和積氣，維持胸內負壓，促進肺復張，但目前尚無統一的拔管時機。本Meta分析發現RATS術后胸腔引流時間短于VATS，這與既往研究[49]結果一致。一方面，本研究結果表明RATS有明顯減少術中出血量的優勢，并且RATS極高的靈活性和精確性也避免了術中對病灶周圍正常軟組織不必要的損傷，減少了術后胸腔積液的發生。另一方面，微創肺癌術后常發生如肺漏氣、肺部感染、乳糜胸等并發癥，會延長術后引流管留置時間，但RATS較長的手術時間卻并未增加術后并發癥發生率。RATS在縮短患者術后胸腔引流時間的同時也在一定程度上縮短了住院時間。此外，傳統觀點認為胸腔引流量<100 mL/d方可拔管[50]，依據此標準不僅會延長胸腔引流管留置時間，限制患者早期下床活動，甚至會增加患者傷口感染風險，非常不利于患者術后康復。隨著加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念的提出，這種傳統拔管時機已經不適合臨床工作需要[51]。多數研究[52-55]發現微創肺癌根治術后早期拔管組（胸腔引流量≤300 mL/d）與傳統拔管組（≤100 mL/d）相比，早期拔管組置管時間及術后住院時間均明顯縮短，且拔管后再次置管及術后并發癥發生率無顯著差異。基于ERAS理念的指導，近些年有不少學者[56-58]提出微創肺癌術后不留置引流管的主張。
本研究也存在一定的局限性：（1）納入的文獻未涉及患者人種、腫瘤直徑；（2）納入的文獻包括不同的手術方式，包括肺葉、肺段及肺楔形切除術，這方面的差異對于手術結果也會產生一定的影響，造成偏倚，影響最終的研究結論；（3）納入的研究全為非隨機對照試驗，導致證據等級不高；（4）部分研究樣本量較小，對最終結果可能產生一定的影響；（5）研究只分析了兩種手術方式治療NSCLC近期效果差異，未涉及患者遠期生存分析；（6）研究未討論RATS與VATS手術費用方面的差異，而手術費用在很大程度上直接影響了患者對手術方式的選擇。
綜上所述，現有的證據表明，與VATS肺癌手術相比，RATS肺癌手術在清掃淋巴結方面更具優勢。雖然會延長手術時間，但并未因此而增加術后并發癥發生率和死亡率，同時更靈活、更精細的操作也避免了術中對重要血管的損傷，有效減少了術中失血量，在縮短胸腔引流管留置時間的同時也在一定程度上縮短了患者術后住院時間，有利于患者術后康復。但是受本研究局限性影響，仍需要多中心隨機對照試驗驗證本研究結論。
利益沖突：無。
作者貢獻：曾偉強負責論文設計，實施研究，數據整理及統計分析，論文撰寫和修改；白向豆負責論文篩選及收集數據；茍云久負責論文設計與審閱。
根據國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）發布的2020年全球癌癥統計報告數據[1]顯示，肺癌仍是目前發病率和死亡率都極高的惡性腫瘤，分別位居第2位和第1位，嚴重危害人類健康。目前，對于多數早中期肺癌患者，手術仍是其首選治療方式。最初多采用開胸手術，其對患者的創傷較大，術后并發癥高發，且較大的手術切口增加了患者術后疼痛感，以上因素均不同程度地影響了患者術后康復。在這種情況下，胸腔鏡手術（video-assisted thoracic surgery，VATS）應運而生。有研究[2]表明，VATS對患者的療效不劣于開胸手術，VATS肺癌根治手術在臨床上得到了廣泛應用。但腔鏡手術為二維成像且無法過濾術者手臂震顫。其次，VATS手術能否順利進行，術者的手術經驗、術者與扶鏡手之間的默契配合是重要的影響因素，這個過程需要長時間的磨合，學習曲線較長。以上因素均不同程度地限制了VATS手術的進一步發展。機器人手術（robot-assisted thoracic surgery，RATS）的出現是微創外科領域的又一次飛躍。達芬奇RATS手術具有許多VATS手術所不具備的優勢：術中無需扶鏡手，術者可通過操控機械臂自行操控鏡頭；達芬奇成像系統能夠為術者提供放大10～15倍的高清晰3D手術視野；獨特的內轉腕系統和多維度可自由活動的機械臂可使手術器械達到與傳統開胸手術相似的手眼協調性，同時可以過濾術者手部震顫對手術造成的不利影響，使其在完成精細操作時更加安全。本研究將通過系統評價和Meta分析的方法，對RATS和VATS治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的近期臨床效果進行比較，以期對RATS手術的療效和安全性做出較為客觀的評價。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：（1）研究對象為NSCLC患者；（2）干預措施：試驗組采用達芬奇RATS手術，對照組采用VATS手術；（3）研究至少分析了1種比較RATS與VATS肺癌手術的結局指標。排除標準：綜述、案例報道、經驗總結類文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網、萬方、中國生物醫學文獻數據庫和維普數據庫，收集RATS與VATS治療NSCLC效果比較的相關臨床研究，檢索時限為建庫至2022年2月18日。此外，還通過閱讀文獻中的參考文獻對將要研究的文獻進行補充。中文檢索詞包括：達芬奇、機器人、腔鏡、肺癌、肺腫瘤；英文檢索詞包括：Da-Vinci、robot、video-assisted、thoracoscopic、lung cancer、pulmonary neoplasm、pulmonary cancer等。
1.3 文獻檢索和質量評價
由2位研究員獨立完成文獻檢索，通過閱讀文獻的題目和摘要評估是否初步納入研究，在初步篩選完成后，再對檢索出的文獻閱讀全文進行復篩，決定是否最終納入研究。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對文獻質量進行評價。
1.4 資料提取
本研究主要提取的資料包括：（1）納入研究的基本特征：包括第一作者、研究時間范圍、發表年份、國家、研究類型；（2）納入研究對象的基線資料：試驗組與對照組樣本量、性別、平均年齡、腫瘤位置、TNM分期；（3）結局指標：包括手術時間、術中出血量、術中清掃淋巴結站數、術中清掃淋巴結數目、術中中轉開胸率、術后胸腔引流時間、術后住院時間、術后并發癥發生率、術后院內死亡率、術后復發率。
1.5 統計學分析
采用RevMan 5.3進行Meta分析，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為效應指標，連續性變量采用均數差（mean deviation，MD）作為效應指標，各效應量均以點估計值和95%可信區間（confidence interval，CI）表示。納入研究間的異質性采用χ2檢驗進行分析，檢驗水準α=0.1，同時結合I2定量判斷異質性大小。當各研究間異質性較小時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行合并分析，當各研究間異質性較大時（P≤0.1，I2≥50%），采用隨機效應模型進行合并分析，并行亞組分析或敏感性分析探討產生異質性的原因。采用漏斗圖進行發表偏倚檢驗。Meta分析檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
使用NoteExpress文獻管理軟件篩選文獻，初篩共獲得182篇文獻，經過復篩，最終納入42篇文獻[3-44]，包括38篇回顧性研究[3-26,28-30,32-37,39-42,44]和4篇前瞻性隊列研究[27,31,38,43]，共計33 089例患者。文獻篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 文獻質量評價
納入文獻NOS評分均≥6分，文獻質量較高；見表1。
表1
納入研究的基本特征（例）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后并發癥發生率
納入的文獻中，共30篇文獻[4-5,8-19,21,23-24,26-29,31-32,34-36,38-41]比較了RATS與VATS術后并發癥發生情況。各研究間異質性較小（I2=26%），故采用固定效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：RATS與VATS術后并發癥發生率差異無統計學意義［OR=0.95，95%CI（0.89，1.01），P=0.110］；見表2。其中3個前瞻性隊列研究[27,31,38]的Meta分析結果顯示：RATS術后并發癥發生率與VATS比較，差異無統計學意義［OR=1.30，95%CI（0.84，2.02），P=0.240］。27個回顧性研究[4-5,8-19,21,23-24,26,28-29,32,34-36,39-41]的Meta分析結果顯示：RATS與VATS術后并發癥發生率差異無統計學意義［OR=0.94，95%CI（0.88，1.01），P=0.070］。
表2
結局指標的Meta分析結果
2.3.2 術后院內死亡率
共11篇文獻[3-5,14,18,20,22,25-26,30-31]比較了RATS與VATS術后院內死亡情況。各研究間異質性較小（I2=5%），故采用固定效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：RATS與VATS術后院內死亡率差異無統計學意義［OR=0.85，95%CI（0.62，1.16），P=0.300］；見表2。其中1個前瞻性隊列研究[31]的Meta分析結果顯示：RATS與VATS術后院內死亡率差異無統計學意義［OR=0.27，95%CI（0.01，6.72），P=0.430］。10個回顧性研究[3-5,14,18,20,22,25-26,30]的Meta分析結果顯示：RATS與VATS術后院內死亡率差異無統計學意義［OR=0.86，95%CI（0.63，1.18），P=0.340］。
2.3.3 術后復發率
共6篇文獻[3,10,15-16,19,31]比較了RATS與VATS術后復發情況，各研究間異質性較小（I2=0%），故采用固定效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示，相較于VATS，RATS術后復發率低，差異有統計學意義［OR=0.51，95%CI（0.36，0.72），P＜0.001］；見表2。其中1個前瞻性隊列研究[31]的Meta分析結果顯示：RATS術后復發率低于VATS，差異有統計學意義［OR=0.56，95%CI（0.31，0.99），P=0.050］。5個回顧性研究[3,10,15-16,19]的Meta分析結果顯示：RATS術后復發率較VATS低，差異有統計學意義［OR=0.48，95%CI（0.32，0.74），P＜0.001］。
2.3.4 手術時間
共31篇文獻[3-5,7-8,10-13,15-18,20,22-26,29,32-39,41-43]比較了RATS與VATS的手術時間。各研究間異質性較高（I2=97%），故采用隨機效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：與VATS相比，RATS的手術時間明顯較長，差異有統計學意義［MD=8.50，95%CI（1.59，15.41），P=0.020］；見表2。其中2個前瞻性隊列研究[38,43]的Meta分析結果顯示：RATS手術時間與VATS差異無統計學意義［MD=?1.36，95%CI（?73.08，70.35），P=0.970］。29個回顧性研究[3-5,7-8,10-13,15-18,20,22-26,29,32-37,39,41-42]的Meta分析結果顯示：RATS的手術時間長于VATS，差異有統計學意義［MD=9.43，95%CI（2.43，16.42），P=0.008］。
2.3.5 術中出血量
納入的文獻中，共有19篇文獻[4,6-7,11-12,16-18,24,32-33,35-37,39,41-44]比較了RATS與VATS的術中出血量。Meta分析結果顯示，各研究間異質性較高（I2=94%），故采用隨機效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：RATS術中出血量明顯少于VATS，差異有統計學意義［MD=?46.58，95%CI（?62.86，?30.29），P＜0.001］；見表2。其中1個前瞻性隊列研究[43]的Meta分析結果顯示：RATS術中出血量較VATS未見明顯減少，差異無統計學意義［MD=?27.00，95%CI（?72.31，18.31），P=0.240］。18個回顧性研究[4,6-7,11-12,16-18,24,32-33,35-37,39,41-42,44]的Meta分析結果顯示：RATS術中出血量明顯少于VATS，差異有統計學意義［MD=?47.52，95%CI（?64.26，?30.78），P＜0.001］。
2.3.6 術中清掃淋巴結站數
納入的文獻中，共12篇文獻[4,6,9-10,12-13,15,31,34-36,42]比較了RATS與VATS術中清掃淋巴結站數。各研究間異質性較高（I2=82%），故采用隨機效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示，RATS術中清掃淋巴結站數明顯多于VATS，差異有統計學意義［MD=0.67，95%CI（0.40，0.93），P＜0.001］；見表2。其中1個前瞻性隊列研究[31]的Meta分析結果顯示：RATS術中清掃淋巴結站數多于VATS，差異有統計學意義［MD=1.25，95%CI（0.76，1.74），P＜0.001］。11個回顧性研究[4,6,9-10,12-13,15,34-36,42]的Meta分析結果顯示：RATS術中清掃淋巴結站數多于VATS，差異有統計學意義［MD=0.61，95%CI（0.34，0.88），P＜0.001］。
2.3.7 術中清掃淋巴結數目
納入的文獻中，共24篇文獻[3-4,6-13,15-16,18-19,28,32,34-36,39,41-44]比較了RATS與VATS術中清掃淋巴結數目。各研究間異質性較高（I2=93%），故采用隨機效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示，RATS術中清掃淋巴結數目明顯多于VATS，差異有統計學意義［MD=2.39，95%CI（1.43，3.36），P＜0.001］。其中1個前瞻性隊列研究[43]的Meta分析結果顯示：RATS術中清掃淋巴結數目多于VATS，差異有統計學意義［MD=3.80，95%CI（1.12，6.48），P=0.006］。23個回顧性研究[3-4,6-13,15-16,18-19,28,32,34-36,39,41-42,44]的Meta分析結果顯示：RATS術中清掃淋巴結數目多于VATS，差異有統計學意義［MD=2.34，95%CI（1.36，3.31），P＜0.001］；見表2。
2.3.8 術中中轉開胸率
納入的文獻中，共23篇文獻[3-5,7-10,12-13,17-20,22,24,27-28,30-31,34,36,40-41]比較了RATS與VATS術中中轉開胸情況。各研究間異質性較小（I2=17%），故采用固定效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：與VATS相比，RATS術中中轉開胸率較低，差異有統計學意義［OR=0.52，95%CI（0.46，0.59），P＜0.001］；見表2。其中2個前瞻性隊列研究[27,31]的Meta分析結果顯示：RATS中轉開胸率較VATS未見明顯降低，差異無統計學意義［OR=1.29，95%CI（0.61，2.71），P=0.500］。21個回顧性研究[3-5,7-10,12-13,17-20,22,24,28,30,34,36,40-41]的Meta分析結果顯示：RATS術中中轉開胸率低于VATS，差異有統計學意義［OR=0.51，95%CI（0.45，0.58），P＜0.001］。
2.3.9 術后胸腔引流時間
納入的文獻中，共23篇文獻[4,6-7,9-11,13,15-18,20,22,32-33,35-39,41-42,44]比較了RATS與VATS術后胸腔引流時間。各研究間異質性較大（I2=75%），故采用隨機效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：相較于VATS，RATS術后胸腔引流時間更短，差異有統計學意義［MD=?0.35，95%CI（?0.58，?0.11），P=0.004 ］；見表2。1個前瞻性隊列研究[38]的Meta分析結果顯示：RATS術后胸腔引流時間較VATS短，差異有統計學意義［MD=?0.80，95%CI（?1.59，?0.01），P=0.050］。22個回顧性研究[4,6-7,9-11,13,15-18,20,22,32-33,35-37,39,41-42,44]的Meta分析結果顯示：RATS術后胸腔引流時間與VATS相比較短，差異有統計學意義［MD=?0.33，95%CI（?0.57，?0.09），P=0.008］。
2.3.10 術后住院時間
納入的文獻中，共32篇文獻[3-13,15,18,20,22,24-26,29-33,35-39,41-44]比較了RATS與VATS術后住院時間情況。各研究間異質性較高（I2=78%），故采用隨機效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示：RATS術后住院時間明顯短于VATS，差異有統計學意義［MD=?0.32，95%CI（?0.45，?0.19），P＜0.001］。3個前瞻性隊列研究[31,38,43]的Meta分析結果顯示：RATS術后住院時間與VATS差異無統計學意義［MD=?0.38，95%CI（?1.15，0.38），P=0.330］。29個回顧性研究[3-13,15,18,20,22,24-26,29-30,32-33,35-37,39,41-42,44]的Meta分析結果顯示：RATS術后住院時間短于VATS，差異有統計學意義［MD=?0.32，95%CI（?0.45，?0.18），P＜0.001］；見表2。
2.4 亞組分析
為了探討研究間異質性的來源，根據研究設計類型將手術時間、術中出血量、術中清掃淋巴結站數、術中清掃淋巴結數目、術后胸腔引流時間、術后住院時間分為回顧性研究組和前瞻性隊列研究組后行亞組分析。結果顯示，與總體分析結果相比，按研究設計類型行亞組分析后除清掃淋巴結站數異質性仍較高外，其余5項結局指標的異質性均明顯降低，表明此5項結局指標高異質性是由納入的研究類型不同所致。后又根據VATS打孔數將清掃淋巴結站數分為兩孔組、三孔組和四孔組后行亞組分析，結果顯示異質性明顯降低，表明VATS手術的打孔方式對術中淋巴結的清掃具有一定的影響；見表3、圖2。
表3
結局指標的亞組分析結果
圖2
兩組術中清掃淋巴結站數亞組分析
2.5 敏感性分析
為了評估本研究結果的穩定性，對各項研究指標進行逐一排除單個研究后再進行合并分析，結果顯示，排除前后合并分析的結果未見明顯變化，提示本研究結果穩定性較好。
2.6 發表偏倚分析
術后住院時間的漏斗圖顯示，絕大多數研究在漏斗的兩側呈對稱分布，漏斗外側只有極個別研究分布，說明本研究發表偏倚較小；見圖3。
圖3
術后住院時間發表偏倚分析
3 討論
隨著微創外科領域的不斷發展，VATS和RATS已成為肺癌手術的主要治療手段。然而目前對于這兩種手術方式臨床治療效果的評價結論不一。因此，本研究通過檢索所有已發表的有關RATS與VATS治療NSCLC臨床效果比較的文獻，對相關的臨床觀察指標進行合并分析，從而對RATS和VATS的近期臨床效果和安全性進行全面客觀的評價。
系統性淋巴結清掃是肺癌根治術中最重要的環節，淋巴結清掃是否徹底直接影響了NSCLC患者的預后。RATS能否清掃更多的淋巴結，已有的研究結果不盡相同。有研究[9,27]表明RATS與VATS在清掃淋巴結個數與站數方面無顯著差異，也有研究[28,45]表明與VATS相比，RATS可以清掃更多的淋巴結。本研究結果顯示，與VATS手術相比，RATS手術無論是在淋巴結清掃站數還是個數方面均具有明顯優勢。達芬奇RATS系統機械臂擁有7個自由度，靈活度及穩定性更高，能夠實現360°的手術操作，因而術中對淋巴結的清掃更徹底。
在手術時間方面，Meta分析結果顯示，與VATS相比，RATS的手術時間明顯延長，差異具有統計學意義，這與既往研究[26,46]報道的結果一致。但也有文獻[47-48]報道RATS輔助行肺癌根治術的手術時間與VATS手術無明顯差別，與本研究的結果不一致，出現這種情況的可能原因包括：某些中心開展RATS時間尚短，經驗相對不足，還處在學習曲線上升階段，手術時間必然較長；其次，RATS系統在運行前需要安裝機械臂，需要一定的時間，而各中心計算手術時間的方式不同。有的中心是從對患者開始實施麻醉直到手術結束為止，期間包括擺放患者體位、打孔、組裝機械臂，術前準備所需時間更久，而有的中心是從切皮開始計算手術時間，因此容易產生不同的研究結果；同時，RATS術中能夠清掃更多的淋巴結，術中清掃淋巴結越多，需要的時間也會相應延長，這可能也是RATS時間較VATS時間長的原因。需要指出的是，目前能開展RATS手術的醫院數量有限，術者也大都是經驗極其豐富的高年資醫生，心理素質和手術技能都是極高水準，圍繞RATS手術，從助手、軟硬件配套到團隊的重視程度，都是最高級別的。而VATS手術目前已經在國內外各級醫院廣泛開展，手術的主刀醫生有剛上手的青年醫師，也有經驗豐富的高資歷醫生，手術水平參差不齊，這方面的差異對于手術時間也會產生很大的影響，從而導致研究結果發生偏倚，影響最終的研究結論。值得注意的一點是，盡管本研究結果提示RATS手術時間較長，卻并未增加患者術后并發癥發生率和死亡率，這也從側面反映了RATS具有較高的安全性。但筆者相信隨著RATS手術例數的增加，術者經驗的日益豐富，RATS手術時間會逐漸縮短。
本研究結果顯示RATS術中中轉開胸率低于VATS，差異有統計學意義。微創肺癌根治手術中中轉開胸的常見原因包括：（1）操作空間狹小，術者無法繼續手術；（2）術中損傷血管，導致出血不止；（3）存在嚴重的淋巴結鈣化和廣泛的胸腔粘連。VATS術中出現上述情況時，多轉為開胸手術，從而繼續完成剩余的手術操作。而達芬奇RATS系統能夠為術者提供放大10～15倍的高清晰3D手術視野；獨特的內轉腕系統和多維度可自由活動的機械臂可使手術器械達到與傳統開胸手術相似的手眼協調性，同時可以過濾術者手部震顫對手術造成的不利影響，使其在狹小空間如胸膜頂、膈肌角等處進行精細操作時更加安全。同時，本研究中RATS術中出血量明顯少于VATS，也證實RATS具有較高的精確度和靈活性，提供的三維視野能夠清晰顯示縱隔和肺門周圍復雜的解剖結構，從而極大地減小了手術操作過程中操作臂對血管及周圍組織的損傷，有效減少了術中出血量，這在一定程度上也降低了術中中轉開胸的風險。
接受肺切除術治療的患者術后需常規留置胸腔引流管，其目的是引流胸腔積液和積氣，維持胸內負壓，促進肺復張，但目前尚無統一的拔管時機。本Meta分析發現RATS術后胸腔引流時間短于VATS，這與既往研究[49]結果一致。一方面，本研究結果表明RATS有明顯減少術中出血量的優勢，并且RATS極高的靈活性和精確性也避免了術中對病灶周圍正常軟組織不必要的損傷，減少了術后胸腔積液的發生。另一方面，微創肺癌術后常發生如肺漏氣、肺部感染、乳糜胸等并發癥，會延長術后引流管留置時間，但RATS較長的手術時間卻并未增加術后并發癥發生率。RATS在縮短患者術后胸腔引流時間的同時也在一定程度上縮短了住院時間。此外，傳統觀點認為胸腔引流量<100 mL/d方可拔管[50]，依據此標準不僅會延長胸腔引流管留置時間，限制患者早期下床活動，甚至會增加患者傷口感染風險，非常不利于患者術后康復。隨著加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念的提出，這種傳統拔管時機已經不適合臨床工作需要[51]。多數研究[52-55]發現微創肺癌根治術后早期拔管組（胸腔引流量≤300 mL/d）與傳統拔管組（≤100 mL/d）相比，早期拔管組置管時間及術后住院時間均明顯縮短，且拔管后再次置管及術后并發癥發生率無顯著差異。基于ERAS理念的指導，近些年有不少學者[56-58]提出微創肺癌術后不留置引流管的主張。
本研究也存在一定的局限性：（1）納入的文獻未涉及患者人種、腫瘤直徑；（2）納入的文獻包括不同的手術方式，包括肺葉、肺段及肺楔形切除術，這方面的差異對于手術結果也會產生一定的影響，造成偏倚，影響最終的研究結論；（3）納入的研究全為非隨機對照試驗，導致證據等級不高；（4）部分研究樣本量較小，對最終結果可能產生一定的影響；（5）研究只分析了兩種手術方式治療NSCLC近期效果差異，未涉及患者遠期生存分析；（6）研究未討論RATS與VATS手術費用方面的差異，而手術費用在很大程度上直接影響了患者對手術方式的選擇。
綜上所述，現有的證據表明，與VATS肺癌手術相比，RATS肺癌手術在清掃淋巴結方面更具優勢。雖然會延長手術時間，但并未因此而增加術后并發癥發生率和死亡率，同時更靈活、更精細的操作也避免了術中對重要血管的損傷，有效減少了術中失血量，在縮短胸腔引流管留置時間的同時也在一定程度上縮短了患者術后住院時間，有利于患者術后康復。但是受本研究局限性影響，仍需要多中心隨機對照試驗驗證本研究結論。
利益沖突：無。
作者貢獻：曾偉強負責論文設計，實施研究，數據整理及統計分析，論文撰寫和修改；白向豆負責論文篩選及收集數據；茍云久負責論文設計與審閱。
