引用本文： 王曉峰, 魯中原, 朱之苑, 王旭. 靜脈泵入曲前列尼爾在高危全腔靜脈-肺動脈連接術后的療效研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(3): 422-427. doi: 10.7507/1007-4848.202202039 復制
全腔靜脈-肺動脈連接術（total cavo-pulmonary connection，TCPC）是治療解剖單心室及單心室生理畸形的姑息性手術，以增加中心靜脈壓力為代價，消除發紺、降低心臟容量負荷[1]，成為先天性心臟病外科手術領域的一項重要成就。隨著TCPC手術的不斷進步，術后并發癥也逐漸減少[2]，但手術結果還未達到完美狀態，尤其是高危患者，術后早期會出現心律失常、急性腎損傷、胸腔積液、血栓栓塞等并發癥，導致術后恢復延遲，甚至增加死亡的風險[2-3]。
決定TCPC術后恢復狀態最關鍵的一項指標就是肺動脈壓力[1]。由于TCPC術后唯一的心室成為體循環心室，肺循環接受來自腔靜脈的被動性血流灌注，因此TCPC術后患兒的肺動脈壓力越低，越有利于單心室循環的維持，減少TCPC術后并發癥。導致TCPC術后肺血管阻力增加的原因目前尚不明確，可能與失去搏動性血流后肺血管床內皮功能不全[4]以及血栓栓塞事件[5]有關。很多研究[6-9]顯示，TCPC術后肺動脈壓力增加可引起不良預后；應用肺動脈高壓藥物治療可改善患兒的血流動力學狀態和運動能力。由于TCPC術后早期，患者中心靜脈壓增高、胃腸淤血，導致口服藥物效果不佳，需選擇非胃腸途徑藥物。
目前在我國上市的曲前列尼爾可通過靜脈/皮下注射給藥，用藥約10 h達到穩定濃度，與其他肺動脈高壓常用藥物如波生坦、西地那非之間無相互作用。其在不同類型和不同嚴重程度肺動脈高壓患者中的有效性和安全性均已得到證實，尤其是在世界衛生組織心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的重癥肺高壓患者中，靜脈或皮下注射曲前列尼爾已成為藥物治療的首選[10]。一項對于長期皮下應用曲前列尼爾治療兒童肺動脈高壓的隨訪研究[11]表明，即使大劑量應用曲前列尼爾［60～100 ng/（kg·min）］，其安全性和耐受程度均良好。但曲前列尼爾對TCPC術后早期的血流動力學效應如何，能否促進手術后恢復，目前還缺乏相應的研究。本研究分析高危TCPC術后患兒在重癥監護室內開始接受不同劑量曲前列尼爾治療，對血流動力學參數及術后恢復指標的影響，為探索曲前列尼爾在治療高危TCPC術后患兒的療效、安全性、適合劑量提供循證證據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究回顧性納入2018—2021年在阜外醫院小兒外科中心接受TCPC手術的患兒（年齡≤14歲）189例。納入標準：（1）高危TCPC，術前檢查提示患兒符合以下指標中的至少1項：術前肺動脈平均壓≥15 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），內臟異位綜合征，中度及以上房室瓣反流，肺靜脈狹窄（超聲心動圖測量肺靜脈血流流速≥1.3 m/s），體循環右心室；（2）手術后在重癥監護室內接受靜脈泵入曲前列尼爾治療。排除標準：術后需體外膜肺氧合治療的患者。
根據接受曲前列尼爾劑量的不同，將患兒分為高劑量組［維持量>10 ng/（kg·min），15例］和低劑量組［維持量≤10 ng/（kg·min），11例］。比較兩組患兒用藥前與達到維持量后24 h內各觀察點（基線、6 h、12 h、18 h、24 h，共5個觀察點）的血流動力學參數變化；并對比兩組患兒術后恢復指標（術后重癥監護室及術后總住院時間、機械通氣時間、二次氣管插管、腎臟替代治療、腔靜脈/肺動脈血栓形成、需藥物控制的快速型心律失常、胸腔引流液總量和死亡）。
1.2 術前檢查及手術治療
所有患兒在術前完成超聲心動圖檢查明確心血管畸形、有無內臟異位綜合征等情況，部分患兒聯合CT檢查明確診斷。所有患兒均完成心導管及造影檢查，測量肺動脈平均壓、評估肺血管發育情況。經綜合評估后，由外科術者評估手術指征，根據心血管畸形的不同，選擇側隧道TCPC術或外管道TCPC術。對于合并房室瓣中度及以上反流患兒，術中行瓣膜成形術或瓣膜置換術。對于合并肺靜脈狹窄患兒，行肺靜脈成形術。所有側隧道TCPC術后常規開窗；外管道TCPC術后，患兒是否開窗取決于不同術者的決策。所有手術均在體外循環輔助下完成，根據術式不同，部分患兒需主動脈阻斷。
1.3 TCPC術后常規治療策略
所有患兒均帶氣管插管由手術室轉運至重癥監護室，靜脈泵入右美托咪定鎮靜鎮痛，機械通氣期間維持輕度過度通氣，二氧化碳分壓維持在28～35 mm Hg，pH 7.4～7.5。如患兒無低心排血量綜合征表現或僅有輕度低心排血量綜合征表現，均盡早拔除氣管插管；如低心排血量綜合征較為嚴重（血管活性藥物劑量大和/或頑固性快速型心律失常，伴乳酸酸中毒，血乳酸≥4 mmol/L），則予靜脈持續泵入阿片類鎮痛藥物（芬太尼或瑞芬太尼）聯合咪達唑侖鎮靜，肌肉松弛劑選擇泮庫溴銨或順苯磺酸阿曲庫銨，持續或間斷靜脈給藥。待病情好轉后評估能否拔除氣管插管。拔管后呼吸功能不全患兒予高流量吸氧輔助，循環不穩定患兒予二次氣管插管。液體療法首選白蛋白補充有效循環血容量，輸注懸浮紅細胞維持血紅蛋白濃度>120 g/L。術后外科出血首選補充凝血因子治療；在外科出血量減少后，首先予以靜脈泵入普通肝素，部分凝血活酶時間目標65～80 s，患兒拔除氣管插管后，開始口服華法林治療，國際標準化比值目標為2.0～2.5，達標前重疊肝素治療。血管活性藥物首選多巴胺2～8 μg/（kg·min）、多巴酚丁胺2～8 μg/（kg·min），聯合米力農0.2～1.0 μg/（kg·min），如循環不穩定，加用垂體后葉素0.000 2～0.001 U/（kg·min），如循環仍不穩定，加用腎上腺素0.02～0.2 μg/（kg·min）。快速型心律失常，在糾正電解質及內環境紊亂的基礎上，室性心律失常首選靜脈利多卡因，室上性心律失常首選靜脈胺碘酮。對于合并急性腎損傷的患兒，我們按照改善全球腎臟病預后組織標準進行診斷和分期，并在1期時，即血肌酐較基礎狀態增加1.5～1.9倍，或血肌酐增加≥26.5 μmol/L，或尿量<0.5 mL/（kg·h）持續6～12 h時，開始腎臟替代治療，種類包括腹膜透析或持續靜脈-靜脈血液濾過治療。所有患兒住院期間均予以低脂肪飲食，聯合靜脈高營養支持。
1.4 曲前列尼爾及其他肺動脈高壓藥物治療給藥策略
對于高危TCPC術后患兒，首先通過血管活性藥物及液體療法維持血壓穩定，患兒血壓穩定后，開始靜脈泵入曲前列尼爾治療。曲前列尼爾起始劑量為4 ng/（kg·min），間隔2 h加量，每次加量2～4 ng/（kg·min），觀察到患兒開始出現癥狀改善后（在本中心，臨床改善表現定義為：中心靜脈壓力降低、對液體入量的需求改善、心動過速逐漸好轉），以當前劑量維持治療。所有患兒胃腸消化功能恢復后，加用口服藥物治療，波生坦每次2 mg/kg，最大劑量125 mg/次，每日2次；西地那非每次0.5 mg/kg，最大劑量20 mg/次，每日3次。所有患兒在從重癥監護室轉出到外科病房時，均以維持量曲前列尼爾治療；停藥在外科病房完成，步驟為患兒病情穩定、拔除深靜脈置管后直接停藥，停藥前不逐漸減量，不轉換為皮下給藥。
1.5 數據收集
記錄兩組患兒的術前、術中、術后資料。術前資料主要包括：年齡、性別、體重、經皮血氧飽和度、心血管畸形、有無內臟異位綜合征、是否接受過Glenn手術以及術前肺動脈平均壓。術中資料主要包括：TCPC術式、是否同期行房室瓣成形、是否同期行肺靜脈狹窄矯治、體外循環時間、是否主動脈阻斷以及是否開窗。術后資料主要包括：曲前列尼爾維持量、機械通氣時間、住重癥監護室時間、術后住院時間、是否出現需要藥物控制的快速型心律失常、胸腔引流液總量、是否出現腔靜脈/肺動脈血栓、是否接受腎臟替代治療、是否多次氣管插管以及是否死亡。記錄患兒靜脈泵入曲前列尼爾前，與泵入曲前列尼爾達到維持劑量后6 h、12 h、18 h和24 h的血流動力學參數，包括：血管活性藥物評分、血壓、心率、肺動脈平均壓，其中血管活性藥物評分=多巴胺［μg/（kg·min）］+多巴酚丁胺［μg/（kg·min）］+米力農［μg/（kg·min）］×10+腎上腺素［μg/（kg·min）］×100+垂體后葉素［U/（kg·min）］×10 000。
1.6 統計學分析
采用SPSS 25.0（IBM）進行統計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗判斷計量資料是否服從正態分布。服從正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）描述，不服從正態分布的計量資料以中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，分類變量由頻數（百分比）描述。比較泵入曲前列尼爾前后血流動力學等指標變化時，采用單因素重復測量方差分析，根據數據是否服從球形假設，分別以假設球形度或格林豪斯-蓋斯勒判斷顯著性。組間連續變量比較采用獨立樣本t檢驗及Wilcoxon秩和檢驗；分類變量采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.7 倫理審查
本研究已通過阜外醫院倫理委員會審查，批準號：2021-1506。
2 結果
在189例TCPC術后患兒中，高危TCPC患兒27例，其中排除1例接受體外膜肺氧合輔助治療的患兒，納入接受靜脈泵入曲前列尼爾治療的患兒26例，其中男12例、女14例，年齡4（3，6）歲，體重（17.6±6.2）kg。患兒主要心臟畸形包括：功能矯正性大動脈轉位2例，單心室17例，三尖瓣閉鎖1例，右心室雙出口4例，室間隔完整的肺動脈閉鎖2例。低劑量組納入11例患兒，高劑量組納入15例患兒。
術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg患兒11例，術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg+內臟異位綜合征+中度及以上房室瓣反流+體循環右心室+肺靜脈狹窄2例，內臟異位綜合征+體循環右心室+中度及以上房室瓣反流1例，內臟異位綜合征+體循環右心室+肺靜脈狹窄+中度及以上房室瓣反流1例，術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg+內臟異位綜合征+體循環右心室+肺靜脈狹窄1例，術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg+內臟異位綜合征+體循環右心室+中度及以上房室瓣反流1例，內臟異位綜合征+體循環右心室3例，術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg+內臟異位綜合征+中度及以上房室瓣反流1例，術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg+內臟異位綜合征2例，術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg+中度及以上房室瓣反流1例，體循環右心室+中度及以上房室瓣反流2例。
患兒接受曲前列尼爾維持劑量的范圍為4～20（10.9±3.7）ng/（kg·min）；從開始用藥到維持劑量的加藥時間間隔為0～12（6.1±2.6）h。患兒接受曲前列尼爾治療的療程為13～90（33.0±17.2）d。
比較兩組患兒的人口學特征、重要術前檢查、手術相關指標可以發現，高劑量組患兒術前內臟異位綜合征比例較高（P=0.021）。兩組患兒圍術期指標見表1。
表1
兩組患兒圍術期指標［例（%）/
/M（P25，P75）］
比較兩組患兒在應用曲前列尼爾前后的血流動力學指標變化，低劑量組和高劑量組肺動脈平均壓均降低（低劑量組P=0.013，高劑量組P=0.001），高劑量組降幅更大，差異有統計學意義（P=0.010）。藥物副作用方面，在本研究中，未出現頭痛、皮膚潮紅、腹瀉等不良反應。但在高劑量組中，患兒在用藥6～12 h之間，需短暫上調血管活性藥物維持血壓穩定；而低劑量組患兒的血管活性藥物在觀察期可逐漸下調（P=0.033）；見表2。對比兩組患兒術后恢復指標，高劑量組患兒的術后住院時間、胸腔引流量短于或低于低劑量組患兒，但差異無統計學意義（P>0.05）；見表3。
表2
兩組患兒泵入曲前列尼爾前后血流動力學參數變化情況（
）
表3
兩組患兒術后恢復指標的比較［例（%）/M（P25，P75）］
3 討論
由于TCPC術后患兒不存在肺動脈下心室，盡可能低的肺動脈壓力是肺循環血流量的決定性因素。即使是輕度肺動脈壓力增高，也會降低心排出量、增加中心靜脈壓，不利于Fontan循環；應用肺動脈高壓藥物降低肺動脈壓力，就成為手術能否成功的關鍵。目前有幾項關于肺動脈高壓藥物治療Fontan術后患者的研究。Goldberg等[6]研究了28例Fontan術后患者，通過隨機、雙盲、安慰劑對照和交叉試驗的方法，證明口服西地那非可改善心肺運動測試的通氣效率。Rhodes等[7]研究了18例Fontan術后患者，通過雙盲、隨機、安慰劑對照和交叉試驗的方法，證明霧化吸入伊洛前列素可改善心肺運動測試的氧脈搏和最大耗氧量。Hebert等[8]進行了隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，納入74例Fontan術后患者，37例接受口服波生坦，37例為安慰劑對照，經過14周的治療，發現波生坦可改善Fontan術后的心肺運動能力、運動時間及功能分級。Constantine等[12]分析了英國10家醫院Fontan術后應用肺動脈高壓藥物治療的情況，發現在全部1538例Fontan術后患兒中，只有76例（4.9%）接受了肺動脈高壓藥物治療，通過匹配之后，對比未接受肺動脈壓力藥物治療的108例患者，發現藥物治療可改善紐約心臟協會心功能分級。但這些研究的重點均為術后門診隨訪患者，在術后早期肺動脈高壓藥物治療能否改善這些患者的血流動力學參數和術后恢復指標方面，目前尚無相關研究。
在本中心，靜脈泵入曲前列尼爾是治療重癥肺動脈高壓患兒的首選用藥，由于大多數適應證良好的TCPC患兒術后恢復較為順利，通常只有高危患兒需要曲前列尼爾治療。本中心高危TCPC定義為：術前肺動脈平均壓≥15 mm Hg，內臟異位綜合征，中度及以上房室瓣反流，肺靜脈狹窄，體循環右心室等指標中，符合至少1項。由于目前尚無確定高危TCPC的統一標準，我中心使用的這一標準結合了臨床經驗與文獻[13-15]報道。
在曲前列尼爾維持劑量選擇和確定分組標準時，由于目前尚無TCPC術后應用曲前列尼爾的循證證據，我們在用藥時，選擇以4 ng/（kg·min）開始用藥，間隔2 h加量1次，每次加量2～4 ng/（kg·min）直到觀察到患兒開始出現癥狀改善。由于高危TCPC術后早期，患兒有效循環血容量不足，需要縮血管藥物改善循環狀態[16]，應用擴血管藥物較易出現血壓降低，我們選擇的曲前列尼爾維持量是能夠改善病情的最低劑量。本研究反映了來自真實世界的實際情況，但也存在接受曲前列尼爾治療的劑量越大，病情就越重的可能。在區分高劑量與低劑量時，目前尚無可參考文獻，因此根據我們的臨床經驗，確定以10 ng/（kg·min）作為標準。
由于TCPC術后早期患兒的毛細血管滲漏綜合征情況較為普遍，導致有效循環血容量不足，此時肺動脈壓力或中心靜脈壓力的絕對數值可能會低估肺血管阻力情況[17]。在曲前列尼爾治療期間肺動脈壓力的動態變化情況，能更好地反映曲前列尼爾對肺血管病的治療效果。我們發現兩組患兒的肺動脈壓力均有不同程度的降低（低劑量組P=0.013，高劑量組P=0.001），但高劑量組的肺動脈壓力降低程度更明顯（P=0.010），說明曲前列尼爾治療肺動脈高壓的劑量-效應關系[10]也適用于高危TCPC術后患兒。我們也發現了高劑量曲前列尼爾的副作用，高劑量組患兒在用藥后6～12 h之間需短暫上調血管活性藥物劑量，維持血壓穩定；而在低劑量組中，患兒的血管活性藥物劑量可以逐漸降低（P=0.033），不引起循環波動。分析原因，由于曲前列尼爾雖然為特異性肺動脈高壓藥物，但仍具有一定的降血壓作用。結合曲前列尼爾的藥物代謝動力學特點，該藥物在靜脈泵入10 h左右可達到穩定的血藥濃度，與本研究中高劑量組需上調血管活性藥物的時間段吻合（6～12 h）。
本研究也對比了兩組患兒術后恢復指標的差異。盡管兩組患兒均為高危TCPC術后，但疾病嚴重程度存在一定差異，高劑量組患兒的內臟異位綜合征比例（P=0.021）高于低劑量組，提示高劑量組患兒病情較低劑量組明顯更重[14]。本研究中，高劑量組患兒的術后重癥監護室時間、機械通氣時間、需藥物治療的快速型心律失常比例、多次氣管插管率、腔靜脈/肺動脈血栓形成率均長于或高于低劑量組患兒，從一定程度上說明了兩組患兒病情嚴重程度的差異。但我們也發現，高劑量組患兒的術后住院時間、胸腔引流量兩項非常具有臨床意義的指標，均短于或少于低劑量組。但上述所有指標差異均無統計學意義（P>0.05），尚不能得出高劑量曲前列尼爾能改善高危TCPC術后患兒的住院恢復指標的結論。
本研究也存在一定的不足，鑒于該病種本身異質性很強，以及影響預后因素眾多，因此進行隨機對照研究的可行性不足；又因為目前病例較少，匹配隊列研究的可行性也較小。今后需擴大樣本量，為確定曲前列尼爾在高危TCPC術后患者中的治療作用提供等級更高的循證證據。
綜上所述，靜脈泵入曲前列尼爾治療高危TCPC術后患兒，高劑量曲前列尼爾降低肺動脈壓力的療效更優，但要注意使用高劑量時可能需要上調血管活性藥物維持血壓穩定。
利益沖突：無。
作者貢獻：王曉峰負責論文設計，數據整理與分析，論文初稿撰寫；魯中原、朱之苑負責數據整理與分析；王旭負責論文設計，論文審閱與修改。
全腔靜脈-肺動脈連接術（total cavo-pulmonary connection，TCPC）是治療解剖單心室及單心室生理畸形的姑息性手術，以增加中心靜脈壓力為代價，消除發紺、降低心臟容量負荷[1]，成為先天性心臟病外科手術領域的一項重要成就。隨著TCPC手術的不斷進步，術后并發癥也逐漸減少[2]，但手術結果還未達到完美狀態，尤其是高危患者，術后早期會出現心律失常、急性腎損傷、胸腔積液、血栓栓塞等并發癥，導致術后恢復延遲，甚至增加死亡的風險[2-3]。
決定TCPC術后恢復狀態最關鍵的一項指標就是肺動脈壓力[1]。由于TCPC術后唯一的心室成為體循環心室，肺循環接受來自腔靜脈的被動性血流灌注，因此TCPC術后患兒的肺動脈壓力越低，越有利于單心室循環的維持，減少TCPC術后并發癥。導致TCPC術后肺血管阻力增加的原因目前尚不明確，可能與失去搏動性血流后肺血管床內皮功能不全[4]以及血栓栓塞事件[5]有關。很多研究[6-9]顯示，TCPC術后肺動脈壓力增加可引起不良預后；應用肺動脈高壓藥物治療可改善患兒的血流動力學狀態和運動能力。由于TCPC術后早期，患者中心靜脈壓增高、胃腸淤血，導致口服藥物效果不佳，需選擇非胃腸途徑藥物。
目前在我國上市的曲前列尼爾可通過靜脈/皮下注射給藥，用藥約10 h達到穩定濃度，與其他肺動脈高壓常用藥物如波生坦、西地那非之間無相互作用。其在不同類型和不同嚴重程度肺動脈高壓患者中的有效性和安全性均已得到證實，尤其是在世界衛生組織心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的重癥肺高壓患者中，靜脈或皮下注射曲前列尼爾已成為藥物治療的首選[10]。一項對于長期皮下應用曲前列尼爾治療兒童肺動脈高壓的隨訪研究[11]表明，即使大劑量應用曲前列尼爾［60～100 ng/（kg·min）］，其安全性和耐受程度均良好。但曲前列尼爾對TCPC術后早期的血流動力學效應如何，能否促進手術后恢復，目前還缺乏相應的研究。本研究分析高危TCPC術后患兒在重癥監護室內開始接受不同劑量曲前列尼爾治療，對血流動力學參數及術后恢復指標的影響，為探索曲前列尼爾在治療高危TCPC術后患兒的療效、安全性、適合劑量提供循證證據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究回顧性納入2018—2021年在阜外醫院小兒外科中心接受TCPC手術的患兒（年齡≤14歲）189例。納入標準：（1）高危TCPC，術前檢查提示患兒符合以下指標中的至少1項：術前肺動脈平均壓≥15 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），內臟異位綜合征，中度及以上房室瓣反流，肺靜脈狹窄（超聲心動圖測量肺靜脈血流流速≥1.3 m/s），體循環右心室；（2）手術后在重癥監護室內接受靜脈泵入曲前列尼爾治療。排除標準：術后需體外膜肺氧合治療的患者。
根據接受曲前列尼爾劑量的不同，將患兒分為高劑量組［維持量>10 ng/（kg·min），15例］和低劑量組［維持量≤10 ng/（kg·min），11例］。比較兩組患兒用藥前與達到維持量后24 h內各觀察點（基線、6 h、12 h、18 h、24 h，共5個觀察點）的血流動力學參數變化；并對比兩組患兒術后恢復指標（術后重癥監護室及術后總住院時間、機械通氣時間、二次氣管插管、腎臟替代治療、腔靜脈/肺動脈血栓形成、需藥物控制的快速型心律失常、胸腔引流液總量和死亡）。
1.2 術前檢查及手術治療
所有患兒在術前完成超聲心動圖檢查明確心血管畸形、有無內臟異位綜合征等情況，部分患兒聯合CT檢查明確診斷。所有患兒均完成心導管及造影檢查，測量肺動脈平均壓、評估肺血管發育情況。經綜合評估后，由外科術者評估手術指征，根據心血管畸形的不同，選擇側隧道TCPC術或外管道TCPC術。對于合并房室瓣中度及以上反流患兒，術中行瓣膜成形術或瓣膜置換術。對于合并肺靜脈狹窄患兒，行肺靜脈成形術。所有側隧道TCPC術后常規開窗；外管道TCPC術后，患兒是否開窗取決于不同術者的決策。所有手術均在體外循環輔助下完成，根據術式不同，部分患兒需主動脈阻斷。
1.3 TCPC術后常規治療策略
所有患兒均帶氣管插管由手術室轉運至重癥監護室，靜脈泵入右美托咪定鎮靜鎮痛，機械通氣期間維持輕度過度通氣，二氧化碳分壓維持在28～35 mm Hg，pH 7.4～7.5。如患兒無低心排血量綜合征表現或僅有輕度低心排血量綜合征表現，均盡早拔除氣管插管；如低心排血量綜合征較為嚴重（血管活性藥物劑量大和/或頑固性快速型心律失常，伴乳酸酸中毒，血乳酸≥4 mmol/L），則予靜脈持續泵入阿片類鎮痛藥物（芬太尼或瑞芬太尼）聯合咪達唑侖鎮靜，肌肉松弛劑選擇泮庫溴銨或順苯磺酸阿曲庫銨，持續或間斷靜脈給藥。待病情好轉后評估能否拔除氣管插管。拔管后呼吸功能不全患兒予高流量吸氧輔助，循環不穩定患兒予二次氣管插管。液體療法首選白蛋白補充有效循環血容量，輸注懸浮紅細胞維持血紅蛋白濃度>120 g/L。術后外科出血首選補充凝血因子治療；在外科出血量減少后，首先予以靜脈泵入普通肝素，部分凝血活酶時間目標65～80 s，患兒拔除氣管插管后，開始口服華法林治療，國際標準化比值目標為2.0～2.5，達標前重疊肝素治療。血管活性藥物首選多巴胺2～8 μg/（kg·min）、多巴酚丁胺2～8 μg/（kg·min），聯合米力農0.2～1.0 μg/（kg·min），如循環不穩定，加用垂體后葉素0.000 2～0.001 U/（kg·min），如循環仍不穩定，加用腎上腺素0.02～0.2 μg/（kg·min）。快速型心律失常，在糾正電解質及內環境紊亂的基礎上，室性心律失常首選靜脈利多卡因，室上性心律失常首選靜脈胺碘酮。對于合并急性腎損傷的患兒，我們按照改善全球腎臟病預后組織標準進行診斷和分期，并在1期時，即血肌酐較基礎狀態增加1.5～1.9倍，或血肌酐增加≥26.5 μmol/L，或尿量<0.5 mL/（kg·h）持續6～12 h時，開始腎臟替代治療，種類包括腹膜透析或持續靜脈-靜脈血液濾過治療。所有患兒住院期間均予以低脂肪飲食，聯合靜脈高營養支持。
1.4 曲前列尼爾及其他肺動脈高壓藥物治療給藥策略
對于高危TCPC術后患兒，首先通過血管活性藥物及液體療法維持血壓穩定，患兒血壓穩定后，開始靜脈泵入曲前列尼爾治療。曲前列尼爾起始劑量為4 ng/（kg·min），間隔2 h加量，每次加量2～4 ng/（kg·min），觀察到患兒開始出現癥狀改善后（在本中心，臨床改善表現定義為：中心靜脈壓力降低、對液體入量的需求改善、心動過速逐漸好轉），以當前劑量維持治療。所有患兒胃腸消化功能恢復后，加用口服藥物治療，波生坦每次2 mg/kg，最大劑量125 mg/次，每日2次；西地那非每次0.5 mg/kg，最大劑量20 mg/次，每日3次。所有患兒在從重癥監護室轉出到外科病房時，均以維持量曲前列尼爾治療；停藥在外科病房完成，步驟為患兒病情穩定、拔除深靜脈置管后直接停藥，停藥前不逐漸減量，不轉換為皮下給藥。
1.5 數據收集
記錄兩組患兒的術前、術中、術后資料。術前資料主要包括：年齡、性別、體重、經皮血氧飽和度、心血管畸形、有無內臟異位綜合征、是否接受過Glenn手術以及術前肺動脈平均壓。術中資料主要包括：TCPC術式、是否同期行房室瓣成形、是否同期行肺靜脈狹窄矯治、體外循環時間、是否主動脈阻斷以及是否開窗。術后資料主要包括：曲前列尼爾維持量、機械通氣時間、住重癥監護室時間、術后住院時間、是否出現需要藥物控制的快速型心律失常、胸腔引流液總量、是否出現腔靜脈/肺動脈血栓、是否接受腎臟替代治療、是否多次氣管插管以及是否死亡。記錄患兒靜脈泵入曲前列尼爾前，與泵入曲前列尼爾達到維持劑量后6 h、12 h、18 h和24 h的血流動力學參數，包括：血管活性藥物評分、血壓、心率、肺動脈平均壓，其中血管活性藥物評分=多巴胺［μg/（kg·min）］+多巴酚丁胺［μg/（kg·min）］+米力農［μg/（kg·min）］×10+腎上腺素［μg/（kg·min）］×100+垂體后葉素［U/（kg·min）］×10 000。
1.6 統計學分析
采用SPSS 25.0（IBM）進行統計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗判斷計量資料是否服從正態分布。服從正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）描述，不服從正態分布的計量資料以中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，分類變量由頻數（百分比）描述。比較泵入曲前列尼爾前后血流動力學等指標變化時，采用單因素重復測量方差分析，根據數據是否服從球形假設，分別以假設球形度或格林豪斯-蓋斯勒判斷顯著性。組間連續變量比較采用獨立樣本t檢驗及Wilcoxon秩和檢驗；分類變量采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.7 倫理審查
本研究已通過阜外醫院倫理委員會審查，批準號：2021-1506。
2 結果
在189例TCPC術后患兒中，高危TCPC患兒27例，其中排除1例接受體外膜肺氧合輔助治療的患兒，納入接受靜脈泵入曲前列尼爾治療的患兒26例，其中男12例、女14例，年齡4（3，6）歲，體重（17.6±6.2）kg。患兒主要心臟畸形包括：功能矯正性大動脈轉位2例，單心室17例，三尖瓣閉鎖1例，右心室雙出口4例，室間隔完整的肺動脈閉鎖2例。低劑量組納入11例患兒，高劑量組納入15例患兒。
術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg患兒11例，術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg+內臟異位綜合征+中度及以上房室瓣反流+體循環右心室+肺靜脈狹窄2例，內臟異位綜合征+體循環右心室+中度及以上房室瓣反流1例，內臟異位綜合征+體循環右心室+肺靜脈狹窄+中度及以上房室瓣反流1例，術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg+內臟異位綜合征+體循環右心室+肺靜脈狹窄1例，術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg+內臟異位綜合征+體循環右心室+中度及以上房室瓣反流1例，內臟異位綜合征+體循環右心室3例，術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg+內臟異位綜合征+中度及以上房室瓣反流1例，術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg+內臟異位綜合征2例，術前平均肺動脈壓≥15 mm Hg+中度及以上房室瓣反流1例，體循環右心室+中度及以上房室瓣反流2例。
患兒接受曲前列尼爾維持劑量的范圍為4～20（10.9±3.7）ng/（kg·min）；從開始用藥到維持劑量的加藥時間間隔為0～12（6.1±2.6）h。患兒接受曲前列尼爾治療的療程為13～90（33.0±17.2）d。
比較兩組患兒的人口學特征、重要術前檢查、手術相關指標可以發現，高劑量組患兒術前內臟異位綜合征比例較高（P=0.021）。兩組患兒圍術期指標見表1。
表1
兩組患兒圍術期指標［例（%）//M（P25，P75）］
比較兩組患兒在應用曲前列尼爾前后的血流動力學指標變化，低劑量組和高劑量組肺動脈平均壓均降低（低劑量組P=0.013，高劑量組P=0.001），高劑量組降幅更大，差異有統計學意義（P=0.010）。藥物副作用方面，在本研究中，未出現頭痛、皮膚潮紅、腹瀉等不良反應。但在高劑量組中，患兒在用藥6～12 h之間，需短暫上調血管活性藥物維持血壓穩定；而低劑量組患兒的血管活性藥物在觀察期可逐漸下調（P=0.033）；見表2。對比兩組患兒術后恢復指標，高劑量組患兒的術后住院時間、胸腔引流量短于或低于低劑量組患兒，但差異無統計學意義（P>0.05）；見表3。
表2
兩組患兒泵入曲前列尼爾前后血流動力學參數變化情況（）
表3
兩組患兒術后恢復指標的比較［例（%）/M（P25，P75）］
3 討論
由于TCPC術后患兒不存在肺動脈下心室，盡可能低的肺動脈壓力是肺循環血流量的決定性因素。即使是輕度肺動脈壓力增高，也會降低心排出量、增加中心靜脈壓，不利于Fontan循環；應用肺動脈高壓藥物降低肺動脈壓力，就成為手術能否成功的關鍵。目前有幾項關于肺動脈高壓藥物治療Fontan術后患者的研究。Goldberg等[6]研究了28例Fontan術后患者，通過隨機、雙盲、安慰劑對照和交叉試驗的方法，證明口服西地那非可改善心肺運動測試的通氣效率。Rhodes等[7]研究了18例Fontan術后患者，通過雙盲、隨機、安慰劑對照和交叉試驗的方法，證明霧化吸入伊洛前列素可改善心肺運動測試的氧脈搏和最大耗氧量。Hebert等[8]進行了隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，納入74例Fontan術后患者，37例接受口服波生坦，37例為安慰劑對照，經過14周的治療，發現波生坦可改善Fontan術后的心肺運動能力、運動時間及功能分級。Constantine等[12]分析了英國10家醫院Fontan術后應用肺動脈高壓藥物治療的情況，發現在全部1538例Fontan術后患兒中，只有76例（4.9%）接受了肺動脈高壓藥物治療，通過匹配之后，對比未接受肺動脈壓力藥物治療的108例患者，發現藥物治療可改善紐約心臟協會心功能分級。但這些研究的重點均為術后門診隨訪患者，在術后早期肺動脈高壓藥物治療能否改善這些患者的血流動力學參數和術后恢復指標方面，目前尚無相關研究。
在本中心，靜脈泵入曲前列尼爾是治療重癥肺動脈高壓患兒的首選用藥，由于大多數適應證良好的TCPC患兒術后恢復較為順利，通常只有高危患兒需要曲前列尼爾治療。本中心高危TCPC定義為：術前肺動脈平均壓≥15 mm Hg，內臟異位綜合征，中度及以上房室瓣反流，肺靜脈狹窄，體循環右心室等指標中，符合至少1項。由于目前尚無確定高危TCPC的統一標準，我中心使用的這一標準結合了臨床經驗與文獻[13-15]報道。
在曲前列尼爾維持劑量選擇和確定分組標準時，由于目前尚無TCPC術后應用曲前列尼爾的循證證據，我們在用藥時，選擇以4 ng/（kg·min）開始用藥，間隔2 h加量1次，每次加量2～4 ng/（kg·min）直到觀察到患兒開始出現癥狀改善。由于高危TCPC術后早期，患兒有效循環血容量不足，需要縮血管藥物改善循環狀態[16]，應用擴血管藥物較易出現血壓降低，我們選擇的曲前列尼爾維持量是能夠改善病情的最低劑量。本研究反映了來自真實世界的實際情況，但也存在接受曲前列尼爾治療的劑量越大，病情就越重的可能。在區分高劑量與低劑量時，目前尚無可參考文獻，因此根據我們的臨床經驗，確定以10 ng/（kg·min）作為標準。
由于TCPC術后早期患兒的毛細血管滲漏綜合征情況較為普遍，導致有效循環血容量不足，此時肺動脈壓力或中心靜脈壓力的絕對數值可能會低估肺血管阻力情況[17]。在曲前列尼爾治療期間肺動脈壓力的動態變化情況，能更好地反映曲前列尼爾對肺血管病的治療效果。我們發現兩組患兒的肺動脈壓力均有不同程度的降低（低劑量組P=0.013，高劑量組P=0.001），但高劑量組的肺動脈壓力降低程度更明顯（P=0.010），說明曲前列尼爾治療肺動脈高壓的劑量-效應關系[10]也適用于高危TCPC術后患兒。我們也發現了高劑量曲前列尼爾的副作用，高劑量組患兒在用藥后6～12 h之間需短暫上調血管活性藥物劑量，維持血壓穩定；而在低劑量組中，患兒的血管活性藥物劑量可以逐漸降低（P=0.033），不引起循環波動。分析原因，由于曲前列尼爾雖然為特異性肺動脈高壓藥物，但仍具有一定的降血壓作用。結合曲前列尼爾的藥物代謝動力學特點，該藥物在靜脈泵入10 h左右可達到穩定的血藥濃度，與本研究中高劑量組需上調血管活性藥物的時間段吻合（6～12 h）。
本研究也對比了兩組患兒術后恢復指標的差異。盡管兩組患兒均為高危TCPC術后，但疾病嚴重程度存在一定差異，高劑量組患兒的內臟異位綜合征比例（P=0.021）高于低劑量組，提示高劑量組患兒病情較低劑量組明顯更重[14]。本研究中，高劑量組患兒的術后重癥監護室時間、機械通氣時間、需藥物治療的快速型心律失常比例、多次氣管插管率、腔靜脈/肺動脈血栓形成率均長于或高于低劑量組患兒，從一定程度上說明了兩組患兒病情嚴重程度的差異。但我們也發現，高劑量組患兒的術后住院時間、胸腔引流量兩項非常具有臨床意義的指標，均短于或少于低劑量組。但上述所有指標差異均無統計學意義（P>0.05），尚不能得出高劑量曲前列尼爾能改善高危TCPC術后患兒的住院恢復指標的結論。
本研究也存在一定的不足，鑒于該病種本身異質性很強，以及影響預后因素眾多，因此進行隨機對照研究的可行性不足；又因為目前病例較少，匹配隊列研究的可行性也較小。今后需擴大樣本量，為確定曲前列尼爾在高危TCPC術后患者中的治療作用提供等級更高的循證證據。
綜上所述，靜脈泵入曲前列尼爾治療高危TCPC術后患兒，高劑量曲前列尼爾降低肺動脈壓力的療效更優，但要注意使用高劑量時可能需要上調血管活性藥物維持血壓穩定。
利益沖突：無。
作者貢獻：王曉峰負責論文設計，數據整理與分析，論文初稿撰寫；魯中原、朱之苑負責數據整理與分析；王旭負責論文設計，論文審閱與修改。
