引用本文: 王曉瑋, 常帥, 宋文鵬, 車國衛. 低鈉血癥與非小細胞肺癌患者臨床病理及預后特征相關性的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(3): 428-433. doi: 10.7507/1007-4848.202109016 復制
低鈉血癥是腫瘤患者較為常見的一種電解質紊亂狀態,通常被定義為血鈉濃度<135 mmol/L。又根據血鈉濃度降低的程度不同分為嚴重低鈉血癥(<125 mmol/L)、中度低鈉血癥(125~129 mmol/L)和輕度低鈉血癥(130~134 mmol/L)[1]。癌癥患者出現低鈉血癥的一個常見病因是抗利尿激素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone,SIADH),這可能是由精氨酸加壓素的異位分泌導致的[1]。當然,嘔吐、腹瀉、慢性腎臟疾病和藥物(例如化療藥、阿片類藥物)也是導致腫瘤患者出現低鈉血癥的常見原因[2]。
目前已有較多文獻表明低鈉血癥是多種腫瘤患者預后不良的一個危險因素,與患者的一些臨床病理特征顯著相關,并且既往研究[3]顯示低鈉血癥在不同腫瘤中的發生情況差異很大。肺癌作為全球范圍內死亡率最高的腫瘤,近年來受到了廣大學者的廣泛關注[4]。肺癌分為小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。由于SCLC較易伴發異常內分泌綜合征,因此低鈉血癥在SCLC患者中的發生率較高,已有較多文獻證實抗腫瘤治療前發生的低鈉血癥在SCLC中具有較大的臨床意義[5]。然而,目前探究低鈉血癥與NSCLC患者臨床病理特征相關性以及對NSCLC患者長期生存狀況影響的文獻還較少,伴發低鈉血癥的NSCLC患者預后是否會明顯較差也尚不清楚。
本文擬通過Meta分析方法進一步探究抗腫瘤治療前低鈉血癥與NSCLC患者的臨床病理及預后特征的相關性,以期為臨床上NSCLC的疾病狀態、預后評估和治療方案制定提供一定的參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
(1)研究對象:病理診斷為原發性NSCLC,年齡≥18歲;(2)干預措施/暴露因素:根據抗腫瘤治療(手術、放化療、靶向治療等)前的血鈉水平將患者分為“低鈉血癥組”和“非低鈉血癥組”,并至少比較了兩組的預后差異;(3)文獻類型:前瞻性隨機對照研究或回顧性隊列研究;(4)觀察指標:臨床病理特征包括性別、病理類型、T分期、N分期、TNM分期、胸膜侵犯、肺內轉移、血管侵犯、淋巴管浸潤等,預后指標包括總生存期(overall survival,OS)和無進展生存期(progression-free survival,PFS),合并效應值為相對危險度(relative risk,RR)、風險比(hazard ratio,HR)及其95%置信區間(confidence interval,CI)。
1.2 排除標準
(1)數據重復或未提供HR值、95%CI值等信息;(2)文獻質量較低,紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評分<6分。
1.3 文獻檢索
檢索PubMed、EMbase、Web of Science、維普、知網、萬方等數據庫中的相關文獻,檢索時間為建庫到2021年7月12日。英文檢索詞包括:hyponatremia、low serum sodium、lung、pulmonary、tumor、cancer、neoplasm、carcinoma、survival、prognosis;中文檢索詞包括:低鈉血癥、低鈉、肺癌、肺腫瘤、預后、生存。同時對納入文獻的參考文獻也進行篩選。
1.4 資料提取
文獻篩選、資料提取和文獻評估等工作均由兩名作者獨立完成,遇分歧時通過討論解決。提取的信息包括:作者、發表年份、樣本量、國家、性別、病理類型(腺癌或肺腺癌)、T分期、N分期、TNM分期、胸膜侵犯、肺內轉移、血管侵犯、淋巴管浸潤、血鈉的分組閾值、RR值、HR值及其95%CI。
1.5 文獻評估
由于納入文獻均為回顧性隊列研究,因此采用NOS評分[6]進行文獻質量評價,得分≥6分的研究被視作高質量研究,予以納入。
1.6 統計學分析
所有統計分析均由STATA 15.0軟件完成。合并效應值為RR、HR及相應的95%CI,若文中未直接提供HR值則采用Tierney等[7]的方法從K-M生存曲線中計算出HR及95%CI值。通過I2統計量和Q檢驗進行異質性檢驗,若I2>50%或(和)P≤0.10則說明異質性較高,應用隨機效應模型合并效應量,反之則利用固定效應模型合并效應量。通過逐一剔除單篇文獻進行敏感性分析,以確定異質性的來源;采用Begg’s和Egger’s檢驗進行發表偏倚判定。P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選
通過檢索共獲得1401篇文獻,去重后剩下1099篇;通過閱讀標題和摘要后去掉1080篇文獻;閱讀全文后最終納入10篇文獻[8-17]。文獻篩選過程見圖1。

*具體包括:PubMed(
2.2 納入文獻基本特征
本文共納入10項研究[8-17],包括10045例NSCLC患者,均來自于歐洲或亞洲國家;血鈉的分組閾值范圍為132~139 mmol/L;其余特征見表1。

2.3 低鈉血癥與NSCLC患者臨床病理特征的相關性
本文中,我們根據納入文獻中報道的相關信息探究了低鈉血癥與NSCLC患者性別、病理類型、T分期、N分期、TNM分期、胸膜侵犯、肺內轉移、血管侵犯、淋巴管侵犯等臨床病理特征之間的相關性,其結果顯示,低鈉血癥更易發生在男性[RR=1.18,95%CI(1.02,1.36),P=0.026;I2=81.4%,P<0.001]、非腺癌[RR=0.86,95%CI(0.81,0.91),P<0.001;I2=38.0%,P=0.199]和TNM 分期Ⅲ~Ⅳ期[RR=1.17,95%CI(1.12,1.21),P<0.001;I2=0.0%,P=0.324]患者,可能與T分期[RR=1.69,95%CI(1.06,2.69),P=0.029]和胸膜侵犯[RR=1.34,95%CI(1.03,1.75),P=0.033]相關;而與淋巴結轉移(P=0.511)、肺內轉移(P=0.652)、血管侵犯(P=0.413)、淋巴管浸潤(P=0.203)等因素無顯著相關性;見表2。

2.4 治療前低鈉血癥與NSCLC患者預后的相關性
2.4.1 治療前低鈉血癥與NSCLC患者OS的相關性
10項研究[8-17]均探究了低鈉血癥與NSCLC患者OS的相關性,Meta分析結果顯示,抗腫瘤治療前出現的低鈉血癥是導致NSCLC患者OS較差的一個危險因素[HR=1.83,95%CI(1.53,2.19),P<0.001;I2=78.7%,P<0.001];同時,我們根據地區(歐洲或亞洲)進行了分組,亞組分析結果與總體結果相似;見表3。

2.4.2 治療前低鈉血癥與NSCLC患者PFS的相關性
僅3項研究[11-12,14]分析了低鈉血癥與PFS的相關性,結果顯示,治療前出現的低鈉血癥與NSCLC患者PFS較差顯著相關[HR=1.54,95%CI(1.02,2.34),P=0.040;I2=80.3%,P=0.006];見表3。
2.5 敏感性分析與發表偏倚
針對OS的敏感性分析結果提示,本研究的結果較為穩定且可靠;見圖2。Begg’s檢驗和Egger’s檢驗P值分別為0.283和0.104,提示不存在明顯的發表偏倚。

3 討論
本文通過納入10項研究,包括10 045例研究對象,首次證實男性、非腺癌和偏晚期的NSCLC患者更易伴發低鈉血癥,且抗腫瘤治療前的低鈉血癥是NSCLC患者預后不良的一個危險因素,伴有低鈉血癥的NSCLC患者可能應該接受更為積極的治療措施。但上述發現還需更多的相關研究進一步予以論證。
低鈉血癥是臨床上較為常見的一種電解質紊亂,易導致肝硬化、肺栓塞等多種疾病的死亡率顯著升高[18-23]。癌癥患者出現低鈉血癥最常見的原因是精氨酸加壓素異位分泌導致的SIADH,以及嘔吐、腹瀉、姑息性治療藥物等導致的鈉成分丟失過多[24-26]。對于肺癌,低鈉血癥常出現于SCLC患者當中,并且已被證實為SCLC患者的獨立預后危險因素之一[27-30];但近年來的一些研究[3, 25, 31-32]表明低鈉血癥在NSCLC患者中的發生頻率也較高,約有13%~96%的NSCLC患者會伴發低鈉血癥。筆者認為發病率的高低可能主要與患者的臨床分期、治療措施、檢測時間點和閾值設定等因素有關,患者分期越晚、疾病程度越重,越易發生低鈉血癥。
既往研究顯示低鈉血癥除了與NSCLC患者的預后密切相關外,還可能是潛在的腫瘤標志物,有助于早期肺癌的篩查。Selmer等[33]開展的一項納入625 114例研究對象的大型研究發現低鈉血癥患者的肺癌發生率明顯高于非低鈉血癥患者[發病率比值=5.24,95%CI(2.17,12.63)]。同樣,Holland-Bill等[34]通過分析16 220例低鈉血癥患者的癌癥發病率后發現,低鈉血癥患者肺癌的發病率較普通人群增加了約17倍[標準化發病比=17.14,95%CI(15.15,19.32)]。但由于低鈉血癥在眾多疾病中均可出現,其特異性較低,因此低鈉血癥是否能夠輔助肺癌的早期臨床篩查仍需更多的研究加以論證。
本文是國內首個通過Meta分析證實低鈉血癥是NSCLC患者預后不良的危險因素的研究,其證據等級和可信度較以往的研究更高。并且納入的患者來自亞洲和歐洲的多個地區,研究人群有較好的代表性,結論推廣性較好。其次,我們嚴格控制納入研究的質量,將NOS評分<6分的文獻予以剔除。并且,既往多數的相關研究僅把OS作為終點事件,而本文則進一步探究了低鈉血癥與NSCLC患者PFS之間的相關性,并且發現治療前的低鈉血癥是NSCLC患者PFS較差的一個危險因素,從而更加有力地證明了低鈉血癥在NSCLC患者預后評估方面的臨床價值。
對于未來的相關研究,筆者認為有這樣幾個方面仍然值得深入探究。首先,目前我們已經證實抗腫瘤治療前的低鈉血癥會導致NSCLC患者預后更差,那么在患者接受抗腫瘤治療前先提高血鈉濃度是否有助于改善患者預后?另一方面,接受化療的NSCLC患者更易出現低鈉血癥,因此如果在化療期間密切關注血鈉水平,伴發低鈉血癥時及時補鈉是否能夠幫助改善患者預后情況?其次,對于SIADH等異位分泌原因導致的低鈉血癥NSCLC患者,血鈉水平有無可能作為反映抗腫瘤治療效果的指標之一?然后,正如前面所說,我們認為低鈉血癥的發病情況與患者的疾病分期密切相關,那么是否每個分期中低鈉血癥都與NSCLC患者的預后存在相關性呢?后面的相關研究應針對分期進行較為詳細的亞組分析。最后,絕大部分文獻僅僅將患者分為低鈉血癥和非低鈉血癥患者,而沒有對低鈉血癥患者的嚴重程度進一步區分并進行預后比較,因此未來的研究可以再根據低鈉血癥的嚴重程度進行預后風險分級,從而更好地評估患者預后和制定適宜的治療策略。
本文存在部分局限性:(1)所有納入研究均為回顧性研究,可能存在部分偏倚;(2)由于數據缺乏,未能根據病理類型、年齡、分期、性別、治療方式等因素進行亞組分析;(3)針對OS的Meta分析存在明顯的異質性,但我們未能找到異質性的具體來源;(4)各研究中低鈉血癥的定義標準稍有出入,可能對結果存在一定程度的影響。
綜上所述,男性、非腺癌和偏晚期的NSCLC患者更易出現低鈉血癥,且治療前的血鈉水平可作為NSCLC患者的預后評估指標之一,伴有低鈉血癥的患者預后較差。但上述結論仍需更多研究進一步論證。
利益沖突:無。
作者貢獻:王曉瑋、常帥、宋文鵬負責實施研究,數據整理與分析,論文撰寫及修改;車國衛負責論文設計、審閱與修改。
低鈉血癥是腫瘤患者較為常見的一種電解質紊亂狀態,通常被定義為血鈉濃度<135 mmol/L。又根據血鈉濃度降低的程度不同分為嚴重低鈉血癥(<125 mmol/L)、中度低鈉血癥(125~129 mmol/L)和輕度低鈉血癥(130~134 mmol/L)[1]。癌癥患者出現低鈉血癥的一個常見病因是抗利尿激素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone,SIADH),這可能是由精氨酸加壓素的異位分泌導致的[1]。當然,嘔吐、腹瀉、慢性腎臟疾病和藥物(例如化療藥、阿片類藥物)也是導致腫瘤患者出現低鈉血癥的常見原因[2]。
目前已有較多文獻表明低鈉血癥是多種腫瘤患者預后不良的一個危險因素,與患者的一些臨床病理特征顯著相關,并且既往研究[3]顯示低鈉血癥在不同腫瘤中的發生情況差異很大。肺癌作為全球范圍內死亡率最高的腫瘤,近年來受到了廣大學者的廣泛關注[4]。肺癌分為小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。由于SCLC較易伴發異常內分泌綜合征,因此低鈉血癥在SCLC患者中的發生率較高,已有較多文獻證實抗腫瘤治療前發生的低鈉血癥在SCLC中具有較大的臨床意義[5]。然而,目前探究低鈉血癥與NSCLC患者臨床病理特征相關性以及對NSCLC患者長期生存狀況影響的文獻還較少,伴發低鈉血癥的NSCLC患者預后是否會明顯較差也尚不清楚。
本文擬通過Meta分析方法進一步探究抗腫瘤治療前低鈉血癥與NSCLC患者的臨床病理及預后特征的相關性,以期為臨床上NSCLC的疾病狀態、預后評估和治療方案制定提供一定的參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
(1)研究對象:病理診斷為原發性NSCLC,年齡≥18歲;(2)干預措施/暴露因素:根據抗腫瘤治療(手術、放化療、靶向治療等)前的血鈉水平將患者分為“低鈉血癥組”和“非低鈉血癥組”,并至少比較了兩組的預后差異;(3)文獻類型:前瞻性隨機對照研究或回顧性隊列研究;(4)觀察指標:臨床病理特征包括性別、病理類型、T分期、N分期、TNM分期、胸膜侵犯、肺內轉移、血管侵犯、淋巴管浸潤等,預后指標包括總生存期(overall survival,OS)和無進展生存期(progression-free survival,PFS),合并效應值為相對危險度(relative risk,RR)、風險比(hazard ratio,HR)及其95%置信區間(confidence interval,CI)。
1.2 排除標準
(1)數據重復或未提供HR值、95%CI值等信息;(2)文獻質量較低,紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評分<6分。
1.3 文獻檢索
檢索PubMed、EMbase、Web of Science、維普、知網、萬方等數據庫中的相關文獻,檢索時間為建庫到2021年7月12日。英文檢索詞包括:hyponatremia、low serum sodium、lung、pulmonary、tumor、cancer、neoplasm、carcinoma、survival、prognosis;中文檢索詞包括:低鈉血癥、低鈉、肺癌、肺腫瘤、預后、生存。同時對納入文獻的參考文獻也進行篩選。
1.4 資料提取
文獻篩選、資料提取和文獻評估等工作均由兩名作者獨立完成,遇分歧時通過討論解決。提取的信息包括:作者、發表年份、樣本量、國家、性別、病理類型(腺癌或肺腺癌)、T分期、N分期、TNM分期、胸膜侵犯、肺內轉移、血管侵犯、淋巴管浸潤、血鈉的分組閾值、RR值、HR值及其95%CI。
1.5 文獻評估
由于納入文獻均為回顧性隊列研究,因此采用NOS評分[6]進行文獻質量評價,得分≥6分的研究被視作高質量研究,予以納入。
1.6 統計學分析
所有統計分析均由STATA 15.0軟件完成。合并效應值為RR、HR及相應的95%CI,若文中未直接提供HR值則采用Tierney等[7]的方法從K-M生存曲線中計算出HR及95%CI值。通過I2統計量和Q檢驗進行異質性檢驗,若I2>50%或(和)P≤0.10則說明異質性較高,應用隨機效應模型合并效應量,反之則利用固定效應模型合并效應量。通過逐一剔除單篇文獻進行敏感性分析,以確定異質性的來源;采用Begg’s和Egger’s檢驗進行發表偏倚判定。P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選
通過檢索共獲得1401篇文獻,去重后剩下1099篇;通過閱讀標題和摘要后去掉1080篇文獻;閱讀全文后最終納入10篇文獻[8-17]。文獻篩選過程見圖1。

*具體包括:PubMed(
2.2 納入文獻基本特征
本文共納入10項研究[8-17],包括10045例NSCLC患者,均來自于歐洲或亞洲國家;血鈉的分組閾值范圍為132~139 mmol/L;其余特征見表1。

2.3 低鈉血癥與NSCLC患者臨床病理特征的相關性
本文中,我們根據納入文獻中報道的相關信息探究了低鈉血癥與NSCLC患者性別、病理類型、T分期、N分期、TNM分期、胸膜侵犯、肺內轉移、血管侵犯、淋巴管侵犯等臨床病理特征之間的相關性,其結果顯示,低鈉血癥更易發生在男性[RR=1.18,95%CI(1.02,1.36),P=0.026;I2=81.4%,P<0.001]、非腺癌[RR=0.86,95%CI(0.81,0.91),P<0.001;I2=38.0%,P=0.199]和TNM 分期Ⅲ~Ⅳ期[RR=1.17,95%CI(1.12,1.21),P<0.001;I2=0.0%,P=0.324]患者,可能與T分期[RR=1.69,95%CI(1.06,2.69),P=0.029]和胸膜侵犯[RR=1.34,95%CI(1.03,1.75),P=0.033]相關;而與淋巴結轉移(P=0.511)、肺內轉移(P=0.652)、血管侵犯(P=0.413)、淋巴管浸潤(P=0.203)等因素無顯著相關性;見表2。

2.4 治療前低鈉血癥與NSCLC患者預后的相關性
2.4.1 治療前低鈉血癥與NSCLC患者OS的相關性
10項研究[8-17]均探究了低鈉血癥與NSCLC患者OS的相關性,Meta分析結果顯示,抗腫瘤治療前出現的低鈉血癥是導致NSCLC患者OS較差的一個危險因素[HR=1.83,95%CI(1.53,2.19),P<0.001;I2=78.7%,P<0.001];同時,我們根據地區(歐洲或亞洲)進行了分組,亞組分析結果與總體結果相似;見表3。

2.4.2 治療前低鈉血癥與NSCLC患者PFS的相關性
僅3項研究[11-12,14]分析了低鈉血癥與PFS的相關性,結果顯示,治療前出現的低鈉血癥與NSCLC患者PFS較差顯著相關[HR=1.54,95%CI(1.02,2.34),P=0.040;I2=80.3%,P=0.006];見表3。
2.5 敏感性分析與發表偏倚
針對OS的敏感性分析結果提示,本研究的結果較為穩定且可靠;見圖2。Begg’s檢驗和Egger’s檢驗P值分別為0.283和0.104,提示不存在明顯的發表偏倚。

3 討論
本文通過納入10項研究,包括10 045例研究對象,首次證實男性、非腺癌和偏晚期的NSCLC患者更易伴發低鈉血癥,且抗腫瘤治療前的低鈉血癥是NSCLC患者預后不良的一個危險因素,伴有低鈉血癥的NSCLC患者可能應該接受更為積極的治療措施。但上述發現還需更多的相關研究進一步予以論證。
低鈉血癥是臨床上較為常見的一種電解質紊亂,易導致肝硬化、肺栓塞等多種疾病的死亡率顯著升高[18-23]。癌癥患者出現低鈉血癥最常見的原因是精氨酸加壓素異位分泌導致的SIADH,以及嘔吐、腹瀉、姑息性治療藥物等導致的鈉成分丟失過多[24-26]。對于肺癌,低鈉血癥常出現于SCLC患者當中,并且已被證實為SCLC患者的獨立預后危險因素之一[27-30];但近年來的一些研究[3, 25, 31-32]表明低鈉血癥在NSCLC患者中的發生頻率也較高,約有13%~96%的NSCLC患者會伴發低鈉血癥。筆者認為發病率的高低可能主要與患者的臨床分期、治療措施、檢測時間點和閾值設定等因素有關,患者分期越晚、疾病程度越重,越易發生低鈉血癥。
既往研究顯示低鈉血癥除了與NSCLC患者的預后密切相關外,還可能是潛在的腫瘤標志物,有助于早期肺癌的篩查。Selmer等[33]開展的一項納入625 114例研究對象的大型研究發現低鈉血癥患者的肺癌發生率明顯高于非低鈉血癥患者[發病率比值=5.24,95%CI(2.17,12.63)]。同樣,Holland-Bill等[34]通過分析16 220例低鈉血癥患者的癌癥發病率后發現,低鈉血癥患者肺癌的發病率較普通人群增加了約17倍[標準化發病比=17.14,95%CI(15.15,19.32)]。但由于低鈉血癥在眾多疾病中均可出現,其特異性較低,因此低鈉血癥是否能夠輔助肺癌的早期臨床篩查仍需更多的研究加以論證。
本文是國內首個通過Meta分析證實低鈉血癥是NSCLC患者預后不良的危險因素的研究,其證據等級和可信度較以往的研究更高。并且納入的患者來自亞洲和歐洲的多個地區,研究人群有較好的代表性,結論推廣性較好。其次,我們嚴格控制納入研究的質量,將NOS評分<6分的文獻予以剔除。并且,既往多數的相關研究僅把OS作為終點事件,而本文則進一步探究了低鈉血癥與NSCLC患者PFS之間的相關性,并且發現治療前的低鈉血癥是NSCLC患者PFS較差的一個危險因素,從而更加有力地證明了低鈉血癥在NSCLC患者預后評估方面的臨床價值。
對于未來的相關研究,筆者認為有這樣幾個方面仍然值得深入探究。首先,目前我們已經證實抗腫瘤治療前的低鈉血癥會導致NSCLC患者預后更差,那么在患者接受抗腫瘤治療前先提高血鈉濃度是否有助于改善患者預后?另一方面,接受化療的NSCLC患者更易出現低鈉血癥,因此如果在化療期間密切關注血鈉水平,伴發低鈉血癥時及時補鈉是否能夠幫助改善患者預后情況?其次,對于SIADH等異位分泌原因導致的低鈉血癥NSCLC患者,血鈉水平有無可能作為反映抗腫瘤治療效果的指標之一?然后,正如前面所說,我們認為低鈉血癥的發病情況與患者的疾病分期密切相關,那么是否每個分期中低鈉血癥都與NSCLC患者的預后存在相關性呢?后面的相關研究應針對分期進行較為詳細的亞組分析。最后,絕大部分文獻僅僅將患者分為低鈉血癥和非低鈉血癥患者,而沒有對低鈉血癥患者的嚴重程度進一步區分并進行預后比較,因此未來的研究可以再根據低鈉血癥的嚴重程度進行預后風險分級,從而更好地評估患者預后和制定適宜的治療策略。
本文存在部分局限性:(1)所有納入研究均為回顧性研究,可能存在部分偏倚;(2)由于數據缺乏,未能根據病理類型、年齡、分期、性別、治療方式等因素進行亞組分析;(3)針對OS的Meta分析存在明顯的異質性,但我們未能找到異質性的具體來源;(4)各研究中低鈉血癥的定義標準稍有出入,可能對結果存在一定程度的影響。
綜上所述,男性、非腺癌和偏晚期的NSCLC患者更易出現低鈉血癥,且治療前的血鈉水平可作為NSCLC患者的預后評估指標之一,伴有低鈉血癥的患者預后較差。但上述結論仍需更多研究進一步論證。
利益沖突:無。
作者貢獻:王曉瑋、常帥、宋文鵬負責實施研究,數據整理與分析,論文撰寫及修改;車國衛負責論文設計、審閱與修改。