肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。診斷的肺癌患者中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%，其中肺鱗狀細胞癌（鱗癌）約占20%～30%，是NSCLC中最常見的病理類型之一[2-3]。肺鱗癌的治療方式包括手術治療、化學治療和分子靶向治療等。對于早期肺鱗癌患者首選通過手術治療，但大部分患者在確診時已為晚期，失去手術機會[4]。多項研究[5-10]表明，晚期肺鱗癌的一線治療方案主要采用以鉑類為主的聯合化療（紫杉醇、吉西他濱、多西他賽和長春瑞濱）。
目前，臨床上化療方案多采用順鉑聯合吉西他濱，但常出現明顯骨髓抑制及嚴重的胃腸道反應。而奈達鉑作為第二代鉑類藥物，較順鉑具有更高的水溶性，更小的腎毒性及胃腸道毒性[11-12]。既往研究[13-14]顯示，奈達鉑對于肺癌尤其是鱗癌具有確切的療效，與順鉑沒有交叉耐藥。雖然關于奈達鉑聯合吉西他濱對比順鉑聯合吉西他濱治療晚期肺鱗癌的臨床研究在我國已有大量報道，但對于兩種方案的近期療效及安全性的對比仍然存在一些爭議。因此，為進一步探討奈達鉑聯合吉西他濱與順鉑聯合吉西他濱治療晚期肺鱗癌的療效和安全性差異，我們通過Meta分析對相關文獻進行綜合評價，以期為臨床治療選擇提供一定參考。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）和非隨機臨床試驗。
1.1.2 研究對象
① 病理學診斷為晚期（ⅢA～Ⅳ期）肺鱗癌；② 預計生存期≥2個月；③ 至少完成2個周期治療并完成療效評價；④ 治療前無化療禁忌證，肝腎功能、血液學、心電圖無明顯異常。
1.1.3 干預措施
奈達鉑聯合吉西他濱（奈達鉑組）或順鉑聯合吉西他濱（順鉑組）。
1.1.4 結局指標
① 有效性：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）。ORR及DCR根據RECIST 1.1實體瘤療效評價標準計算[15]；② 安全性指標：骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎損傷；③ 生存率：1年生存率。
1.1.5 排除標準
① 研究對象未明確為晚期肺鱗癌；② 數據缺失或無法獲得數據的文獻；③ 重復發表的文獻；④ 動物實驗；⑤ 文獻類型為綜述、個案報道、會議摘要等。
1.2 文獻檢索方法
采用主題詞加自由詞相結合的檢索方式，計算機檢索The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、PubMed、萬方、維普、中國知網、中國生物醫學文獻總庫，搜索建庫至2021年10月公開發表的奈達鉑對比順鉑聯合吉西他濱治療晚期肺鱗癌療效和安全性的相關文獻。中文檢索詞包括肺癌、肺鱗癌、肺鱗癌、奈達鉑、順鉑、吉西他濱；英文檢索詞包括lung neoplasms、lung tumor、squamous cell lung carcinoma、advanced squamous cell carcinoma of the lung、gemcitabine、cisplatin、nedaplatin。
1.3 文獻篩選與數據整理
兩名評估人員根據納入及排除標準對文獻進行獨立篩選，出現爭議則參考第3名評估人員的意見進行討論分析。確定所選文獻后提取相關數據，若文獻數據不完整，則嘗試通過郵件與作者聯系獲取完整數據。提取的資料主要包括納入文獻的第一作者、病例數（試驗組/對照組）、研究對象的基本信息（年齡、性別）、結局指標數據。
1.4 文獻質量評價
采用Cochrane協作網提供的偏倚風險評估手冊進行評價，由兩名評估人員對納入文獻質量進行獨立評價后交叉核對，若出現分歧則根據第3名評估人員的意見進行分析討論。
1.5 統計學分析
Meta分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4軟件進行。PR、CR、ORR、DCR、1年生存率和不良反應發生率均屬于二分類數據，采用比值比（odds ratio，OR）及95%置信區間（confidence interval，CI）。I2用于評價各研究間的異質性，若I2＞50%或/和P＜0.10時，采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型。采用漏斗圖評估發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
檢索后共獲得768篇文獻，首先經過Endnote X9剔除重復文獻，再根據納入及排除標準閱讀標題和摘要進行初篩，最后閱讀全文復篩，最終納入10篇RCT[15-24]，共914例患者。篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻檢索及篩選流程圖
#：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征
7項研究報告了兩組的平均年齡，6項研究報告了兩組的性別比例；合并分析后，兩組年齡［WMD=0.03，95%CI（?1.10，1.16），P=0.96］及性別［OR=1.04，95%CI（0.69，1.57），P=0.85］差異無統計學意義，具有可比性；見表1。
表1
納入研究的基本特征（例/
）
2.3 偏倚風險評價
納入研究經RevMan 5.4偏倚風險評價后結果見圖2。所有研究[15-24]的序列產生均使用了隨機方法，其中兩項研究[16,21]對序列產生的隨機方法進行了詳細描述，張晶等[21]的研究對醫生及患者使用雙盲不完善；所有研究[15-24]均具有完整的結果數據，且均報道了研究計劃中的所有結果。
圖2
納入研究的偏倚風險
2.4 Meta分析結果
2.4.1 有效性
10項研究[15-24]均報告了PR和CR，兩結局患者例數之和占總例數的比例為ORR，疾病穩定（stable disease，SD）、PR和CR結局例數之和占總例數的比例為DCR。經檢驗，各項研究間CR（I2=0%）、PR（I2=6%）、ORR（I2=0%）及DCR（I2=16%）異質性低，采用固定效應模型進行分析。結果顯示：奈達鉑組與順鉑組CR差異無統計學意義［OR=1.63，95%CI（0.87，3.40），P=0.20］；PR［OR=1.40，95%CI（1.05，1.87），P=0.02］、ORR［OR=1.51，95%CI（1.13，2.01），P=0.005］、DCR［OR=1.54，95%CI（1.10，2.15），P=0.01］差異有統計學意義；見表2。
表2
Meta分析結果
2.4.2 安全性
2.4.2.1 骨髓抑制情況
共7項研究 [15-18,20,22-23]評估了白細胞下降，7項研究[15-20,23]評估了血紅蛋白下降，7項研究 [15-18,20,22-23]評估了血小板下降。經檢驗，兩組間白細胞下降（I2=36%）和血紅蛋白下降（I2=31%）存在低異質性，采用固定效應模型進行分析，而血小板下降數據之間異質性較高（I2=72%），采用隨機效應模型。結果顯示：白細胞下降發生率［OR=0.66，95%CI（0.47，0.94），P＜0.05］和血紅蛋白下降發生率［OR=0.72，95%CI（0.52，1.00），P=0.05］組間差異有統計學意義；血小板下降發生率組間差異無統計學意義［OR=1.10，95%CI（0.55，2.23），P=0.78］；見表2。
2.4.2.2 胃腸道反應
共9項研究[15-23]評估了惡心嘔吐，4項研究[17-18,20,24]評估了腹瀉。經檢驗，惡心嘔吐數據之間存在較高異質性（I2=73%），采用隨機效應模型進行Meta分析，腹瀉數據之間異質性低（I2=12%），采用固定效應模型。結果顯示：惡心嘔吐［OR=0.30，95%CI（0.15，0.59），P<0.05］及腹瀉［OR=0.31，95%CI（0.16，0.61），P<0.05］發生率組間差異均有統計學意義；見表2。
2.4.2.3 肝腎功能情況
共6項研究[15-16,18,20,22-23]評估了肝功能損傷，4項研究[15,20,22-23]評估了腎功能損傷。經檢驗，兩組肝功能損傷（I2=0%）、腎功能損傷（I2=0%）數據間無明顯異質性，采用固定效應模型。結果顯示：兩組間肝功能損傷［OR=0.88，95%CI（0.55，1.42），P=0.60］及腎功能損傷［OR=0.79，95%CI（0.38，1.63），P=0.52］的發生率差異無統計學意義；見表2。
2.4.3 生存率
共2項研究[18,20]評估了1年生存率，經檢驗，各研究數據間無明顯異質性（I2=0%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示：兩組患者1年生存率差異有統計學意義［OR=2.29，95%CI（1.25，4.18），P=0.007］；見表2。
2.5 敏感性分析
Meta分析過程中針對不同的結局指標進行逐一排除個別研究后再合并分析，發現結果變化不大，說明結果可靠。
2.6 發表偏倚
以奈達鉑組對比順鉑組治療晚期肺鱗癌的療效繪制漏斗圖；見圖3。結果顯示：納入的文獻大致對稱分布在漏斗圖的兩側，并且沒有研究分布在漏斗圖外面，提示發表偏倚的可能性較小。
3 討論
大多肺鱗癌患者確診時已到中晚期，以鉑類為基礎的化療和放療仍然是晚期肺鱗癌的主要治療手段之一[25]。順鉑是一種強效抗癌藥物，其細胞毒性的生化機制主要是通過藥物與腫瘤細胞DNA和非DNA靶標的結合來抑制DNA復制，破壞DNA的結構與功能，從而導致腫瘤細胞凋亡和（或）壞死而死亡[26-27]。吉西他濱是繼阿糖胞苷之后發展的胞苷類似物，主要通過抑制腫瘤DNA合成，具有廣譜抗腫瘤活性[28]。順鉑聯合吉西他濱作為臨床上治療晚期肺鱗癌的一線治療方案[29]已經取得了較好的臨床效果。然而，由于順鉑的藥物毒性，在聯合吉西他濱時患者常出現骨髓抑制和胃腸道等不良反應，影響患者治療效果。
臨床前模型研究[30]結果表明，奈達鉑和吉西他濱具有協同作用，奈達鉑是第二代鉑衍生物。奈達鉑與核苷反應形成的核苷鉑復合物與順鉑類似，與DNA反應后的結合堿基類型與順鉑相同[11]。Lu等[31]證實奈達鉑與順鉑相比具有同等的抗腫瘤活性，但嘔吐和腎毒性等副作用較少。此外，多項研究[32-34]證實奈達鉑聯合吉西他濱在治療晚期非小細胞癌中具有較好的療效和安全性。
本Meta分析結果顯示，奈達鉑組的PR、ORR、DCR均高于順鉑組，這與文獻[16,22]報道結果一致，同樣，Li等[35]和Lu等[31]發現，奈達鉑聯合化療方案治療晚期肺癌的ORR和DCR均顯著高于順鉑聯合化療方案，與我們研究結果相似。但這與文獻[15,17-21,23-24]報道的研究結果存在差異，文獻研究結果提示兩組的PR、ORR及DCR差異無統計學意義，分析原因可能是文獻研究納入的病例數較少。而在CR方面，Meta分析結果顯示差異無統計學意義，可能是由納入文獻中達到CR的患者數量較少引起的。
我們對報道了1年生存率的2篇文獻數據進行合并分析后結果顯示：在1年生存率方面奈達鉑組優于順鉑組（P=0.007）。研究表明奈達鉑聯合吉西他濱能有效提高患者的1年生存率。雖然納入的臨床研究中對于遠期療效的收集和統計較少，但既往基于奈達鉑及順鉑的聯合化療方案治療晚期NSCLC療效及安全性的臨床研究[36-37]及系統評價研究[38]發現，奈達鉑聯合化療方案在1年生存率、2年生存率、中位生存期、總生存期等方面均優于順鉑聯合化療方案。
在骨髓抑制方面，奈達鉑組白細胞下降發生率低于順鉑組，差異有統計學意義，這與趙淑芬等[17,20]的研究結果相同。但在血小板下降發生率上，兩組差異無統計學意義，這與張容軒等[20]的研究結果產生了分歧，分析原因可能是本研究納入的文獻中評估血小板下降的病例數較少，因此仍需要更多的病例數來驗證奈達鉑聯合吉西他濱對比順鉑聯合吉西他濱在血小板下降發生率上的差異。
在胃腸道毒性方面，奈達鉑組惡心嘔吐的發生率低于順鉑組，組間差異均有統計學意義，這與文獻[17,21,23]報道的研究結果相同；奈達鉑組腹瀉發生率低于順鉑組，組間差異有統計學意義，這與文獻[17-18]的研究結果一致。由此可見，奈達鉑組在胃腸道毒副反應發生率上明顯優于順鉑組，對于采用順鉑聯合吉西他濱化療的晚期肺鱗癌患者出現胃腸道反應嚴重不能耐受，可選擇奈達鉑聯合吉西他濱進行替代治療。
在肝腎毒性方面，奈達鉑組在引起肝腎功能損傷的發生率上與順鉑組差異無統計學意義。在其他毒副作用方面，部分研究還對奈達鉑組和順鉑組引起的皮疹[15,20-21]、脫發[19-20]、發熱[15]、神經毒性[21]等進行了討論。合并分析后結果顯示：奈達鉑組脫發的發生率低于順鉑組，其余毒副作用組間差異均無統計學意義（P＞0.05）。
患者不良反應發生率是臨床重點關注指標之一，Lu等[31]及Shukuya等[37]同樣發現，基于奈達鉑的聯合化療方案在Ⅲ級及以上不良反應發生率明顯低于基于順鉑聯合化療方案。此外，Li等[35]、Shan等[36]及胡永梅等[38]也發現，奈達鉑組聯合化療方案治療晚期NSCLC總不良反應發生率更低，與本研究結果相似。
本Meta分析仍存在以下局限性：① 納入的10篇文獻當中，除陳勝佳等[15]的研究樣本數超過100例外，其余均為小樣本研究；② 納入文獻均為中文文獻，缺乏英文文獻支持；③ 納入的研究中只有2篇文獻[8,13]提及隨機分組方法（隨機數字表法），其余文獻均未提及確切隨機分組方法；④ 納入的各個研究沒有嚴格遵守雙盲原則和方案分配隱藏的原則；⑤ 在遠期療效方面，目前缺乏足夠的臨床數據進行對比評價。上述局限性對研究結果有一定影響，仍需樣本量更大、質量更高的臨床RCTs對結果進行進一步論證。
綜上所述，目前的研究證據表明，與順鉑聯合吉西他濱相比，奈達鉑聯合吉西他濱在治療晚期肺鱗癌的近期療效方面有一定優越性，雖然未能減輕患者的肝腎毒性，但能減輕骨髓抑制和胃腸道反應，具有更好的臨床耐受。因此，對于晚期不可切除的肺癌患者，奈達鉑聯合吉西他濱的化療方案能夠給患者帶來更滿意的效果。
利益沖突：無。
作者貢獻：成濤負責論文選題、設計與撰寫；崔百強、黃大新負責論文數據整理與分析；成濤、茍云久、金大成負責論文審閱與修改。
肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。診斷的肺癌患者中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%，其中肺鱗狀細胞癌（鱗癌）約占20%～30%，是NSCLC中最常見的病理類型之一[2-3]。肺鱗癌的治療方式包括手術治療、化學治療和分子靶向治療等。對于早期肺鱗癌患者首選通過手術治療，但大部分患者在確診時已為晚期，失去手術機會[4]。多項研究[5-10]表明，晚期肺鱗癌的一線治療方案主要采用以鉑類為主的聯合化療（紫杉醇、吉西他濱、多西他賽和長春瑞濱）。
目前，臨床上化療方案多采用順鉑聯合吉西他濱，但常出現明顯骨髓抑制及嚴重的胃腸道反應。而奈達鉑作為第二代鉑類藥物，較順鉑具有更高的水溶性，更小的腎毒性及胃腸道毒性[11-12]。既往研究[13-14]顯示，奈達鉑對于肺癌尤其是鱗癌具有確切的療效，與順鉑沒有交叉耐藥。雖然關于奈達鉑聯合吉西他濱對比順鉑聯合吉西他濱治療晚期肺鱗癌的臨床研究在我國已有大量報道，但對于兩種方案的近期療效及安全性的對比仍然存在一些爭議。因此，為進一步探討奈達鉑聯合吉西他濱與順鉑聯合吉西他濱治療晚期肺鱗癌的療效和安全性差異，我們通過Meta分析對相關文獻進行綜合評價，以期為臨床治療選擇提供一定參考。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）和非隨機臨床試驗。
1.1.2 研究對象
① 病理學診斷為晚期（ⅢA～Ⅳ期）肺鱗癌；② 預計生存期≥2個月；③ 至少完成2個周期治療并完成療效評價；④ 治療前無化療禁忌證，肝腎功能、血液學、心電圖無明顯異常。
1.1.3 干預措施
奈達鉑聯合吉西他濱（奈達鉑組）或順鉑聯合吉西他濱（順鉑組）。
1.1.4 結局指標
① 有效性：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）。ORR及DCR根據RECIST 1.1實體瘤療效評價標準計算[15]；② 安全性指標：骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎損傷；③ 生存率：1年生存率。
1.1.5 排除標準
① 研究對象未明確為晚期肺鱗癌；② 數據缺失或無法獲得數據的文獻；③ 重復發表的文獻；④ 動物實驗；⑤ 文獻類型為綜述、個案報道、會議摘要等。
1.2 文獻檢索方法
采用主題詞加自由詞相結合的檢索方式，計算機檢索The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、PubMed、萬方、維普、中國知網、中國生物醫學文獻總庫，搜索建庫至2021年10月公開發表的奈達鉑對比順鉑聯合吉西他濱治療晚期肺鱗癌療效和安全性的相關文獻。中文檢索詞包括肺癌、肺鱗癌、肺鱗癌、奈達鉑、順鉑、吉西他濱；英文檢索詞包括lung neoplasms、lung tumor、squamous cell lung carcinoma、advanced squamous cell carcinoma of the lung、gemcitabine、cisplatin、nedaplatin。
1.3 文獻篩選與數據整理
兩名評估人員根據納入及排除標準對文獻進行獨立篩選，出現爭議則參考第3名評估人員的意見進行討論分析。確定所選文獻后提取相關數據，若文獻數據不完整，則嘗試通過郵件與作者聯系獲取完整數據。提取的資料主要包括納入文獻的第一作者、病例數（試驗組/對照組）、研究對象的基本信息（年齡、性別）、結局指標數據。
1.4 文獻質量評價
采用Cochrane協作網提供的偏倚風險評估手冊進行評價，由兩名評估人員對納入文獻質量進行獨立評價后交叉核對，若出現分歧則根據第3名評估人員的意見進行分析討論。
1.5 統計學分析
Meta分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4軟件進行。PR、CR、ORR、DCR、1年生存率和不良反應發生率均屬于二分類數據，采用比值比（odds ratio，OR）及95%置信區間（confidence interval，CI）。I2用于評價各研究間的異質性，若I2＞50%或/和P＜0.10時，采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型。采用漏斗圖評估發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
檢索后共獲得768篇文獻，首先經過Endnote X9剔除重復文獻，再根據納入及排除標準閱讀標題和摘要進行初篩，最后閱讀全文復篩，最終納入10篇RCT[15-24]，共914例患者。篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻檢索及篩選流程圖
#：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征
7項研究報告了兩組的平均年齡，6項研究報告了兩組的性別比例；合并分析后，兩組年齡［WMD=0.03，95%CI（?1.10，1.16），P=0.96］及性別［OR=1.04，95%CI（0.69，1.57），P=0.85］差異無統計學意義，具有可比性；見表1。
表1
納入研究的基本特征（例/）
2.3 偏倚風險評價
納入研究經RevMan 5.4偏倚風險評價后結果見圖2。所有研究[15-24]的序列產生均使用了隨機方法，其中兩項研究[16,21]對序列產生的隨機方法進行了詳細描述，張晶等[21]的研究對醫生及患者使用雙盲不完善；所有研究[15-24]均具有完整的結果數據，且均報道了研究計劃中的所有結果。
圖2
納入研究的偏倚風險
2.4 Meta分析結果
2.4.1 有效性
10項研究[15-24]均報告了PR和CR，兩結局患者例數之和占總例數的比例為ORR，疾病穩定（stable disease，SD）、PR和CR結局例數之和占總例數的比例為DCR。經檢驗，各項研究間CR（I2=0%）、PR（I2=6%）、ORR（I2=0%）及DCR（I2=16%）異質性低，采用固定效應模型進行分析。結果顯示：奈達鉑組與順鉑組CR差異無統計學意義［OR=1.63，95%CI（0.87，3.40），P=0.20］；PR［OR=1.40，95%CI（1.05，1.87），P=0.02］、ORR［OR=1.51，95%CI（1.13，2.01），P=0.005］、DCR［OR=1.54，95%CI（1.10，2.15），P=0.01］差異有統計學意義；見表2。
表2
Meta分析結果
2.4.2 安全性
2.4.2.1 骨髓抑制情況
共7項研究 [15-18,20,22-23]評估了白細胞下降，7項研究[15-20,23]評估了血紅蛋白下降，7項研究 [15-18,20,22-23]評估了血小板下降。經檢驗，兩組間白細胞下降（I2=36%）和血紅蛋白下降（I2=31%）存在低異質性，采用固定效應模型進行分析，而血小板下降數據之間異質性較高（I2=72%），采用隨機效應模型。結果顯示：白細胞下降發生率［OR=0.66，95%CI（0.47，0.94），P＜0.05］和血紅蛋白下降發生率［OR=0.72，95%CI（0.52，1.00），P=0.05］組間差異有統計學意義；血小板下降發生率組間差異無統計學意義［OR=1.10，95%CI（0.55，2.23），P=0.78］；見表2。
2.4.2.2 胃腸道反應
共9項研究[15-23]評估了惡心嘔吐，4項研究[17-18,20,24]評估了腹瀉。經檢驗，惡心嘔吐數據之間存在較高異質性（I2=73%），采用隨機效應模型進行Meta分析，腹瀉數據之間異質性低（I2=12%），采用固定效應模型。結果顯示：惡心嘔吐［OR=0.30，95%CI（0.15，0.59），P<0.05］及腹瀉［OR=0.31，95%CI（0.16，0.61），P<0.05］發生率組間差異均有統計學意義；見表2。
2.4.2.3 肝腎功能情況
共6項研究[15-16,18,20,22-23]評估了肝功能損傷，4項研究[15,20,22-23]評估了腎功能損傷。經檢驗，兩組肝功能損傷（I2=0%）、腎功能損傷（I2=0%）數據間無明顯異質性，采用固定效應模型。結果顯示：兩組間肝功能損傷［OR=0.88，95%CI（0.55，1.42），P=0.60］及腎功能損傷［OR=0.79，95%CI（0.38，1.63），P=0.52］的發生率差異無統計學意義；見表2。
2.4.3 生存率
共2項研究[18,20]評估了1年生存率，經檢驗，各研究數據間無明顯異質性（I2=0%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示：兩組患者1年生存率差異有統計學意義［OR=2.29，95%CI（1.25，4.18），P=0.007］；見表2。
2.5 敏感性分析
Meta分析過程中針對不同的結局指標進行逐一排除個別研究后再合并分析，發現結果變化不大，說明結果可靠。
2.6 發表偏倚
以奈達鉑組對比順鉑組治療晚期肺鱗癌的療效繪制漏斗圖；見圖3。結果顯示：納入的文獻大致對稱分布在漏斗圖的兩側，并且沒有研究分布在漏斗圖外面，提示發表偏倚的可能性較小。
3 討論
大多肺鱗癌患者確診時已到中晚期，以鉑類為基礎的化療和放療仍然是晚期肺鱗癌的主要治療手段之一[25]。順鉑是一種強效抗癌藥物，其細胞毒性的生化機制主要是通過藥物與腫瘤細胞DNA和非DNA靶標的結合來抑制DNA復制，破壞DNA的結構與功能，從而導致腫瘤細胞凋亡和（或）壞死而死亡[26-27]。吉西他濱是繼阿糖胞苷之后發展的胞苷類似物，主要通過抑制腫瘤DNA合成，具有廣譜抗腫瘤活性[28]。順鉑聯合吉西他濱作為臨床上治療晚期肺鱗癌的一線治療方案[29]已經取得了較好的臨床效果。然而，由于順鉑的藥物毒性，在聯合吉西他濱時患者常出現骨髓抑制和胃腸道等不良反應，影響患者治療效果。
臨床前模型研究[30]結果表明，奈達鉑和吉西他濱具有協同作用，奈達鉑是第二代鉑衍生物。奈達鉑與核苷反應形成的核苷鉑復合物與順鉑類似，與DNA反應后的結合堿基類型與順鉑相同[11]。Lu等[31]證實奈達鉑與順鉑相比具有同等的抗腫瘤活性，但嘔吐和腎毒性等副作用較少。此外，多項研究[32-34]證實奈達鉑聯合吉西他濱在治療晚期非小細胞癌中具有較好的療效和安全性。
本Meta分析結果顯示，奈達鉑組的PR、ORR、DCR均高于順鉑組，這與文獻[16,22]報道結果一致，同樣，Li等[35]和Lu等[31]發現，奈達鉑聯合化療方案治療晚期肺癌的ORR和DCR均顯著高于順鉑聯合化療方案，與我們研究結果相似。但這與文獻[15,17-21,23-24]報道的研究結果存在差異，文獻研究結果提示兩組的PR、ORR及DCR差異無統計學意義，分析原因可能是文獻研究納入的病例數較少。而在CR方面，Meta分析結果顯示差異無統計學意義，可能是由納入文獻中達到CR的患者數量較少引起的。
我們對報道了1年生存率的2篇文獻數據進行合并分析后結果顯示：在1年生存率方面奈達鉑組優于順鉑組（P=0.007）。研究表明奈達鉑聯合吉西他濱能有效提高患者的1年生存率。雖然納入的臨床研究中對于遠期療效的收集和統計較少，但既往基于奈達鉑及順鉑的聯合化療方案治療晚期NSCLC療效及安全性的臨床研究[36-37]及系統評價研究[38]發現，奈達鉑聯合化療方案在1年生存率、2年生存率、中位生存期、總生存期等方面均優于順鉑聯合化療方案。
在骨髓抑制方面，奈達鉑組白細胞下降發生率低于順鉑組，差異有統計學意義，這與趙淑芬等[17,20]的研究結果相同。但在血小板下降發生率上，兩組差異無統計學意義，這與張容軒等[20]的研究結果產生了分歧，分析原因可能是本研究納入的文獻中評估血小板下降的病例數較少，因此仍需要更多的病例數來驗證奈達鉑聯合吉西他濱對比順鉑聯合吉西他濱在血小板下降發生率上的差異。
在胃腸道毒性方面，奈達鉑組惡心嘔吐的發生率低于順鉑組，組間差異均有統計學意義，這與文獻[17,21,23]報道的研究結果相同；奈達鉑組腹瀉發生率低于順鉑組，組間差異有統計學意義，這與文獻[17-18]的研究結果一致。由此可見，奈達鉑組在胃腸道毒副反應發生率上明顯優于順鉑組，對于采用順鉑聯合吉西他濱化療的晚期肺鱗癌患者出現胃腸道反應嚴重不能耐受，可選擇奈達鉑聯合吉西他濱進行替代治療。
在肝腎毒性方面，奈達鉑組在引起肝腎功能損傷的發生率上與順鉑組差異無統計學意義。在其他毒副作用方面，部分研究還對奈達鉑組和順鉑組引起的皮疹[15,20-21]、脫發[19-20]、發熱[15]、神經毒性[21]等進行了討論。合并分析后結果顯示：奈達鉑組脫發的發生率低于順鉑組，其余毒副作用組間差異均無統計學意義（P＞0.05）。
患者不良反應發生率是臨床重點關注指標之一，Lu等[31]及Shukuya等[37]同樣發現，基于奈達鉑的聯合化療方案在Ⅲ級及以上不良反應發生率明顯低于基于順鉑聯合化療方案。此外，Li等[35]、Shan等[36]及胡永梅等[38]也發現，奈達鉑組聯合化療方案治療晚期NSCLC總不良反應發生率更低，與本研究結果相似。
本Meta分析仍存在以下局限性：① 納入的10篇文獻當中，除陳勝佳等[15]的研究樣本數超過100例外，其余均為小樣本研究；② 納入文獻均為中文文獻，缺乏英文文獻支持；③ 納入的研究中只有2篇文獻[8,13]提及隨機分組方法（隨機數字表法），其余文獻均未提及確切隨機分組方法；④ 納入的各個研究沒有嚴格遵守雙盲原則和方案分配隱藏的原則；⑤ 在遠期療效方面，目前缺乏足夠的臨床數據進行對比評價。上述局限性對研究結果有一定影響，仍需樣本量更大、質量更高的臨床RCTs對結果進行進一步論證。
綜上所述，目前的研究證據表明，與順鉑聯合吉西他濱相比，奈達鉑聯合吉西他濱在治療晚期肺鱗癌的近期療效方面有一定優越性，雖然未能減輕患者的肝腎毒性，但能減輕骨髓抑制和胃腸道反應，具有更好的臨床耐受。因此，對于晚期不可切除的肺癌患者，奈達鉑聯合吉西他濱的化療方案能夠給患者帶來更滿意的效果。
利益沖突：無。
作者貢獻：成濤負責論文選題、設計與撰寫；崔百強、黃大新負責論文數據整理與分析；成濤、茍云久、金大成負責論文審閱與修改。
