二尖瓣脫垂（mitral valve prolapse，MVP）是一種常見的心臟瓣膜疾病，影響2%～3%的普通人群。其可表現為二尖瓣反流，是二尖瓣手術的主要適應證。MVP包括綜合征和非綜合征兩種形式。綜合征型MVP與結締組織疾病有關，如馬凡綜合征。非綜合征型MVP包括彌漫性黏液樣變性或巴洛氏病和纖維蛋白缺失病。MVP是一種以收縮晚期喀喇音或二尖瓣瓣葉在心室收縮期向上移位入左心房，伴或不伴有二尖瓣關閉不全的常見疾病。超聲心動圖將MVP定義為收縮期二尖瓣一個或兩個瓣葉脫入左心房，超過瓣環連線水平 2 mm 以上。近年來基因組學、影像學技術的發展使我們能更好地了解MVP的發病機制，為進一步預防和治療提供可能性。本文對MVP的流行病學、病因學、病理組織學、診斷和遺傳學方面的研究進展進行綜述 。
二尖瓣脫垂（mitral valve prolapse，MVP）是一種常見的瓣膜病，全世界約有1.7億人患病[1]， 是原發性二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）的最重要原因[2]。MVP的特點是纖維黏液樣改變，巴洛氏病（Barlow's disease）瓣膜的主要特征是海綿層擴張（由于蛋白多糖的積累）、纖維膜和心臟內膜的增厚、膠原纖維減少和彈性蛋白斷裂[3]。而纖維蛋白缺失病瓣膜在小葉的纖維膜側表現出明顯的局部增厚，這是由于蛋白聚糖樣物質的積聚[4]。細胞外基質（extracellular matrix，ECM）成分的異常調節在介導這些變化中起著關鍵作用，這對了解MVP的遺傳途徑至關重要。超聲心動圖將MVP定義為收縮期二尖瓣一個或兩個瓣葉脫入左心房，超過瓣環連線水平 2 mm 以上[5]，瓣葉移位是隨后MR的原因。雖然在普通人群中大多數MVP患者有輕度MR或無MR[6]，但在研究[7-8]中MVP 受試者近10%可能發生嚴重MR，在臨床人群中可能更多[9]。MVP還可能導致心律失常、心力衰竭和感染性心內膜炎。鑒于部分MVP患者預后不良，影像學成為更好了解發病機制和識別高危人群的重要工具。此外，最近的基因發現可能為MVP機制提供更多線索，并具有開發醫學新療法的潛力。
1 二尖瓣脫垂的介紹
1.1 二尖瓣脫垂的分類
MVP可分為非綜合征型（原發性）和綜合征型（繼發性）。非綜合征型MVP可以是家族性的，也可以是散發性的。綜合征型MVP與結締組織疾病有關，如馬凡綜合征、Loeys-Dietz綜合征、Ehlers-Danlos綜合征、成骨不全、彈性假黃瘤和動脈瘤骨關節炎綜合征[10-12]。根據術中發現和組織表型，非綜合征型MVP在外科文獻中被分為兩類：巴洛氏病和纖維蛋白缺失病[13]。巴洛氏病的特點是小葉組織過多，小葉彌漫性增厚和膨大，二尖瓣環增大和多瓣脫垂。在纖維蛋白缺失病患者中，后葉有典型的中段局灶性增厚和脫垂，并伴有腱索斷裂，導致連枷葉和急性MR。
1.2 流行病學
MVP是一種常見的瓣膜疾病，影響了2%～3%的普通人群[7]，全世界約有1.7億人患病[1]。在沒有任何結締組織病變的情況下，原發性MVP的特征是黏液樣變性。繼發性MVP在患有Ehlers-Danlos綜合征、馬凡綜合征、多囊性腎臟疾病、Graves病的個體中更常見。MVP可能與二尖瓣關閉不全、細菌性心內膜炎、充血性心力衰竭甚至猝死有關。大多數MVP患者有輕度二尖瓣關閉不全。目前社區MVP流行病學的研究主要基于弗雷明漢研究（Framingham heart study）[14]，該研究回顧性分析了 3 491 例受試者的超聲心動圖檢查結果；84 例受試者被確診 MVP，占研究人群的 2.4%。在南亞、歐洲、中國血統的加拿大人群中 MVP 的患病率相似[1]。MVP 患病率在兒童（0.3%）和年輕人（0.6%） 中較低。這說明MVP是一種進展性疾病，除馬凡綜合征等遺傳性結締組織疾病外，MVP 在兒童相對少見，在中年患者中多見。
1.3 病因學
MVP的病因復雜多變，既有后天原因，也有遺傳原因。后天原因與風濕病、心內膜炎、穿透性或鈍性外傷、心肌缺血有關。原發性MVP的病因，至今較傾向家族性與非家族性的遺傳或基因改變所引起的自發性脫垂。遺傳原因可能是家族性的或散發性的，并且包括常染色體顯性遺傳和X連鎖遺傳模式。家族性MVP受影響的染色體包括黏液樣MVP1 型 （myxomatous mitral-valve prolapse 1，MMVP1），位于染色體16p11.2-p12.1[15]；黏液樣MVP2型（myxomatous mitral-valve prolapse 2，MMVP2），位于染色體11p15.4[16]；黏液樣MVP3型（myxomatous mitral-valve prolapse 3，MMVP3），位于染色體13q31.3-q32.1[17]。非家族性MVP，與Xq28染色體有關，可能出現X連鎖突變，并帶有錯義突變（包括p.P637Q、p.G288R、p.V711D）或者閱讀框內1 944個堿基對缺失[1, 18]。繼發性MVP與馬凡綜合征、先天性結締組織發育不全綜合征、成骨不全、彈性假黃瘤等疾病有關，提示結構蛋白起源異常在 MVP 發展中發揮重要作用。
1.4 病理組織學
二尖瓣黏液樣變性是MVP最常見的病理生理基礎。二尖瓣內的變性過程，巴洛氏病和纖維蛋白缺失病具有兩種不同的組織學表型。巴洛氏病的特點是彌漫性增厚、彈性蛋白缺失、細胞增殖增加（Ki67）和蛋白水解酶（MMP-2）增加，導致小葉厚度的整體增加，并最終形成卷曲或松軟的小葉[4]。纖維蛋白缺失病的特點是薄而半透明的小葉、局灶性小葉和腱索增厚，主要表現為彈性蛋白和膠原蛋白在腱索局灶性沉積[1]、肌成纖維細胞樣細胞和纖維細胞在腱索表達增加、促纖維化的轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和PERK表達增加，局灶性腱索延長或斷裂可導致MVP。而瓣葉變薄被認為是由于結締組織的生成缺失，缺乏膠原、彈性蛋白和蛋白多糖。
1.5 診斷
MVP的診斷通常基于經典的體格檢查，結合脫垂后所表現的各種癥狀，通過超聲心動圖檢查可以確診。MVP的經典聽診發現是動態的、收縮期中晚期的喀噠聲，通常伴有高音調、晚期收縮期雜音。各種癥狀（包括不典型的胸痛、呼吸困難、心悸、暈厥和焦慮）和臨床表現（包括低血壓、體型消瘦和心電圖復極異常）都與MVP有關，被稱為“MVP綜合征”。 MVP的主要診斷手段是超聲心動圖。心臟超聲檢查可提供有關瓣膜形態、反流嚴重程度、整體和局部心室功能的信息，并使瓣膜結構、生物力學和血流動力學之間具有相關性[5]。 MVP進行患者評估的標準是二維（2D）和多普勒超聲心動圖[19-21]。而三維（3D）超聲心動圖，可從“手術視野”可視化二尖瓣，從而可以更好地對二尖瓣裝置進行術前評估[22]。除此之外，心臟磁共振成像能更好地評估二尖瓣的形態和MR的嚴重程度[23]。
2 二尖瓣脫垂的遺傳學
MVP的分子遺傳機制至今仍然不明。原發性MVP存在常染色體顯性遺傳和X連鎖遺傳模式。目前已經發現MVP有2個致病基因（DCHS1和FLNA）、6個致病突變（p.R2513H、p.R2330C、p.P637Q、p.G288R、p.V711D，或者閱讀框內1944個堿基對缺失）。既往家系的研究發現有3個獨立的染色體片段被確定與原發性黏液樣變MVP有關，分別位于16、11、13號染色體。2015年Durst等[24]首次報道了11號染色體上的DCHS1基因是黏液樣MVP2的致病基因，其中有2個錯義突變（p.R2513H、p.R2330C）。FLNA則被確定為一種罕見的MVP類型（X連鎖黏液瓣膜萎縮癥）的致病基因。而對基因的進一步分析確定了4個致病突變：3個錯義突變（p.P637Q、p.G288R、p.V711D）和閱讀框內1 944個堿基對缺失[25]。原發性MVP還與TNS1和LMCD1等基因相關。繼發性MVP的發生發展與FBN1等基因相關。這些罕見變異與ECM、TGF-β信號、膠原蛋白、彈性纖維和涉及的肌肉結構蛋白等多條通路的失調相關。攜帶罕見變異可能預示左心室收縮功能下降，攜帶多罕見變異位點可能與疾病進展相關。
2.1 綜合征型二尖瓣脫垂
與結締組織疾病相關的綜合征型MVP可表現出與非綜合征型MVP相似的退行性黏液性改變。馬凡綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳結締組織疾病，每 5 000 例患者中就有 1 例受到影響[12]，馬凡綜合征的表現多種多樣，往往會影響眼部、肌肉骨骼和心血管系統。心血管并發癥是馬凡綜合征死亡的主要原因，大多數致命事件是由于主動脈病變（包括動脈瘤和夾層）引起[26]。此外，大量確診為馬凡綜合征的患者同時存在 MVP，中位患病率為 56.7%（范圍 21.9%～100%）[27-28]。雖然FBN2中的突變已被證明會導致馬凡綜合征[29]，但位于染色體15q21.1上FBN1突變是導致馬凡綜合征的主要原因[30-31]。此外，位于3p24.2-p25的轉化生長因子-β受體2（TGFβR2）基因的突變則不常見[32-33]。 TGFβR2 組的二尖瓣受累（黏液瘤、脫垂、二尖瓣關閉不全）發生率低于 FBN1 組（P<0.05）。在 65% 的 TGFβR2 突變家族中，主動脈擴張、夾層或猝死是導致基因診斷的主要事件，而在 FBN1 突變家族中這一比例為 32%（P=0.002）[34]。 FBN1是ECM的重要結構成分，調節TGF-β的活性，TGF-β參與ECM重構和瓣膜間質細胞分化。因此， FBN1缺乏將導致TGF-β表達增加[35]。在FBN1缺陷小鼠中，通過中和抗TGF-β的抗體來逆轉FBN1缺陷小鼠的表型表達[36]。在FBN1缺陷小鼠模型中，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（氯沙坦）的治療可減少主動脈根部擴張和MVP[37]。這些發現有助于在早期開發限制MVP進展的藥物。Loeys-Dietz 綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳性結締組織疾病，在Loeys-Dietz綜合征中也能觀察到MVP，由編碼TGF-β受體亞單位的TGFβR1基因或TGFβR2基因雜合子突變引起[38-39]。這些個體的瓣膜組織也發現TGF-β活性增加。動脈瘤骨關節炎綜合征是最近描述的一種常染色體顯性遺傳綜合征，其特征是動脈瘤、迂曲和主動脈夾層與骨關節炎相結合。在動脈瘤骨關節炎綜合征（另一種與MVP相關的結締組織疾病）中發現MADH3雜合子突變。MADH3編碼SMAD3，SMAD3是TGF-β的正調節因子，再次表明TGF-β過度表達在黏液性二尖瓣疾病中的作用[40]。而相應的基因型-表型關聯將我們的目光轉向了其他綜合征型MVP的結締組織結構分子途徑的改變。18三體綜合征、Loeys-Dietz 綜合征（TGFβR1-2、FBN1基因突變）、幼年性息肉病綜合征（SMAD-4、BMPR1A）、動脈瘤-骨關節炎綜合征（SMAD-3）、Williams-Beuren 綜合征（ELN）、Ehlers-Danlos 綜合征（膠原蛋白 Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅺ）、彈性假黃瘤（MRP6）、成骨不全、HCN4 突變都是與 MVP 相關的綜合征[28]。而FBN1、TGFβR1、TGFβR2和SMAD-4基因均參與TGF-β信號網絡。
2.2 非綜合征型二尖瓣脫垂
2.2.1 16號染色體
20世紀90年代末發現第一個常染色體顯性遺傳、非綜合征型MVP的基因位點，當時人們對二尖瓣的三維形態有了更好的了解，并提高了MVP診斷的特異性。1999年，Disse等[15]在一個多代系譜中將第一個基因座定位到染色體16p11.2-p12.1（MMVP1），迄今為止，在這個家系中引起MVP的特異基因突變還沒有被鑒定出來。
2.2.2 11號染色體
第二個常染色體顯性遺傳、非綜合征型MVP的基因位點于2003年由Freed等[16]定位于11p15.4（MMVP2）。2015年，一種重新測序方法使Durst等[24]得以識別MMVP2致病基因。他們在最初的MVP家系中發現DCHS1（Dachsous1）基因中的一個錯義突變（p.R2513H），該基因編碼鈣粘蛋白超家族的成員，對于二尖瓣正常形態具有關鍵作用，可調節參與瓣膜形成的細胞遷移 ， 對細胞極性發揮重要作用。進一步的遺傳學研究[24]發現了另一個有害的DCHS1錯義突變（p.R2330C）。DCHS1變體蛋白的表達比野生型約低60%，而 mRNA 水平沒有顯著變化，這表明DCHS1變體降低了蛋白質穩定性。含有p.R2513H 和 p.R2330C的DCHS1變體中蛋白質的半衰期也顯著縮短，這表明 p.R2513H 和 p.R2330C 導致DCHS1功能喪失。DCHS1（+/?）小鼠出現增厚的二尖瓣小葉下垂，這可以追溯到瓣膜形態發生的發育錯誤，并伴有組織紊亂的二尖瓣間質細胞。MVP患者或小鼠的二尖瓣間質細胞中DCHS1缺乏導致遷移和細胞模式改變，成為疾病的病因學基礎。DCHS1突變可能導致的MMVP2的特征是二尖瓣小葉異常拉長和增厚，通常表現為黏液樣變性，小葉順應性增加。黏液性二尖瓣具有異常的分層結構，其特點是纖維層中膠原蛋白松散，海綿體膨脹，蛋白多糖呈強陽性，心房彈性蛋白破壞。在經典的MVP中，小葉厚度＞5 mm，而在非經典的形式中，其厚度＜5 mm。嚴重的典型MVP與心律失常、心內膜炎、心力衰竭相關。
2.2.3 13號染色體
第三個常染色體顯性遺傳、非綜合征型MVP的基因位點于2005年由Nesta 等[17]定位于染色體13q31.3-q32（MMVP3）。目前在這個家系中引起MVP的特異基因突變也還沒有被鑒定出來。
2.2.4 X連鎖黏液瓣膜萎縮癥
1998年，X連鎖的MVP遺傳[41-42]被定位在染色體Xq28上。在一個大家族中，X連鎖黏液瓣膜萎縮癥與血友病A共分離。這是第一個將這種罕見的營養不良與性染色體Xq28聯系起來的研究。一種標準的定位克隆方法在所有受影響的成員中發現了FLNA基因的一個錯義突變（p.P637Q）[43]。另外3個受FLNA-MVP影響小而不相關的家系也證實了FLNA與X連鎖黏液瓣膜萎縮癥的因果關系，其中發現2個FLNA基因的錯義突變（p.G288R和p.V711D）和閱讀框內1 944個堿基對缺失[18]。X連鎖黏液瓣膜萎縮癥是一種罕見的心臟病，其特征是多瓣膜發育不良和反流，可能導致一些患者出現致命的心力衰竭。一些患者還表現出 Ehlers-Danlos 綜合征的特征，皮膚過度伸展和關節過度活動，而其他患者則從兒童早期就開始出現關節僵硬[43-45]。在FLNA突變攜帶者中，雜合子女性比雜合子男性受影響更小，男性表現出完全的外顯性，而在女性是不完全的，疾病的嚴重程度在突變攜帶者之間有很大的差異。FLNA-MVP的表型具有明顯的特征，包括二尖瓣表型的先天性和退行性改變以及男性患者中常出現多瓣膜受累。組織學特征包括瓣膜膠原纖維的斷裂和蛋白多糖的積累，導致瓣膜瓣葉卷曲。此外，FLNA-MVP將黏液性MVP和舒張期受限運動聯系在一起，這是MVP疾病的一個獨特特征。X連鎖分析，通過X-連鎖遺傳模式與一個輕度的A型血友病家系的連鎖，可以對X連鎖黏液瓣膜萎縮癥基因進行快速定位。
2.2.5 孤立性二尖瓣脫垂（GWAS研究）
2015年，Dina等[46]對1 412例MVP病例和2439例對照組進行了一次全基因組關聯研究（genome-wide association studies，GWAS），發現3個基因座（2q35、17p13 和 22q12）在全基因組范圍內與MVP顯著相關。其中他們鑒定出2個基因與MVP相關：LMCD1和TNS1。LMCD1基因（lim and cysteine-rich domains 1）編碼1個轉錄因子6，而LMCD1基因被敲低的斑馬魚模型出現房室瓣缺損和反流。TNS1編碼1種參與細胞骨架組織的局灶性粘附蛋白Tensin1，在敲除TNS1（Tensin1）基因的斑馬魚模型中，獲得了相似的表型（房室瓣缺損和反流）。TNS1和LMCD1均參與細胞增殖和遷移，可能在瓣膜發育過程中參與形成MVP。這項研究確定了MVP的一個危險位點，并提出了MVP反流發生的新機制。
2.2.6 BMPR2基因突變可能導致MVP
我們在確診MVP并行手術治療的一對22歲雙胞胎患者中均發現存在BMPR2基因突變，但目前還沒有被鑒定，國內外也沒有BMPR2基因突變導致MVP的報道。BMPR2位于Chr2 q33.1-33.2區，編碼骨形態發生蛋白受體2型蛋白。心內膜-間充質轉化（endocardial mesenchymal transition，EMT）是流出道和房室管（房室墊）正常形成的關鍵過程。在EMT中，心內膜細胞侵入心內膜和心肌之間形成間充質細胞，隨后促成隔膜和瓣膜的形成[47]，二尖瓣退行性病變可能與此相關。已知TGF-β和骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）在心臟發育中發揮重要作用[48-50]，BMPR2基因與心內膜墊的發育有關[51- 52]。BMP與2種不同的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體（Ⅰ型和Ⅱ型）結合，這2種受體都是信號傳遞所必需的。BMP通過3種Ⅰ型受體［即激活素受體樣激酶（ALK）2、3和6］和3種Ⅱ型受體［即BMP Ⅱ型受體（BMPRⅡ）、激活素ⅡA受體（ActRⅡA）和激活素ⅡB受體（ActRⅡB）］傳遞信號。激活的Ⅰ型受體使Smads 1、5和8磷酸化，將BMP信號轉導到細胞核[53]。為了評估BMPR2缺陷對心臟發生的影響，使用Cre-loxP系統產生了BMPR2條件性基因敲除小鼠[54]。利用一系列Cre轉基因來實現原腸胚形成過程中表皮細胞特異性基因的缺失或組織特異性基因的缺失。當使用Mox2-Cre[55]在整個胚胎中誘導BMPR2缺陷時，會導致嚴重的心臟缺陷，包括右心室雙出口、室間隔缺損和異常的房室墊重構。患有心內膜特異性BMPR2缺陷的小鼠表現出房室墊缺損（膜性室間隔缺損、房間隔缺損和瓣膜增厚）。這些發現有助于我們理解BMPR2在心臟發生過程中的組織特異性作用，并可能對冠心病和/或瓣膜心臟病患者具有臨床意義。
3 小結
MVP是一種可能與基因有關的瓣膜疾病，目前已經發現MVP有2個致病基因（DCHS1和FLNA），原發性MVP還與TNS1和LMCD1等基因相關，繼發性MVP的發生發展與FBN1等基因相關。而MVP相關基因的發現有助于對MVP進一步的研究，更有助于相關心臟疾病的診斷與治療。
利益沖突：無。
作者貢獻 ：鄭茜斤、王浩旭負責文獻查閱、文章撰寫與修改；黃煥雷負責選題與指導文章寫作。
二尖瓣脫垂（mitral valve prolapse，MVP）是一種常見的瓣膜病，全世界約有1.7億人患病[1]， 是原發性二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）的最重要原因[2]。MVP的特點是纖維黏液樣改變，巴洛氏病（Barlow's disease）瓣膜的主要特征是海綿層擴張（由于蛋白多糖的積累）、纖維膜和心臟內膜的增厚、膠原纖維減少和彈性蛋白斷裂[3]。而纖維蛋白缺失病瓣膜在小葉的纖維膜側表現出明顯的局部增厚，這是由于蛋白聚糖樣物質的積聚[4]。細胞外基質（extracellular matrix，ECM）成分的異常調節在介導這些變化中起著關鍵作用，這對了解MVP的遺傳途徑至關重要。超聲心動圖將MVP定義為收縮期二尖瓣一個或兩個瓣葉脫入左心房，超過瓣環連線水平 2 mm 以上[5]，瓣葉移位是隨后MR的原因。雖然在普通人群中大多數MVP患者有輕度MR或無MR[6]，但在研究[7-8]中MVP 受試者近10%可能發生嚴重MR，在臨床人群中可能更多[9]。MVP還可能導致心律失常、心力衰竭和感染性心內膜炎。鑒于部分MVP患者預后不良，影像學成為更好了解發病機制和識別高危人群的重要工具。此外，最近的基因發現可能為MVP機制提供更多線索，并具有開發醫學新療法的潛力。
1 二尖瓣脫垂的介紹
1.1 二尖瓣脫垂的分類
MVP可分為非綜合征型（原發性）和綜合征型（繼發性）。非綜合征型MVP可以是家族性的，也可以是散發性的。綜合征型MVP與結締組織疾病有關，如馬凡綜合征、Loeys-Dietz綜合征、Ehlers-Danlos綜合征、成骨不全、彈性假黃瘤和動脈瘤骨關節炎綜合征[10-12]。根據術中發現和組織表型，非綜合征型MVP在外科文獻中被分為兩類：巴洛氏病和纖維蛋白缺失病[13]。巴洛氏病的特點是小葉組織過多，小葉彌漫性增厚和膨大，二尖瓣環增大和多瓣脫垂。在纖維蛋白缺失病患者中，后葉有典型的中段局灶性增厚和脫垂，并伴有腱索斷裂，導致連枷葉和急性MR。
1.2 流行病學
MVP是一種常見的瓣膜疾病，影響了2%～3%的普通人群[7]，全世界約有1.7億人患病[1]。在沒有任何結締組織病變的情況下，原發性MVP的特征是黏液樣變性。繼發性MVP在患有Ehlers-Danlos綜合征、馬凡綜合征、多囊性腎臟疾病、Graves病的個體中更常見。MVP可能與二尖瓣關閉不全、細菌性心內膜炎、充血性心力衰竭甚至猝死有關。大多數MVP患者有輕度二尖瓣關閉不全。目前社區MVP流行病學的研究主要基于弗雷明漢研究（Framingham heart study）[14]，該研究回顧性分析了 3 491 例受試者的超聲心動圖檢查結果；84 例受試者被確診 MVP，占研究人群的 2.4%。在南亞、歐洲、中國血統的加拿大人群中 MVP 的患病率相似[1]。MVP 患病率在兒童（0.3%）和年輕人（0.6%） 中較低。這說明MVP是一種進展性疾病，除馬凡綜合征等遺傳性結締組織疾病外，MVP 在兒童相對少見，在中年患者中多見。
1.3 病因學
MVP的病因復雜多變，既有后天原因，也有遺傳原因。后天原因與風濕病、心內膜炎、穿透性或鈍性外傷、心肌缺血有關。原發性MVP的病因，至今較傾向家族性與非家族性的遺傳或基因改變所引起的自發性脫垂。遺傳原因可能是家族性的或散發性的，并且包括常染色體顯性遺傳和X連鎖遺傳模式。家族性MVP受影響的染色體包括黏液樣MVP1 型 （myxomatous mitral-valve prolapse 1，MMVP1），位于染色體16p11.2-p12.1[15]；黏液樣MVP2型（myxomatous mitral-valve prolapse 2，MMVP2），位于染色體11p15.4[16]；黏液樣MVP3型（myxomatous mitral-valve prolapse 3，MMVP3），位于染色體13q31.3-q32.1[17]。非家族性MVP，與Xq28染色體有關，可能出現X連鎖突變，并帶有錯義突變（包括p.P637Q、p.G288R、p.V711D）或者閱讀框內1 944個堿基對缺失[1, 18]。繼發性MVP與馬凡綜合征、先天性結締組織發育不全綜合征、成骨不全、彈性假黃瘤等疾病有關，提示結構蛋白起源異常在 MVP 發展中發揮重要作用。
1.4 病理組織學
二尖瓣黏液樣變性是MVP最常見的病理生理基礎。二尖瓣內的變性過程，巴洛氏病和纖維蛋白缺失病具有兩種不同的組織學表型。巴洛氏病的特點是彌漫性增厚、彈性蛋白缺失、細胞增殖增加（Ki67）和蛋白水解酶（MMP-2）增加，導致小葉厚度的整體增加，并最終形成卷曲或松軟的小葉[4]。纖維蛋白缺失病的特點是薄而半透明的小葉、局灶性小葉和腱索增厚，主要表現為彈性蛋白和膠原蛋白在腱索局灶性沉積[1]、肌成纖維細胞樣細胞和纖維細胞在腱索表達增加、促纖維化的轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和PERK表達增加，局灶性腱索延長或斷裂可導致MVP。而瓣葉變薄被認為是由于結締組織的生成缺失，缺乏膠原、彈性蛋白和蛋白多糖。
1.5 診斷
MVP的診斷通常基于經典的體格檢查，結合脫垂后所表現的各種癥狀，通過超聲心動圖檢查可以確診。MVP的經典聽診發現是動態的、收縮期中晚期的喀噠聲，通常伴有高音調、晚期收縮期雜音。各種癥狀（包括不典型的胸痛、呼吸困難、心悸、暈厥和焦慮）和臨床表現（包括低血壓、體型消瘦和心電圖復極異常）都與MVP有關，被稱為“MVP綜合征”。 MVP的主要診斷手段是超聲心動圖。心臟超聲檢查可提供有關瓣膜形態、反流嚴重程度、整體和局部心室功能的信息，并使瓣膜結構、生物力學和血流動力學之間具有相關性[5]。 MVP進行患者評估的標準是二維（2D）和多普勒超聲心動圖[19-21]。而三維（3D）超聲心動圖，可從“手術視野”可視化二尖瓣，從而可以更好地對二尖瓣裝置進行術前評估[22]。除此之外，心臟磁共振成像能更好地評估二尖瓣的形態和MR的嚴重程度[23]。
2 二尖瓣脫垂的遺傳學
MVP的分子遺傳機制至今仍然不明。原發性MVP存在常染色體顯性遺傳和X連鎖遺傳模式。目前已經發現MVP有2個致病基因（DCHS1和FLNA）、6個致病突變（p.R2513H、p.R2330C、p.P637Q、p.G288R、p.V711D，或者閱讀框內1944個堿基對缺失）。既往家系的研究發現有3個獨立的染色體片段被確定與原發性黏液樣變MVP有關，分別位于16、11、13號染色體。2015年Durst等[24]首次報道了11號染色體上的DCHS1基因是黏液樣MVP2的致病基因，其中有2個錯義突變（p.R2513H、p.R2330C）。FLNA則被確定為一種罕見的MVP類型（X連鎖黏液瓣膜萎縮癥）的致病基因。而對基因的進一步分析確定了4個致病突變：3個錯義突變（p.P637Q、p.G288R、p.V711D）和閱讀框內1 944個堿基對缺失[25]。原發性MVP還與TNS1和LMCD1等基因相關。繼發性MVP的發生發展與FBN1等基因相關。這些罕見變異與ECM、TGF-β信號、膠原蛋白、彈性纖維和涉及的肌肉結構蛋白等多條通路的失調相關。攜帶罕見變異可能預示左心室收縮功能下降，攜帶多罕見變異位點可能與疾病進展相關。
2.1 綜合征型二尖瓣脫垂
與結締組織疾病相關的綜合征型MVP可表現出與非綜合征型MVP相似的退行性黏液性改變。馬凡綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳結締組織疾病，每 5 000 例患者中就有 1 例受到影響[12]，馬凡綜合征的表現多種多樣，往往會影響眼部、肌肉骨骼和心血管系統。心血管并發癥是馬凡綜合征死亡的主要原因，大多數致命事件是由于主動脈病變（包括動脈瘤和夾層）引起[26]。此外，大量確診為馬凡綜合征的患者同時存在 MVP，中位患病率為 56.7%（范圍 21.9%～100%）[27-28]。雖然FBN2中的突變已被證明會導致馬凡綜合征[29]，但位于染色體15q21.1上FBN1突變是導致馬凡綜合征的主要原因[30-31]。此外，位于3p24.2-p25的轉化生長因子-β受體2（TGFβR2）基因的突變則不常見[32-33]。 TGFβR2 組的二尖瓣受累（黏液瘤、脫垂、二尖瓣關閉不全）發生率低于 FBN1 組（P<0.05）。在 65% 的 TGFβR2 突變家族中，主動脈擴張、夾層或猝死是導致基因診斷的主要事件，而在 FBN1 突變家族中這一比例為 32%（P=0.002）[34]。 FBN1是ECM的重要結構成分，調節TGF-β的活性，TGF-β參與ECM重構和瓣膜間質細胞分化。因此， FBN1缺乏將導致TGF-β表達增加[35]。在FBN1缺陷小鼠中，通過中和抗TGF-β的抗體來逆轉FBN1缺陷小鼠的表型表達[36]。在FBN1缺陷小鼠模型中，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（氯沙坦）的治療可減少主動脈根部擴張和MVP[37]。這些發現有助于在早期開發限制MVP進展的藥物。Loeys-Dietz 綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳性結締組織疾病，在Loeys-Dietz綜合征中也能觀察到MVP，由編碼TGF-β受體亞單位的TGFβR1基因或TGFβR2基因雜合子突變引起[38-39]。這些個體的瓣膜組織也發現TGF-β活性增加。動脈瘤骨關節炎綜合征是最近描述的一種常染色體顯性遺傳綜合征，其特征是動脈瘤、迂曲和主動脈夾層與骨關節炎相結合。在動脈瘤骨關節炎綜合征（另一種與MVP相關的結締組織疾病）中發現MADH3雜合子突變。MADH3編碼SMAD3，SMAD3是TGF-β的正調節因子，再次表明TGF-β過度表達在黏液性二尖瓣疾病中的作用[40]。而相應的基因型-表型關聯將我們的目光轉向了其他綜合征型MVP的結締組織結構分子途徑的改變。18三體綜合征、Loeys-Dietz 綜合征（TGFβR1-2、FBN1基因突變）、幼年性息肉病綜合征（SMAD-4、BMPR1A）、動脈瘤-骨關節炎綜合征（SMAD-3）、Williams-Beuren 綜合征（ELN）、Ehlers-Danlos 綜合征（膠原蛋白 Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅺ）、彈性假黃瘤（MRP6）、成骨不全、HCN4 突變都是與 MVP 相關的綜合征[28]。而FBN1、TGFβR1、TGFβR2和SMAD-4基因均參與TGF-β信號網絡。
2.2 非綜合征型二尖瓣脫垂
2.2.1 16號染色體
20世紀90年代末發現第一個常染色體顯性遺傳、非綜合征型MVP的基因位點，當時人們對二尖瓣的三維形態有了更好的了解，并提高了MVP診斷的特異性。1999年，Disse等[15]在一個多代系譜中將第一個基因座定位到染色體16p11.2-p12.1（MMVP1），迄今為止，在這個家系中引起MVP的特異基因突變還沒有被鑒定出來。
2.2.2 11號染色體
第二個常染色體顯性遺傳、非綜合征型MVP的基因位點于2003年由Freed等[16]定位于11p15.4（MMVP2）。2015年，一種重新測序方法使Durst等[24]得以識別MMVP2致病基因。他們在最初的MVP家系中發現DCHS1（Dachsous1）基因中的一個錯義突變（p.R2513H），該基因編碼鈣粘蛋白超家族的成員，對于二尖瓣正常形態具有關鍵作用，可調節參與瓣膜形成的細胞遷移 ， 對細胞極性發揮重要作用。進一步的遺傳學研究[24]發現了另一個有害的DCHS1錯義突變（p.R2330C）。DCHS1變體蛋白的表達比野生型約低60%，而 mRNA 水平沒有顯著變化，這表明DCHS1變體降低了蛋白質穩定性。含有p.R2513H 和 p.R2330C的DCHS1變體中蛋白質的半衰期也顯著縮短，這表明 p.R2513H 和 p.R2330C 導致DCHS1功能喪失。DCHS1（+/?）小鼠出現增厚的二尖瓣小葉下垂，這可以追溯到瓣膜形態發生的發育錯誤，并伴有組織紊亂的二尖瓣間質細胞。MVP患者或小鼠的二尖瓣間質細胞中DCHS1缺乏導致遷移和細胞模式改變，成為疾病的病因學基礎。DCHS1突變可能導致的MMVP2的特征是二尖瓣小葉異常拉長和增厚，通常表現為黏液樣變性，小葉順應性增加。黏液性二尖瓣具有異常的分層結構，其特點是纖維層中膠原蛋白松散，海綿體膨脹，蛋白多糖呈強陽性，心房彈性蛋白破壞。在經典的MVP中，小葉厚度＞5 mm，而在非經典的形式中，其厚度＜5 mm。嚴重的典型MVP與心律失常、心內膜炎、心力衰竭相關。
2.2.3 13號染色體
第三個常染色體顯性遺傳、非綜合征型MVP的基因位點于2005年由Nesta 等[17]定位于染色體13q31.3-q32（MMVP3）。目前在這個家系中引起MVP的特異基因突變也還沒有被鑒定出來。
2.2.4 X連鎖黏液瓣膜萎縮癥
1998年，X連鎖的MVP遺傳[41-42]被定位在染色體Xq28上。在一個大家族中，X連鎖黏液瓣膜萎縮癥與血友病A共分離。這是第一個將這種罕見的營養不良與性染色體Xq28聯系起來的研究。一種標準的定位克隆方法在所有受影響的成員中發現了FLNA基因的一個錯義突變（p.P637Q）[43]。另外3個受FLNA-MVP影響小而不相關的家系也證實了FLNA與X連鎖黏液瓣膜萎縮癥的因果關系，其中發現2個FLNA基因的錯義突變（p.G288R和p.V711D）和閱讀框內1 944個堿基對缺失[18]。X連鎖黏液瓣膜萎縮癥是一種罕見的心臟病，其特征是多瓣膜發育不良和反流，可能導致一些患者出現致命的心力衰竭。一些患者還表現出 Ehlers-Danlos 綜合征的特征，皮膚過度伸展和關節過度活動，而其他患者則從兒童早期就開始出現關節僵硬[43-45]。在FLNA突變攜帶者中，雜合子女性比雜合子男性受影響更小，男性表現出完全的外顯性，而在女性是不完全的，疾病的嚴重程度在突變攜帶者之間有很大的差異。FLNA-MVP的表型具有明顯的特征，包括二尖瓣表型的先天性和退行性改變以及男性患者中常出現多瓣膜受累。組織學特征包括瓣膜膠原纖維的斷裂和蛋白多糖的積累，導致瓣膜瓣葉卷曲。此外，FLNA-MVP將黏液性MVP和舒張期受限運動聯系在一起，這是MVP疾病的一個獨特特征。X連鎖分析，通過X-連鎖遺傳模式與一個輕度的A型血友病家系的連鎖，可以對X連鎖黏液瓣膜萎縮癥基因進行快速定位。
2.2.5 孤立性二尖瓣脫垂（GWAS研究）
2015年，Dina等[46]對1 412例MVP病例和2439例對照組進行了一次全基因組關聯研究（genome-wide association studies，GWAS），發現3個基因座（2q35、17p13 和 22q12）在全基因組范圍內與MVP顯著相關。其中他們鑒定出2個基因與MVP相關：LMCD1和TNS1。LMCD1基因（lim and cysteine-rich domains 1）編碼1個轉錄因子6，而LMCD1基因被敲低的斑馬魚模型出現房室瓣缺損和反流。TNS1編碼1種參與細胞骨架組織的局灶性粘附蛋白Tensin1，在敲除TNS1（Tensin1）基因的斑馬魚模型中，獲得了相似的表型（房室瓣缺損和反流）。TNS1和LMCD1均參與細胞增殖和遷移，可能在瓣膜發育過程中參與形成MVP。這項研究確定了MVP的一個危險位點，并提出了MVP反流發生的新機制。
2.2.6 BMPR2基因突變可能導致MVP
我們在確診MVP并行手術治療的一對22歲雙胞胎患者中均發現存在BMPR2基因突變，但目前還沒有被鑒定，國內外也沒有BMPR2基因突變導致MVP的報道。BMPR2位于Chr2 q33.1-33.2區，編碼骨形態發生蛋白受體2型蛋白。心內膜-間充質轉化（endocardial mesenchymal transition，EMT）是流出道和房室管（房室墊）正常形成的關鍵過程。在EMT中，心內膜細胞侵入心內膜和心肌之間形成間充質細胞，隨后促成隔膜和瓣膜的形成[47]，二尖瓣退行性病變可能與此相關。已知TGF-β和骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）在心臟發育中發揮重要作用[48-50]，BMPR2基因與心內膜墊的發育有關[51- 52]。BMP與2種不同的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體（Ⅰ型和Ⅱ型）結合，這2種受體都是信號傳遞所必需的。BMP通過3種Ⅰ型受體［即激活素受體樣激酶（ALK）2、3和6］和3種Ⅱ型受體［即BMP Ⅱ型受體（BMPRⅡ）、激活素ⅡA受體（ActRⅡA）和激活素ⅡB受體（ActRⅡB）］傳遞信號。激活的Ⅰ型受體使Smads 1、5和8磷酸化，將BMP信號轉導到細胞核[53]。為了評估BMPR2缺陷對心臟發生的影響，使用Cre-loxP系統產生了BMPR2條件性基因敲除小鼠[54]。利用一系列Cre轉基因來實現原腸胚形成過程中表皮細胞特異性基因的缺失或組織特異性基因的缺失。當使用Mox2-Cre[55]在整個胚胎中誘導BMPR2缺陷時，會導致嚴重的心臟缺陷，包括右心室雙出口、室間隔缺損和異常的房室墊重構。患有心內膜特異性BMPR2缺陷的小鼠表現出房室墊缺損（膜性室間隔缺損、房間隔缺損和瓣膜增厚）。這些發現有助于我們理解BMPR2在心臟發生過程中的組織特異性作用，并可能對冠心病和/或瓣膜心臟病患者具有臨床意義。
3 小結
MVP是一種可能與基因有關的瓣膜疾病，目前已經發現MVP有2個致病基因（DCHS1和FLNA），原發性MVP還與TNS1和LMCD1等基因相關，繼發性MVP的發生發展與FBN1等基因相關。而MVP相關基因的發現有助于對MVP進一步的研究，更有助于相關心臟疾病的診斷與治療。
利益沖突：無。
作者貢獻 ：鄭茜斤、王浩旭負責文獻查閱、文章撰寫與修改；黃煥雷負責選題與指導文章寫作。