胸部CT的廣泛應用使肺外周病變的檢出日益增多，快速精準診斷及個體化治療是需要重點關注的兩個方面，這就對各種診斷和治療技術提出了更高的要求。目前常用的經胸壁診療技術中，氣胸、出血等并發癥發生風險相對較高，而支氣管鏡技術經自然腔道走行，診療方法創傷小，已廣泛應用于臨床。隨著科技的不斷發展和進步，支氣管鏡技術的發展也日新月異。本文將介紹支氣管鏡技術在肺外周病變診治方面一些值得期待的新進展。
引用本文： 李潤昌, 謝芳芳, 陳軍祥, 孫加源. 肺外周病變經支氣管鏡診治新進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(3): 470-475. doi: 10.7507/1007-4848.202201006 復制
1 肺外周病變概述
近年來隨著胸部CT的普及和檢查技術的進步，大量隱匿肺外周病變（peripheral pulmonary lesions，PPL）尤其是肺外周小結節被發現。PPL在解剖上定義為位于段支氣管遠端，被肺實質包繞且常規支氣管鏡下不可見的病變，無管腔內新生物、外壓、黏膜病變、狹小、炎癥、出血等，病變長徑＞3 cm稱之為腫塊，≤3 cm稱之為結節[1]。傳統非手術PPL診斷方法包括經支氣管鏡肺活檢術（transbronchial lung biopsy，TBLB）及經胸壁針吸活檢（transthoracic needle aspiration，TTNA）。TTNA診斷率高，是主要的活檢方式之一，但有氣胸和出血并發癥發生風險[2]。而TBLB經支氣管自然腔道活檢并發癥發生率較低，但是存在兩個主要挑戰，首先是如何在復雜的支氣管迷路中定位到PPL，另一個便是如何在到達PPL所在部位后獲取滿意的組織標本[3]。傳統的TBLB診斷率往往難以令人滿意，尤其是對于直徑＜2 cm的PPL[4]。而隨著引導支氣管鏡技術的出現和發展，如徑向支氣管內超聲、引導鞘管、虛擬導航支氣管鏡、電磁導航支氣管鏡等廣泛應用于呼吸介入病學領域，在保證安全性的同時可提高診斷率[5-6]，并且已有國內廠家也推出了國產導航設備應用于臨床，并形成了相應的診療方案[7]。對于確診的早期周圍型肺癌，外科手術切除目前仍然是主要治療手段[8]，而無法耐受手術的患者經胸壁或者經支氣管消融為可選方案。本文將聚焦于經支氣管鏡下診斷及消融技術的新進展進行綜述。
2 經支氣管診斷肺外周病變
2.1 超細支氣管鏡
早在20世紀80年代，細支氣管鏡就已經應用于兒童肺部疾病的診治。在1985年，通過兒科用外徑3.5 mm細支氣管鏡可在成人中發現常規支氣管鏡（外徑4.5 mm）無法探及的病灶[9]。隨后，各種類型的超細支氣管鏡被研發應用，而新上市的外徑3.0 mm的超細支氣管鏡，其工作通道為1.7 mm，同時結合導航支氣管鏡和徑向超聲探頭等引導工具，在PPL診斷中有更大的優勢。Oki等[10]在4個中心前瞻性入組肺結節且疑似肺癌的患者，結果顯示，超細支氣管鏡相比細支氣管鏡可以到達更遠端支氣管（中位數：5級 vs. 4級，P＜0.001），且顯著提高肺結節的診斷率（74% vs. 59%，P=0.044），兩組并發癥發生率差異無統計學意義（3% vs. 5%，P=0.595）。在上述研究中，兩組均使用1.5 mm的小活檢鉗，然而細支氣管鏡工作通道為2.0 mm，可以不聯合引導鞘管，從而可以使用1.8 mm或1.9 mm的標準活檢鉗或經支氣管鏡針吸活檢術進行取樣。超細支氣管鏡可以到達更遠端的病灶，但是細支氣管鏡取樣方式更多、獲取樣本量也更多。為驗證此種情況下在診斷PPL方面孰優孰劣，該團隊又進行了一項多中心隨機對照研究[11]，結果顯示超細支氣管鏡組在診斷率上依然高于細支氣管鏡組（70.1% vs. 58.7%，P=0.027），且操作時間明顯縮短（中位數：24.8 min vs. 26.8 min，P=0.008），并發癥發生率分別為2.8%和4.5%（P=0.574）。亦有回顧性研究[12-13]證明了超細支氣管鏡在不同引導工具下的有效性。此外，我們探索了X線透視在聯合超細支氣管鏡、虛擬導航以及徑向支氣管內超聲診斷PPL中的作用，結果顯示透視組和非透視組診斷率差異無統計學意義[14]，說明超細支氣管鏡可在一定情況下擺脫透視使用。由于超細支氣管鏡能夠抵達平均5級的肺外周支氣管，可以使部分傳統氣管鏡TBLB的病變轉化為直視下可見病變，因此特別是對位于外1/3的PPL，超細支氣管鏡聯合徑向支氣管內超聲以及其他導航支氣管鏡技術將會有重要作用。
2.2 支氣管鏡下經肺實質結節抵達術和經支氣管通路工具
經支氣管診斷PPL依賴支氣管征的存在，研究[15]表明存在支氣管征的TBLB診斷率為74.1%，明顯高于無支氣管征的49.6%。為解決無支氣管征病變支氣管鏡下診斷的問題，支氣管鏡下經肺實質結節抵達術（bronchoscopic transparenchymals nodule access，BTPNA）和經支氣管通路工具應運而生，可以避開血管通過氣管壁經肺實質建立一條通向PPL的通道，活檢器械可從該通道內安全抵達病灶進行活檢。BTPNA由Herth等率先報道，在犬類模型上驗證了安全性和有效性之后[16-17]，2015年應用于臨床，12例患者中10例（83%）成功活檢，無氣胸、出血等不良事件發生[18]。最新的一項研究[19]在犬類模型上驗證了BTPNA引導下射頻消融的可行性和安全性。目前亦有一些研究[20-22]驗證了經支氣管通路工具在臨床應用中的可行性、安全性和有效性。BTPNA和經支氣管通路工具的 “通道技術”為支氣管外導航提供了有效工具，使支氣管鏡引導的經肺實質肺活檢成為可能，更加適合診斷無支氣管通向病變的病灶。
2.3 機器人支氣管鏡
手術機器人，如達芬奇機器人，已經廣泛應用于普外科、泌尿外科、心胸外科等傳統外科領域，手持支氣管鏡通過近端操作控制遠端走行，其靈活性及穩定性欠佳，難以使支氣管鏡遠端精準到達病灶，因此隨著技術的發展出現了機器人支氣管鏡系統。在介入呼吸病學領域目前有兩款機器人系統進入臨床使用，一款是Auris Health推出的Monarch平臺，于2018年5月獲美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）認證，使用電磁導航定位和可伸縮的嵌套式內窺鏡，鏡身從鞘管內伸出后可彎曲180°，工作通道直徑2.1 mm，可完成刷檢、活檢、支氣管內超聲等操作。Monarch具有兩個獨立的機器臂，可同時或者單獨操作，且支氣管鏡鏡頭的微型攝像機可使操作可視化，但是4.2 mm的外徑和6 mm的鞘管限制了其在診斷外周病變時的發揮。另一款是由Intuitive Surgical公司研發的Ion機器人肺活檢系統，于2019年2月獲得FDA批準，Ion系統基于可控導管與光纖形狀傳感對肺部病變組織進行活檢取樣，這種裝配在導管全長的感知形狀和位置的光纖每秒可測量導管數百次，為引導到達病變的過程提供及時精準的反饋。由于Ion不使用電磁導航且光纖形狀感受器對金屬不敏感，故不會受患者體內起搏器等金屬裝置的影響[23]。Ion機器人支氣管鏡系統由單個機械臂控制，導管外徑為3.5 mm，可向任何方向實現180°彎曲，配備的2.0 mm工作通道除了可以使用配套的柔性活檢針進行針吸活檢之外，亦可引入活檢鉗和細胞刷進行活檢和刷檢。在到達病變處后導管可固定在同一個位置，但取樣前須移除視覺探頭，無法實現對取樣操作的視覺觀察。
關于這兩個機器人平臺的臨床前研究和臨床可行性研究已經積累了一些振奮人心的數據。Rojas-Solano等[24]報道了15例患者（12例外周型病變，3例中央型病變）來驗證Monarch系統技術上的可行性和并發癥問題，樣本獲取成功率為93%（14/15）且并未發現氣胸、嚴重出血等并發癥。而一項多中心、前瞻性、可行性研究（BENEFIT研究）[25]通過使用Monarch系統，在最終納入分析的54例患者中，51例（96.2%）患者病變成功定位，2例（3.7%）發生氣胸，其中1例（1.9%）需胸腔閉式引流。綜上，Monarch機器人支氣管鏡系統具有較高診斷率和安全性。
Fielding等[26]首先驗證了Ion系統的安全性和可行性，納入分析的29例患者中28例（96.6%）成功導航并取樣，總體診斷率為79.3%。無氣胸、大量出血等不良事件發生。Yarmus等[27]則通過人尸體內植入＜2 cm的結節來比較超細支氣管鏡聯合氣管內超聲、電磁導航和機器人支氣管鏡對目標結節定位和穿刺的能力，最終結果表明機器人支氣管鏡定位穿刺能力明顯優于電磁導航（80% vs. 45%，P=0.02）。Kalchiem-Dekel等[28]的研究納入131例患者共159處肺實質病變，平均大小1.8 cm，導航成功率為98.7%，診斷率為81.7%，并且發現病灶直徑≥1.8 cm和位于肺中央部位的病變診斷率更高；并發癥發生率為3%，其中氣胸發生率為1.5%。由此可見，Ion機器人支氣管鏡系統是一種安全有效診斷PPL的工具，在未來擁有巨大潛力。國內一項多中心、前瞻性臨床研究正在進行，我中心已于2021年10月完成30例患者入組，該項目為國內首個使用Ion的臨床試驗項目。兩種機器人的比較見表1。總體而言，機器人支氣管鏡通過機械臂操控，并配有精準導航系統，更加靈活穩定，對傳統內鏡彎曲角度到達病變的PPL具有診斷優勢。
表1
兩種機器人平臺的比較
2.4 超細冷凍探針活檢技術
現有的常規活檢技術仍然僅限于刷檢、針吸、鉗夾和冷凍活檢，其中前兩者屬于細胞病理學檢查，后兩者屬于組織病理學檢查。PPL診斷以組織病理為主同時輔以細胞病理，常規的鉗夾活檢對PPL取樣主要局限性包括組織樣本量不足、組織結構破壞，尤其是磨玻璃結節獨特的組織結構，使用常規鉗夾活檢診斷較為困難。冷凍活檢相較于鉗夾活檢，可同時獲取病變組織和周圍正常組織，標本量更多且組織結構保留完整，免于擠壓。但是更多的組織意味著更高的出血風險，新出現的外徑1.1 mm的超細冷凍探頭可彌補這一缺陷并能探及更遠端PPL。我們團隊回顧性分析了20例患者23處磨玻璃病變，病變平均直徑為（21.58±11.88）mm，使用超細冷凍探頭進行活檢取樣，診斷率為82.61%（19/23），無氣胸及嚴重出血等并發癥出現[29]。故超細冷凍探針在診斷磨玻璃結節方面是一種可靠、安全且高診斷率的檢查手段，與傳統鉗夾相比，冷凍活檢可以獲得更高質量的組織標本，對于疑似早期肺癌的患者具有極高的應用價值，今后應進一步通過前瞻性的臨床隨機對照研究證實。
2.5 錐形束CT
錐形束CT（cone-beam CT，CBCT）可通過掃描重建成三維圖像，產生類CT圖像，是實現術中實時透視并具有三維成像功能的新技術，克服了傳統透視的局限性，逐漸應用于介入呼吸病學中。在術中抵達肺結節之后聯合CBCT可再次確認結節位置，進行后續活檢和消融治療。CBCT在經胸壁活檢中可達到與傳統CT引導相似的診斷率[30-31]。在支氣管鏡引導活檢中， Pritchett等[32]發現電磁導航引導下聯合CBCT時，75例患者中93處病灶的診斷率為83.7%，3例（4%）發生氣胸。Casal等[33]的前瞻性研究報道CBCT聯合細/超細支氣管鏡對肺結節診斷率為70%，而另一項前瞻性研究[34]在虛擬導航聯合CBCT引導下超細支氣管鏡對肺結節的診斷率可達到90%，且對72.5%傳統透視下不可視的肺結節全部可視。
目前因CBCT設備昂貴，尚未普及，關于CBCT用于PPL診斷的臨床研究仍然缺乏，但其應用潛力已經展現，未來除了通過大樣本隨機對照研究來驗證CBCT在提高診斷率方面的價值之外，也需要通過衛生經濟學角度評估其臨床效益。
3 經支氣管鏡消融治療肺外周病變
局部消融治療作為一種微創治療技術已經應用在早期肺癌的治療中，具有創傷小、療效確切、定位準確、選擇性好等優勢，已被多項指南[35-36]推薦為原發性肺癌和轉移性肺癌的根治性或者姑息性治療方法之一。與PPL診斷方法一樣，消融治療同樣有經胸壁和經支氣管鏡兩種路徑。周圍型肺部腫瘤消融治療常在CT引導下經胸壁方式進行，存在一定的氣胸和出血發生率 [37]。除了氣胸和出血等并發癥之外，經胸壁消融對于一些骨性遮擋部位的病灶治療起來可能有些難度，而經支氣管鏡柔性探針消融有降低并發癥的可能，但存在消融面積小、對病灶損毀不完全的問題。近年來許多學者在經支氣管鏡消融方面做了大量探索，本文則主要介紹支氣管鏡下周圍型肺部腫瘤消融術；見表2。
表2
三種經支氣管鏡消融技術對比
3.1 經支氣管鏡射頻消融
射頻消融的基本原理是利用熱能損毀腫瘤組織，在高頻交變電流作用下使其周圍組織中的離子振蕩撞擊摩擦生熱，將腫瘤區加熱至有效治療溫度范圍并維持一定時間以殺滅腫瘤細胞。肺癌適宜射頻消融治療的原因是鄰近正常肺組織含有的氣體起到了絕熱作用，有利于能量積聚在腫瘤中心[38]。但是快速升溫的組織會壞死進而增加阻抗，而且腫瘤周圍較大的血管也會散熱進而影響療效。日本Tsushima等[39-40]首先通過動物實驗和臨床試驗驗證了支氣管鏡引導下射頻消融的安全性和可行性。該團隊后續又驗證了一種水循環探針的作用以克服上述不足，最終20例患者23處病變中有11處明顯縮小，8處保持穩定，總體控制率為82.6%[41]。Xie等[42]報道了導航支氣管鏡引導下經支氣管射頻消融的病例，3例患者治療后完成1年隨訪，結果表明經支氣管射頻消融對于無法手術的患者是一種安全有效的方法，具有良好發展潛力。
3.2 經支氣管鏡微波消融
微波消融作用原理則是通過電磁場促使極性分子重新排列，互相震蕩摩擦以產生高溫，從而使腫瘤凝固壞死。與射頻消融相比，微波消融可在短時間內產生更高溫度，而且可以更好地加熱低導電性的組織[43]。這樣的優勢可以讓微波消融在短時間內處理更大的范圍，在治療鄰近血管的病變時效果優于射頻消融，且散熱少、受組織碳化影響小[44]。Yuan等[45]通過離體和活體豬肺驗證了一種用于支氣管鏡下的國產柔性水冷微波消融針的安全性和有效性。離體豬肺實驗發現，在距探針20 mm處溫度依然能超過60℃，且功率達到90 W時只需要3.6 min。通過觀察消融24 h和4周后豬肺組織病理切片，可以發現消融后支氣管軟骨仍然完整，后續黏膜損傷則被纖維組織代替。這表明經支氣管鏡微波消融是一種安全可靠的治療方式。Sebek等[46]同樣通過活體豬肺驗證了經支氣管鏡微波消融的可行性和安全性，而Chan等[47]回顧性分析了25例患者包含30處病變的療效，經過12個月隨訪后無病變有進展跡象。目前經支氣管微波消融更多的理論優勢仍然需要前瞻性、大樣本的臨床研究來驗證。
3.3 經支氣管鏡冷凍消融
經皮冷凍消融，又被稱為氬氦刀，應用于肝癌、腎癌等多種腫瘤。Zheng等[48]報道了一種經支氣管柔性冷凍消融針用于PPL消融治療，離體動物實驗證實消融針頭端降溫可至–150℃以下，且可用于治療的冰球范圍≥30 mm，證實了經支氣管低溫冷凍消融的可行性。后續又進行了活體動物實驗[49]，驗證了這種柔性冷凍消融針是一種安全有效的治療工具。冷凍消融后可以釋放出腫瘤抗原，聯合免疫治療已經展現出強大的治療能力，有關經支氣管冷凍消融的臨床研究數據仍然缺乏，是未來消融治療PPL的一個重要發展方向。
4 總結
未來介入呼吸病學的一個重要設想是支氣管鏡下診療一體化—從病變導航、活檢、現場確認到立即治療，可大大減輕患者創傷和經濟負擔。診斷是介入呼吸病學的優勢，而治療，除上述各種消融方式外，光動力療法、激光、蒸汽以及近距離放療等亦是治療可選方法。通過篩選合適的患者，制定最佳診斷和治療方法，最終對于發現PPL且疑似惡性的患者給出最優解決方案，并在反復的臨床實踐中總結、積累、創新。
利益沖突：無。
作者貢獻：李潤昌負責文章撰寫；謝芳芳、陳軍祥負責整理與修改；孫加源負責文章設計、審閱及定稿。
1 肺外周病變概述
近年來隨著胸部CT的普及和檢查技術的進步，大量隱匿肺外周病變（peripheral pulmonary lesions，PPL）尤其是肺外周小結節被發現。PPL在解剖上定義為位于段支氣管遠端，被肺實質包繞且常規支氣管鏡下不可見的病變，無管腔內新生物、外壓、黏膜病變、狹小、炎癥、出血等，病變長徑＞3 cm稱之為腫塊，≤3 cm稱之為結節[1]。傳統非手術PPL診斷方法包括經支氣管鏡肺活檢術（transbronchial lung biopsy，TBLB）及經胸壁針吸活檢（transthoracic needle aspiration，TTNA）。TTNA診斷率高，是主要的活檢方式之一，但有氣胸和出血并發癥發生風險[2]。而TBLB經支氣管自然腔道活檢并發癥發生率較低，但是存在兩個主要挑戰，首先是如何在復雜的支氣管迷路中定位到PPL，另一個便是如何在到達PPL所在部位后獲取滿意的組織標本[3]。傳統的TBLB診斷率往往難以令人滿意，尤其是對于直徑＜2 cm的PPL[4]。而隨著引導支氣管鏡技術的出現和發展，如徑向支氣管內超聲、引導鞘管、虛擬導航支氣管鏡、電磁導航支氣管鏡等廣泛應用于呼吸介入病學領域，在保證安全性的同時可提高診斷率[5-6]，并且已有國內廠家也推出了國產導航設備應用于臨床，并形成了相應的診療方案[7]。對于確診的早期周圍型肺癌，外科手術切除目前仍然是主要治療手段[8]，而無法耐受手術的患者經胸壁或者經支氣管消融為可選方案。本文將聚焦于經支氣管鏡下診斷及消融技術的新進展進行綜述。
2 經支氣管診斷肺外周病變
2.1 超細支氣管鏡
早在20世紀80年代，細支氣管鏡就已經應用于兒童肺部疾病的診治。在1985年，通過兒科用外徑3.5 mm細支氣管鏡可在成人中發現常規支氣管鏡（外徑4.5 mm）無法探及的病灶[9]。隨后，各種類型的超細支氣管鏡被研發應用，而新上市的外徑3.0 mm的超細支氣管鏡，其工作通道為1.7 mm，同時結合導航支氣管鏡和徑向超聲探頭等引導工具，在PPL診斷中有更大的優勢。Oki等[10]在4個中心前瞻性入組肺結節且疑似肺癌的患者，結果顯示，超細支氣管鏡相比細支氣管鏡可以到達更遠端支氣管（中位數：5級 vs. 4級，P＜0.001），且顯著提高肺結節的診斷率（74% vs. 59%，P=0.044），兩組并發癥發生率差異無統計學意義（3% vs. 5%，P=0.595）。在上述研究中，兩組均使用1.5 mm的小活檢鉗，然而細支氣管鏡工作通道為2.0 mm，可以不聯合引導鞘管，從而可以使用1.8 mm或1.9 mm的標準活檢鉗或經支氣管鏡針吸活檢術進行取樣。超細支氣管鏡可以到達更遠端的病灶，但是細支氣管鏡取樣方式更多、獲取樣本量也更多。為驗證此種情況下在診斷PPL方面孰優孰劣，該團隊又進行了一項多中心隨機對照研究[11]，結果顯示超細支氣管鏡組在診斷率上依然高于細支氣管鏡組（70.1% vs. 58.7%，P=0.027），且操作時間明顯縮短（中位數：24.8 min vs. 26.8 min，P=0.008），并發癥發生率分別為2.8%和4.5%（P=0.574）。亦有回顧性研究[12-13]證明了超細支氣管鏡在不同引導工具下的有效性。此外，我們探索了X線透視在聯合超細支氣管鏡、虛擬導航以及徑向支氣管內超聲診斷PPL中的作用，結果顯示透視組和非透視組診斷率差異無統計學意義[14]，說明超細支氣管鏡可在一定情況下擺脫透視使用。由于超細支氣管鏡能夠抵達平均5級的肺外周支氣管，可以使部分傳統氣管鏡TBLB的病變轉化為直視下可見病變，因此特別是對位于外1/3的PPL，超細支氣管鏡聯合徑向支氣管內超聲以及其他導航支氣管鏡技術將會有重要作用。
2.2 支氣管鏡下經肺實質結節抵達術和經支氣管通路工具
經支氣管診斷PPL依賴支氣管征的存在，研究[15]表明存在支氣管征的TBLB診斷率為74.1%，明顯高于無支氣管征的49.6%。為解決無支氣管征病變支氣管鏡下診斷的問題，支氣管鏡下經肺實質結節抵達術（bronchoscopic transparenchymals nodule access，BTPNA）和經支氣管通路工具應運而生，可以避開血管通過氣管壁經肺實質建立一條通向PPL的通道，活檢器械可從該通道內安全抵達病灶進行活檢。BTPNA由Herth等率先報道，在犬類模型上驗證了安全性和有效性之后[16-17]，2015年應用于臨床，12例患者中10例（83%）成功活檢，無氣胸、出血等不良事件發生[18]。最新的一項研究[19]在犬類模型上驗證了BTPNA引導下射頻消融的可行性和安全性。目前亦有一些研究[20-22]驗證了經支氣管通路工具在臨床應用中的可行性、安全性和有效性。BTPNA和經支氣管通路工具的 “通道技術”為支氣管外導航提供了有效工具，使支氣管鏡引導的經肺實質肺活檢成為可能，更加適合診斷無支氣管通向病變的病灶。
2.3 機器人支氣管鏡
手術機器人，如達芬奇機器人，已經廣泛應用于普外科、泌尿外科、心胸外科等傳統外科領域，手持支氣管鏡通過近端操作控制遠端走行，其靈活性及穩定性欠佳，難以使支氣管鏡遠端精準到達病灶，因此隨著技術的發展出現了機器人支氣管鏡系統。在介入呼吸病學領域目前有兩款機器人系統進入臨床使用，一款是Auris Health推出的Monarch平臺，于2018年5月獲美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）認證，使用電磁導航定位和可伸縮的嵌套式內窺鏡，鏡身從鞘管內伸出后可彎曲180°，工作通道直徑2.1 mm，可完成刷檢、活檢、支氣管內超聲等操作。Monarch具有兩個獨立的機器臂，可同時或者單獨操作，且支氣管鏡鏡頭的微型攝像機可使操作可視化，但是4.2 mm的外徑和6 mm的鞘管限制了其在診斷外周病變時的發揮。另一款是由Intuitive Surgical公司研發的Ion機器人肺活檢系統，于2019年2月獲得FDA批準，Ion系統基于可控導管與光纖形狀傳感對肺部病變組織進行活檢取樣，這種裝配在導管全長的感知形狀和位置的光纖每秒可測量導管數百次，為引導到達病變的過程提供及時精準的反饋。由于Ion不使用電磁導航且光纖形狀感受器對金屬不敏感，故不會受患者體內起搏器等金屬裝置的影響[23]。Ion機器人支氣管鏡系統由單個機械臂控制，導管外徑為3.5 mm，可向任何方向實現180°彎曲，配備的2.0 mm工作通道除了可以使用配套的柔性活檢針進行針吸活檢之外，亦可引入活檢鉗和細胞刷進行活檢和刷檢。在到達病變處后導管可固定在同一個位置，但取樣前須移除視覺探頭，無法實現對取樣操作的視覺觀察。
關于這兩個機器人平臺的臨床前研究和臨床可行性研究已經積累了一些振奮人心的數據。Rojas-Solano等[24]報道了15例患者（12例外周型病變，3例中央型病變）來驗證Monarch系統技術上的可行性和并發癥問題，樣本獲取成功率為93%（14/15）且并未發現氣胸、嚴重出血等并發癥。而一項多中心、前瞻性、可行性研究（BENEFIT研究）[25]通過使用Monarch系統，在最終納入分析的54例患者中，51例（96.2%）患者病變成功定位，2例（3.7%）發生氣胸，其中1例（1.9%）需胸腔閉式引流。綜上，Monarch機器人支氣管鏡系統具有較高診斷率和安全性。
Fielding等[26]首先驗證了Ion系統的安全性和可行性，納入分析的29例患者中28例（96.6%）成功導航并取樣，總體診斷率為79.3%。無氣胸、大量出血等不良事件發生。Yarmus等[27]則通過人尸體內植入＜2 cm的結節來比較超細支氣管鏡聯合氣管內超聲、電磁導航和機器人支氣管鏡對目標結節定位和穿刺的能力，最終結果表明機器人支氣管鏡定位穿刺能力明顯優于電磁導航（80% vs. 45%，P=0.02）。Kalchiem-Dekel等[28]的研究納入131例患者共159處肺實質病變，平均大小1.8 cm，導航成功率為98.7%，診斷率為81.7%，并且發現病灶直徑≥1.8 cm和位于肺中央部位的病變診斷率更高；并發癥發生率為3%，其中氣胸發生率為1.5%。由此可見，Ion機器人支氣管鏡系統是一種安全有效診斷PPL的工具，在未來擁有巨大潛力。國內一項多中心、前瞻性臨床研究正在進行，我中心已于2021年10月完成30例患者入組，該項目為國內首個使用Ion的臨床試驗項目。兩種機器人的比較見表1。總體而言，機器人支氣管鏡通過機械臂操控，并配有精準導航系統，更加靈活穩定，對傳統內鏡彎曲角度到達病變的PPL具有診斷優勢。
表1
兩種機器人平臺的比較
2.4 超細冷凍探針活檢技術
現有的常規活檢技術仍然僅限于刷檢、針吸、鉗夾和冷凍活檢，其中前兩者屬于細胞病理學檢查，后兩者屬于組織病理學檢查。PPL診斷以組織病理為主同時輔以細胞病理，常規的鉗夾活檢對PPL取樣主要局限性包括組織樣本量不足、組織結構破壞，尤其是磨玻璃結節獨特的組織結構，使用常規鉗夾活檢診斷較為困難。冷凍活檢相較于鉗夾活檢，可同時獲取病變組織和周圍正常組織，標本量更多且組織結構保留完整，免于擠壓。但是更多的組織意味著更高的出血風險，新出現的外徑1.1 mm的超細冷凍探頭可彌補這一缺陷并能探及更遠端PPL。我們團隊回顧性分析了20例患者23處磨玻璃病變，病變平均直徑為（21.58±11.88）mm，使用超細冷凍探頭進行活檢取樣，診斷率為82.61%（19/23），無氣胸及嚴重出血等并發癥出現[29]。故超細冷凍探針在診斷磨玻璃結節方面是一種可靠、安全且高診斷率的檢查手段，與傳統鉗夾相比，冷凍活檢可以獲得更高質量的組織標本，對于疑似早期肺癌的患者具有極高的應用價值，今后應進一步通過前瞻性的臨床隨機對照研究證實。
2.5 錐形束CT
錐形束CT（cone-beam CT，CBCT）可通過掃描重建成三維圖像，產生類CT圖像，是實現術中實時透視并具有三維成像功能的新技術，克服了傳統透視的局限性，逐漸應用于介入呼吸病學中。在術中抵達肺結節之后聯合CBCT可再次確認結節位置，進行后續活檢和消融治療。CBCT在經胸壁活檢中可達到與傳統CT引導相似的診斷率[30-31]。在支氣管鏡引導活檢中， Pritchett等[32]發現電磁導航引導下聯合CBCT時，75例患者中93處病灶的診斷率為83.7%，3例（4%）發生氣胸。Casal等[33]的前瞻性研究報道CBCT聯合細/超細支氣管鏡對肺結節診斷率為70%，而另一項前瞻性研究[34]在虛擬導航聯合CBCT引導下超細支氣管鏡對肺結節的診斷率可達到90%，且對72.5%傳統透視下不可視的肺結節全部可視。
目前因CBCT設備昂貴，尚未普及，關于CBCT用于PPL診斷的臨床研究仍然缺乏，但其應用潛力已經展現，未來除了通過大樣本隨機對照研究來驗證CBCT在提高診斷率方面的價值之外，也需要通過衛生經濟學角度評估其臨床效益。
3 經支氣管鏡消融治療肺外周病變
局部消融治療作為一種微創治療技術已經應用在早期肺癌的治療中，具有創傷小、療效確切、定位準確、選擇性好等優勢，已被多項指南[35-36]推薦為原發性肺癌和轉移性肺癌的根治性或者姑息性治療方法之一。與PPL診斷方法一樣，消融治療同樣有經胸壁和經支氣管鏡兩種路徑。周圍型肺部腫瘤消融治療常在CT引導下經胸壁方式進行，存在一定的氣胸和出血發生率 [37]。除了氣胸和出血等并發癥之外，經胸壁消融對于一些骨性遮擋部位的病灶治療起來可能有些難度，而經支氣管鏡柔性探針消融有降低并發癥的可能，但存在消融面積小、對病灶損毀不完全的問題。近年來許多學者在經支氣管鏡消融方面做了大量探索，本文則主要介紹支氣管鏡下周圍型肺部腫瘤消融術；見表2。
表2
三種經支氣管鏡消融技術對比
3.1 經支氣管鏡射頻消融
射頻消融的基本原理是利用熱能損毀腫瘤組織，在高頻交變電流作用下使其周圍組織中的離子振蕩撞擊摩擦生熱，將腫瘤區加熱至有效治療溫度范圍并維持一定時間以殺滅腫瘤細胞。肺癌適宜射頻消融治療的原因是鄰近正常肺組織含有的氣體起到了絕熱作用，有利于能量積聚在腫瘤中心[38]。但是快速升溫的組織會壞死進而增加阻抗，而且腫瘤周圍較大的血管也會散熱進而影響療效。日本Tsushima等[39-40]首先通過動物實驗和臨床試驗驗證了支氣管鏡引導下射頻消融的安全性和可行性。該團隊后續又驗證了一種水循環探針的作用以克服上述不足，最終20例患者23處病變中有11處明顯縮小，8處保持穩定，總體控制率為82.6%[41]。Xie等[42]報道了導航支氣管鏡引導下經支氣管射頻消融的病例，3例患者治療后完成1年隨訪，結果表明經支氣管射頻消融對于無法手術的患者是一種安全有效的方法，具有良好發展潛力。
3.2 經支氣管鏡微波消融
微波消融作用原理則是通過電磁場促使極性分子重新排列，互相震蕩摩擦以產生高溫，從而使腫瘤凝固壞死。與射頻消融相比，微波消融可在短時間內產生更高溫度，而且可以更好地加熱低導電性的組織[43]。這樣的優勢可以讓微波消融在短時間內處理更大的范圍，在治療鄰近血管的病變時效果優于射頻消融，且散熱少、受組織碳化影響小[44]。Yuan等[45]通過離體和活體豬肺驗證了一種用于支氣管鏡下的國產柔性水冷微波消融針的安全性和有效性。離體豬肺實驗發現，在距探針20 mm處溫度依然能超過60℃，且功率達到90 W時只需要3.6 min。通過觀察消融24 h和4周后豬肺組織病理切片，可以發現消融后支氣管軟骨仍然完整，后續黏膜損傷則被纖維組織代替。這表明經支氣管鏡微波消融是一種安全可靠的治療方式。Sebek等[46]同樣通過活體豬肺驗證了經支氣管鏡微波消融的可行性和安全性，而Chan等[47]回顧性分析了25例患者包含30處病變的療效，經過12個月隨訪后無病變有進展跡象。目前經支氣管微波消融更多的理論優勢仍然需要前瞻性、大樣本的臨床研究來驗證。
3.3 經支氣管鏡冷凍消融
經皮冷凍消融，又被稱為氬氦刀，應用于肝癌、腎癌等多種腫瘤。Zheng等[48]報道了一種經支氣管柔性冷凍消融針用于PPL消融治療，離體動物實驗證實消融針頭端降溫可至–150℃以下，且可用于治療的冰球范圍≥30 mm，證實了經支氣管低溫冷凍消融的可行性。后續又進行了活體動物實驗[49]，驗證了這種柔性冷凍消融針是一種安全有效的治療工具。冷凍消融后可以釋放出腫瘤抗原，聯合免疫治療已經展現出強大的治療能力，有關經支氣管冷凍消融的臨床研究數據仍然缺乏，是未來消融治療PPL的一個重要發展方向。
4 總結
未來介入呼吸病學的一個重要設想是支氣管鏡下診療一體化—從病變導航、活檢、現場確認到立即治療，可大大減輕患者創傷和經濟負擔。診斷是介入呼吸病學的優勢，而治療，除上述各種消融方式外，光動力療法、激光、蒸汽以及近距離放療等亦是治療可選方法。通過篩選合適的患者，制定最佳診斷和治療方法，最終對于發現PPL且疑似惡性的患者給出最優解決方案，并在反復的臨床實踐中總結、積累、創新。
利益沖突：無。
作者貢獻：李潤昌負責文章撰寫；謝芳芳、陳軍祥負責整理與修改；孫加源負責文章設計、審閱及定稿。
