肺是惡性腫瘤最常見的轉移靶器官之一，肺轉移瘤切除術已成為胸外科的常見手術。研究認為肺轉移瘤切除術可以使部分患者生存獲益，盡管肺轉移瘤的手術治療取得了一定的效果，但惡性腫瘤一旦合并肺轉移就屬于晚期腫瘤的范疇，手術切除只作為一種姑息性的治療手段，其最大意義在于降低腫瘤負荷。目前關于肺轉移瘤切除術的手術適應證、術前檢查、手術方式及切除范圍、淋巴結處理、轉移瘤的復發與再切除、預后等方面仍存在爭議。本文將從上述幾個方面對肺轉移瘤的外科治療進展進行綜述。
引用本文： 彭東閣, 孫偉. 肺轉移瘤的外科治療進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(3): 464-469. doi: 10.7507/1007-4848.202108066 復制
國家癌癥中心發布的全國癌癥統計數據顯示，我國因惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%，且死亡率每年呈2.5%的增長[1]。由于肺有肺動脈和支氣管動脈兩套血管供應，并且其血流壓力相對較低，使其成為惡性腫瘤血行轉移的好發部位[2]。既往認為肺轉移患者生存時間不足2年，自1927年Davis報道第1例肺轉移瘤切除術（pulmonary metastasectomy，PM）以來，全球各大中心陸續報道手術切除肺轉移瘤可提高特定患者的生存率，甚至長期生存[3-6]。1997年，國際肺轉移瘤注冊機構（The International Registry of Lung Metastases，IRLM）對歐洲和北美的5 206例肺轉移瘤患者的治療意向和不同原發腫瘤組織學特征進行研究[7]，指出患者PM術后生存時間與原發腫瘤被控制后出現肺轉移瘤的時間間隔、轉移瘤數目以及轉移瘤能否完全切除相關。PM的開展在過去數十年內顯著增加，雖然目前有很多研究[2,8]分析手術治療后肺轉移瘤患者的生存獲益，但大多數均為回顧性研究，且證據級別并不高。美國胸外科協會（American Association for Thoracic Surgery，AATS）2019年發布了針對肺轉移瘤的專家共識[9]。我國在2018年也制定了結直腸癌肺轉移管理的專家共識[10]。但國內外尚無對肺轉移瘤治療的相關臨床指南。2010年3月英國癌癥研究所開展了一項結腸癌肺轉移的前瞻性隨機對照臨床試驗PulMiCC（Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer），監測手術切除是否能夠帶來顯著的生存獲益。但由于該試驗第一階段僅納入93例患者，后因入組患者太少且入組時間較長，這個全球首個前瞻性研究被迫終止[11]。其余類型的肺轉移瘤，如乳腺癌、婦科惡性腫瘤、泌尿生殖系統腫瘤等合并肺轉移目前也沒有前瞻性研究。本文主要探討肺癌、結直腸癌、乳腺癌、骨軟組織肉瘤和婦科惡性腫瘤肺轉移的外科治療。
1 腫瘤轉移產生的機制
肺臟有大量的血管上皮和肺泡上皮，形成氣-血交換屏障，致密富氧的毛細血管網是轉移性癌細胞早期生存所必需的。1889年Paget[12]提出“種子土壤學說”，認為腫瘤轉移是一個有序的、選擇性的、包含隨機因素的過程。腫瘤細胞穿過各種屏障，避開宿主的免疫反應，并對影響其生長的器官特異性因素做出反應。隨循環系統進入靶器官，誘導新的腫瘤供血血管形成，導致腫瘤細胞大量增殖并形成轉移[13]。特定的器官微環境決定了癌細胞增殖、血管生成、侵襲和存活的程度。因此，轉移瘤的治療不僅要針對原發腫瘤細胞，還應針對有助于轉移癌細胞的生長和存活的宿主因素[14]。
2 肺轉移瘤切除術
大多數肺轉移瘤并沒有具體的臨床表現，多在對原發腫瘤進行初始分期評估，或是治療后常規影像學監測（通常為胸部CT）時偶然發現。PM的爭議主要集中在手術適應證、術前檢查、手術方式及切除范圍、淋巴結清掃及肺轉移瘤復發與再切除等方面，與全身化療的毒副作用相比，手術治療的肺轉移瘤患者往往恢復得更快。目前認為PM的基本原則是實現轉移瘤R0切除的同時盡可能保留多的肺實質。
2.1 手術適應證
目前廣泛被采納的手術適應證：（1）原發腫瘤控制良好，無局部復發征象；（2）不存在肺外轉移；（3）術前影像學檢查評估所有轉移結節可全部切除，并有足夠的肺功能儲備；（4）無其他有效的替代方案[2]。CT或PET-CT高度懷疑肺門/縱隔淋巴結轉移但尚無明確病理，建議淋巴結活檢以獲取病理學診斷。若病理診斷提示淋巴結轉移，不再考慮以治療為目的PM。肺轉移伴縱隔淋巴結轉移預示著較差的存活率[9]。如高度懷疑淋巴結轉移而未獲得病理診斷者，建議術中行縱隔淋巴結取樣或清掃，用于患者術后治療決策的制定及預后判斷[15]。
2.2 術前檢查
據統計，超過75%肺轉移瘤患者存在胸外轉移，只有15%～25%患者是局限性肺轉移，可行根治性手術治療[9]。因此術前檢查應包括原發腫瘤部位的CT或MRI，建議同時完善腹部CT、頭部CT或MRI、骨掃描等排除其他部位轉移。使用高分辨率螺旋CT（high-resolution CT，HRCT）對胸部進行掃描是首選的檢測方法，該方法可比常規CT多檢出20%～25%的結節，并且能可靠地檢測出小至2～3 mm的結節。然而，HRCT雖然敏感性較高，但特異性較低[16]。PET-CT檢查不僅可以排查有無胸外轉移，還能根據代謝情況確定肺部病變的性質，PET-CT、CT或兩者聯合診斷直徑＞1 cm淋巴結的敏感性分別為35%、25%和23%，特異性分別為96%、93%和97%。但PET-CT對于直徑較小肺結節（直徑＜8 mm）的鑒別并無明顯優勢[17]。針對肺內多發微小結節，影像學高度懷疑肺轉移而無法定性者，必要時可考慮侵入性檢查（如：支氣管內超聲引導下肺活檢術、經胸壁肺穿刺活檢等）或手術切除全部結節。因為并沒有共識指出多發轉移中多少個轉移灶時不可手術，目前認為只要可實現 R0切除并保留足夠肺功能，那么無論多少個病灶，是否雙肺轉移，均可手術治療[18-19]。如果術前評估多發肺結節無法實現R0切除者，則不推薦手術治療。當影像學檢查提示肺門/縱隔淋巴結腫大時，縱隔鏡檢查及支氣管鏡超聲引導針吸活檢有助于確定支氣管周圍轉移灶和縱隔淋巴結的情況[20]。
2.3 手術方式及切除范圍
常規開放手術的優勢是可直接對肺臟進行手動觸診，進而發現和切除更多術前影像學檢查未能發現的轉移結節。但Macherey等[21]的研究表明術中觸診發現的結節有48.5%病理證實為良性病變。電視胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopy，VATS）的主要缺點是無法用手對肺臟直接觸診，特別是位置比較深的病灶。開胸手術和VATS在病灶的局部控制、長期存活率和復發率等方面的結果相近[22]。目前還沒有前瞻性隨機對照研究比較VATS和標準開胸手術治療肺轉移瘤的效果。VATS仍然被歐洲胸外科醫師協會（European Society of Thoracic Surgeons，ESTS）當做肺轉移瘤的診斷性而非治療性工具。薄層CT掃描提供了更好的空間分辨率，可達到與雙手觸診相當的轉移檢測水平[21]。考慮到肺轉移瘤術后復發的可能性，VATS術后胸腔內粘連更輕微，對于可能多次PM的患者更有益。
與非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）手術切除的范圍類似，PM包括楔形切除、肺段切除、肺葉切除及全肺切除術等[23]。多數轉移結節位于肺外周，多選擇楔形切除術。而針對腫瘤位置較深或同一肺葉內的多發結節，可選擇肺段切除或肺葉切除術[24]。2019年ESTS數據庫報道8 868例接受PM患者的手術結果，其中楔形切除術占61%、肺段切除術占11%、肺葉或雙葉切除術占27%、全肺切除術占1%，微創比例達70%，淋巴結切除或取樣占肺葉切除術的58%[22]。有研究[25]報道PM術后切緣復發率為9%～28%。日本肺轉移瘤研究小組回顧所有因結直腸癌肺轉移而手術的患者共553例，其中98例患者接受肺段切除，455例患者接受楔形切除術，研究結果顯示：楔形切除術組的切緣復發率高于肺段切除術組（7.3% vs. 2.0%，P=0.035），肺段切除顯示了良好的療效和較少的切緣復發（肺段切除術患者的5年無復發生存率為48.8%，楔形切除術患者的5年無復發生存率為36.0%）[25]。肺段切除術優勢在于既可以保證足夠的手術切緣，又能保留足夠的肺功能。考慮到PM術后容易復發，建議切除范圍綜合轉移結節的個數、位置、患者的心肺功能以及病灶是否局限于一側胸腔等因素，避免全肺切除，保留足夠的肺實質，為復發后再次手術切除留有余地。
2.4 肺門、縱隔淋巴結的處理
現階段系統性淋巴結清掃尚未被視為肺轉移瘤的標準手術方式[9]。無論是取樣還是徹底清掃，淋巴結的陽性率為10%～33%[26]。2008年ESTS調查報告[27]稱，55%的外科醫生在PM期間進行淋巴結取樣，但只有13%的醫生進行了徹底清掃，32%的醫生沒有進行任何淋巴結活檢。為了調查淋巴結轉移的發生率及其相關結果，有學者從日本肺轉移瘤數據庫（Metastatic Lung Tumor Study Group）中收集1980年11月—2013年7月4 363例患者的資料，其中有612例患者進行轉移瘤的肺葉切除術[15]。基于原發腫瘤部位的淋巴結轉移率，發現頭頸部腫瘤肺轉移患者的淋巴結轉移率最高（29%），肉瘤所致肺轉移患者的淋巴結轉移率最低（4%）。中下段直腸癌淋巴結轉移率高于上段直腸癌（29% vs. 16%）。基于轉移瘤大小的淋巴結轉移率，直徑≥3 cm的肺轉移瘤患者的淋巴結轉移率明顯更高。無淋巴結轉移患者術后5年生存率為53.8%，肺門淋巴結陽性患者術后5年生存率為39.4%，縱隔淋巴結陽性患者5年生存率為30.8%。淋巴結轉移是預測不良預后的重要指標，需要進行淋巴結取樣或清掃來改善患者預后。因此，淋巴結取樣或清掃是預測患者預后的必要手段。美國外科醫師學會（American College of Surgeons）開展的前瞻性臨床試驗ACOSOG Z0030，共納入1 023例患者，結果顯示縱隔淋巴結清掃沒有增加手術死亡率和術后并發癥發生率（淋巴結清掃的手術死亡率0.76%，手術總死亡率1.37%）[28]。但是PM術中行縱隔淋巴結取樣還是系統性清掃目前仍無明確規定。Londero 等[26]發現在PM中，20%患者在縱隔淋巴結清掃后會發生淋巴結轉移。鑒于肺轉移瘤患者淋巴結是否受累與患者死亡風險密切相關，推薦術中肺門和/或縱隔淋巴結取樣或清掃，指導進一步治療。
2.5 肺轉移瘤的復發與再切除
無論是上皮性腫瘤還是肉瘤，PM術后最常見的復發部位都是肺。復發原因可能與首次PM時未完全切除全部轉移灶，或與隱匿性微轉移有關。對于肺內出現復發轉移的患者，應當考慮是否需要重復肺轉移瘤切除術（repeated pulmonary metastasectomy，RPM）。盡管重復手術加重胸腔粘連，增加手術難度。而且保留的肺實質越少，患者肺功能越差，術后并發癥的發生率就越高。然而，一系列研究[29]結果表明，與未接受RPM患者相比，接受RPM患者的5年生存率明顯增加（24%～52% vs. 58%～79%）。第一次轉移切除到復發轉移出現的時間間隔越長，對預后似乎越有利。IRLM發現，5 206例PM患者中有53%出現了肺部復發[7]。Forster等[30]的研究表明，對于各種原發腫瘤，接受1次RPM患者的5年生存率為59%（中位生存期＞60個月）；2次RPM的5年生存率為33%（中位生存期為34.7個月），3次或更多RPM的5年生存率38%（中位生存期為45.6個月）。該研究同時發現與PM術后復發未手術的患者相比，RPM可延長患者中位生存時間（22.7個月vs. 63.5個月，P=0.04）和5年總生存（overall survival，OS）率（20.0% vs. 63.6%，P=0.04）。一項包含9個隊列共計464例患者的Meta分析[3]顯示，對于復發患者RPM可提高其OS率［HR=0.59，95%CI（0.44，0.81），P=0.001］。因此，對于一般狀況良好的患者，RPM是安全有效的。
3 各種原發腫瘤肺轉移的預后影響因素
3.1 非小細胞肺癌肺部寡轉移
2020年全球癌癥統計數據[31]顯示，肺癌仍然是所有癌癥中死亡率最高和在男性中發病率最高的惡性腫瘤。Ⅳ期NSCLC占NSCLC新診斷病例的35%～40%[32]。對于已經發生轉移的NSCLC，系統性化療是推薦的治療方案，但其生存期僅為7～11個月，5年生存率低至4.9%[33]。好在，約25%的Ⅳ期NSCLC在診斷時胸外轉移器官≤3個，轉移灶數目≤5個，稱之為寡轉移[14]。此類寡轉移患者預后較好，應給予包括外科在內的積極治療。Ak?n Kabalak 等[4]對52例NSCLC肺部寡轉移的患者進行回顧性研究，發現手術治療組（36.7個月）OS期長于放化療組（27.4個月），肺腺癌存活率高于鱗癌。多因素分析發現 N 分期［HR=8.3，95%CI（1.31，49.9），P=0.02］及查爾森合并癥指數（Charlson Co-morbidity Index，CCI）［HR=8.07，95%CI（1.67，39），P=0.009］是重要的預后因素。Jones 等[32]回顧2000—2018年原發NSCLC 切除術后出現肺部寡轉移的病例，發現原發腫瘤大小、淋巴結轉移和臟層胸膜侵犯是NSCLC寡轉移瘤切除術患者預后的獨立影響因素。對腫瘤負荷較輕（寡轉移）的晚期 NSCLC，在全身治療有效的前提下，經包括外科在內的局部治療后可獲得更好的生存。
3.2 結直腸癌肺轉移
全球癌癥報告[31]顯示結直腸癌在全球發病率位居第三，死亡率居第二。結直腸癌的高發病率帶來了轉移性疾病的高發生率。結直腸癌肺轉移的發生率為10%～29%，目前，肺臟已成為僅次于肝臟的轉移性結直腸癌第二常見轉移靶器官[34]。2013年的一項Meta分析[35]總結了轉移性結直腸癌患者接受根治性肺切除術，這項分析納入了25項研究、2 925例患者，結果顯示有4個參數與生存不良有關：（1）原發腫瘤與轉移灶之間的無瘤間期（disease-free interval，DFI）較短［HR=1.59，95%CI（1.27，1.98）］；（2）多發肺轉移瘤［HR=2.04，95%CI（1.72，2.41）］；（3）肺門和/或縱隔淋巴結陽性［HR=1.65，95%CI（1.35，2.02）］；（4）PM術前癌胚抗原水平升高［HR=1.91，95%CI（1.57，2.32）］。另外，與無肝轉移的患者相比，切除肝轉移病史［HR=1.22，95%CI（0.91，1.64）］的差異無統計學意義。即使存在肝轉移病史，肺轉移患者也能從手術中獲益。日本一項回顧性研究[36]結論支持手術治療優于單純化療：切除肺內轉移灶后，患者5年生存率為35%～70%，10年生存率為20%～30%；而單純藥物治療患者5年OS率僅為20%。最近公布的PulMiCC試驗結果顯示，針對結直腸癌肺轉移患者，積極監測組的中位生存期為3.8年［95%CI（3.1，4.6）］，5年生存率為29%；而肺轉移瘤切除組的中位生存期為3.5年［95%CI（3.1，6.6）］，5年生存率為38%。然而，由于該研究的患者招募較少，且入組時間長，導致研究結果證據嚴重不足[11]。是否應該繼續進行積極的手術治療有待更多的前瞻性研究提供高級別證據。
3.3 骨肉瘤和軟組織肉瘤肺轉移
約20%～40%的軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）患者會發生肺轉移，手術切除是轉移性肉瘤唯一有效的治療方法[37]。約10%～15%的骨肉瘤患者在診斷時已合并遠處轉移，在治療過程中或隨訪時轉移率達30%～40%，其中肺轉移發生率占90%[38]。化療并未被證明能提高STS肺轉移患者的生存率，所以PM是肉瘤合并肺轉移患者首選的治療方法[37]。美國一項研究[37]收集1991年9月—2014年6月因STS肺轉移接受PM的803例患者，中位生存期33.2個月［95%CI（29.9，37.1）］，無病生存（disease-free survival，DFS）期為6.8個月［95%CI（6.0，8.0）］。在多因素分析中，STS組織學亞型（P=0.07）、原發腫瘤最大徑≤10 cm（P=0.06）、較長的DFI（P＜0.01）、單發肺轉移瘤（P=0.01）以及微創手術（P=0.023）與較低的死亡風險相關；DFI≥1年（P=0.02）和單發肺轉移瘤（P＜0.01）與較低的腫瘤復發風險相關。STS包含多種混雜的組織學亞型，研究[39]分析組織學類型對預后的影響，其中平滑肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤是較好的病理類型（如平滑肌肉瘤肺轉移患者的中位生存期為20個月，而非平滑肌肉瘤患者的中位生存期為14個月）；脂肪肉瘤、周圍神經肉瘤患者的預后明顯差于其他組織學類型的患者（如脂肪肉瘤患者的中位生存期為9.8個月，而其他組織學類型患者的中位生存期為16個月）。北京大學腫瘤醫院開展的一項回顧性研究[40]納入144例骨肉瘤與STS肺轉移切除術患者，3年OS率和DFS率分別是47.5%［95%CI（22.0%，75.0%）］和38.7%［95%CI（15.6%，67.3%）］，完全切除組的3年OS率及DFS率分別是59.2%和41.5%。多因素分析結果顯示，非R0切除、DFI＜12個月、肺轉移灶數目≥3枚以及長徑總和≥45 mm是3年OS和DFS的獨立危險因素。手術治療在骨肉瘤和STS肺轉移患者中的首要地位已經無太大爭議，而化療往往在無法切除的病例中占主導地位。
3.4 乳腺癌肺轉移
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，目前已取代肺癌成為全球第一大癌，死亡率位居第五[31]。乳腺癌患者在治療或隨訪時轉移率為25%～40%，其中肺轉移的發生率占7%～24%[41]。轉移到肺的乳腺癌被認為是一種全身性疾病，沒有明確的治療方案，預后往往較差。然而，在高度選擇的患者中，PM術后5年生存率為35%～60%[7，42-43]。目前研究[43-44]已證實，分子亞型與肺轉移患者的預后密切相關，其中三陰性乳腺癌患者的預后最差。一項回顧性研究[42]納入1982—2017年253例接受乳腺癌肺轉移瘤切除的患者資料，PM術后5年和10年生存率分別為64.9%和50.4%，中位生存期為10.1年。在多因素分析中，DFI、轉移瘤大小和肺門/縱隔淋巴結轉移等是影響轉移性乳腺癌患者長期生存的預后因素。在該研究中，乳腺癌肺轉移的PM術后復發率很高，253例患者中有110例（43%）在PM后復發。PM術后的高復發率表明僅靠局部手術治療不能很好地控制轉移性乳腺癌。乳腺癌患者出現肺結節，如果是腺癌很難與原發性肺癌相鑒別。有研究[45]報道乳腺癌合并原發性肺癌在臨床上約占同期乳腺癌伴有肺結節患者的22.9%～70%。通過轉移瘤切除獲得的腫瘤標本有助于鑒別病理類型，并為后續治療方案提供具有指導意義的信息。雖然在一些研究中，切除乳腺癌肺轉移瘤對患者似乎是有益的，但如今內分泌治療、化療及靶向治療等非手術治療取得良好的治療效果，因此乳腺癌PM的價值還存在很大爭議。
3.5 婦科腫瘤合并肺轉移
約1.8%～4.6%的婦科惡性腫瘤患者會發生肺轉移[46-47]。最常發生肺轉移的病理類型為絨毛膜癌和肉瘤，其次為上皮來源腫瘤，如宮頸癌、子宮內膜癌和卵巢癌等[48]。日本肺轉移瘤研究小組報道了133例子宮惡性腫瘤肺轉移灶切除的患者，5年和10年生存率分別為54.6%［95%CI（45.9%，63.9%）］和44.9%［95%CI（34.3%，55.5%）］[49]。其中宮頸鱗癌肺轉移瘤切除術后5年生存率為46.8%，子宮內膜癌肺轉移術后5年生存率為75.7%，宮頸腺癌肺轉移術后5年生存率為40.3%，絨毛膜癌肺轉移術后5年生存率為86.5%，子宮平滑肌肉瘤肺轉移術后5年生存率為37.9%。多因素分析顯示：單發轉移瘤、DFI≥12個月、轉移瘤最大徑＜3 cm、病理類型為宮頸鱗癌的患者預后更好。肺門/縱隔淋巴結陽性并不是婦科腫瘤肺轉移患者長期生存的預后影響因素（該研究中僅1組肺門淋巴結陽性）。Adachi等[48]的研究納入37例婦科腫瘤肺轉移患者，該研究將手術組與單純化療組的生存率進行比較，兩組5年生存率差異無統計學意義（81.7% vs. 49.5%，P=0.072），但PM患者有延長生存的優勢。研究認為手術切除肺轉移瘤可為DFI長、化療耐藥和腫瘤復發的患者提供較好的長期生存。鑒于該研究納入樣本量較少、腫瘤組織學的異質性，以及存在選擇偏倚，該結論有待進一步研究。
4 結語
綜上所述，解剖學上瘤負荷為Ⅳ期的惡性腫瘤仍屬于全身治療的范疇，關于肺轉移瘤的研究是多層面的，從手術適應證、術前檢查、手術方式及切除范圍、淋巴結清掃及轉移瘤復發與再切除等方面去進一步認識和理解肺轉移瘤是必要的。如何避免肺轉移瘤手術的過度治療與治療不足、各種治療方式如何合理應用，以及患者個體化治療決策如何制定，需要更進一步的大樣本、前瞻性、隨機對照試驗進行驗證。
利益沖突 ：無。
作者貢獻：彭東閣負責選題、查找資料、撰寫及修改論文；孫偉負責選題、修改及審定論文。
國家癌癥中心發布的全國癌癥統計數據顯示，我國因惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%，且死亡率每年呈2.5%的增長[1]。由于肺有肺動脈和支氣管動脈兩套血管供應，并且其血流壓力相對較低，使其成為惡性腫瘤血行轉移的好發部位[2]。既往認為肺轉移患者生存時間不足2年，自1927年Davis報道第1例肺轉移瘤切除術（pulmonary metastasectomy，PM）以來，全球各大中心陸續報道手術切除肺轉移瘤可提高特定患者的生存率，甚至長期生存[3-6]。1997年，國際肺轉移瘤注冊機構（The International Registry of Lung Metastases，IRLM）對歐洲和北美的5 206例肺轉移瘤患者的治療意向和不同原發腫瘤組織學特征進行研究[7]，指出患者PM術后生存時間與原發腫瘤被控制后出現肺轉移瘤的時間間隔、轉移瘤數目以及轉移瘤能否完全切除相關。PM的開展在過去數十年內顯著增加，雖然目前有很多研究[2,8]分析手術治療后肺轉移瘤患者的生存獲益，但大多數均為回顧性研究，且證據級別并不高。美國胸外科協會（American Association for Thoracic Surgery，AATS）2019年發布了針對肺轉移瘤的專家共識[9]。我國在2018年也制定了結直腸癌肺轉移管理的專家共識[10]。但國內外尚無對肺轉移瘤治療的相關臨床指南。2010年3月英國癌癥研究所開展了一項結腸癌肺轉移的前瞻性隨機對照臨床試驗PulMiCC（Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer），監測手術切除是否能夠帶來顯著的生存獲益。但由于該試驗第一階段僅納入93例患者，后因入組患者太少且入組時間較長，這個全球首個前瞻性研究被迫終止[11]。其余類型的肺轉移瘤，如乳腺癌、婦科惡性腫瘤、泌尿生殖系統腫瘤等合并肺轉移目前也沒有前瞻性研究。本文主要探討肺癌、結直腸癌、乳腺癌、骨軟組織肉瘤和婦科惡性腫瘤肺轉移的外科治療。
1 腫瘤轉移產生的機制
肺臟有大量的血管上皮和肺泡上皮，形成氣-血交換屏障，致密富氧的毛細血管網是轉移性癌細胞早期生存所必需的。1889年Paget[12]提出“種子土壤學說”，認為腫瘤轉移是一個有序的、選擇性的、包含隨機因素的過程。腫瘤細胞穿過各種屏障，避開宿主的免疫反應，并對影響其生長的器官特異性因素做出反應。隨循環系統進入靶器官，誘導新的腫瘤供血血管形成，導致腫瘤細胞大量增殖并形成轉移[13]。特定的器官微環境決定了癌細胞增殖、血管生成、侵襲和存活的程度。因此，轉移瘤的治療不僅要針對原發腫瘤細胞，還應針對有助于轉移癌細胞的生長和存活的宿主因素[14]。
2 肺轉移瘤切除術
大多數肺轉移瘤并沒有具體的臨床表現，多在對原發腫瘤進行初始分期評估，或是治療后常規影像學監測（通常為胸部CT）時偶然發現。PM的爭議主要集中在手術適應證、術前檢查、手術方式及切除范圍、淋巴結清掃及肺轉移瘤復發與再切除等方面，與全身化療的毒副作用相比，手術治療的肺轉移瘤患者往往恢復得更快。目前認為PM的基本原則是實現轉移瘤R0切除的同時盡可能保留多的肺實質。
2.1 手術適應證
目前廣泛被采納的手術適應證：（1）原發腫瘤控制良好，無局部復發征象；（2）不存在肺外轉移；（3）術前影像學檢查評估所有轉移結節可全部切除，并有足夠的肺功能儲備；（4）無其他有效的替代方案[2]。CT或PET-CT高度懷疑肺門/縱隔淋巴結轉移但尚無明確病理，建議淋巴結活檢以獲取病理學診斷。若病理診斷提示淋巴結轉移，不再考慮以治療為目的PM。肺轉移伴縱隔淋巴結轉移預示著較差的存活率[9]。如高度懷疑淋巴結轉移而未獲得病理診斷者，建議術中行縱隔淋巴結取樣或清掃，用于患者術后治療決策的制定及預后判斷[15]。
2.2 術前檢查
據統計，超過75%肺轉移瘤患者存在胸外轉移，只有15%～25%患者是局限性肺轉移，可行根治性手術治療[9]。因此術前檢查應包括原發腫瘤部位的CT或MRI，建議同時完善腹部CT、頭部CT或MRI、骨掃描等排除其他部位轉移。使用高分辨率螺旋CT（high-resolution CT，HRCT）對胸部進行掃描是首選的檢測方法，該方法可比常規CT多檢出20%～25%的結節，并且能可靠地檢測出小至2～3 mm的結節。然而，HRCT雖然敏感性較高，但特異性較低[16]。PET-CT檢查不僅可以排查有無胸外轉移，還能根據代謝情況確定肺部病變的性質，PET-CT、CT或兩者聯合診斷直徑＞1 cm淋巴結的敏感性分別為35%、25%和23%，特異性分別為96%、93%和97%。但PET-CT對于直徑較小肺結節（直徑＜8 mm）的鑒別并無明顯優勢[17]。針對肺內多發微小結節，影像學高度懷疑肺轉移而無法定性者，必要時可考慮侵入性檢查（如：支氣管內超聲引導下肺活檢術、經胸壁肺穿刺活檢等）或手術切除全部結節。因為并沒有共識指出多發轉移中多少個轉移灶時不可手術，目前認為只要可實現 R0切除并保留足夠肺功能，那么無論多少個病灶，是否雙肺轉移，均可手術治療[18-19]。如果術前評估多發肺結節無法實現R0切除者，則不推薦手術治療。當影像學檢查提示肺門/縱隔淋巴結腫大時，縱隔鏡檢查及支氣管鏡超聲引導針吸活檢有助于確定支氣管周圍轉移灶和縱隔淋巴結的情況[20]。
2.3 手術方式及切除范圍
常規開放手術的優勢是可直接對肺臟進行手動觸診，進而發現和切除更多術前影像學檢查未能發現的轉移結節。但Macherey等[21]的研究表明術中觸診發現的結節有48.5%病理證實為良性病變。電視胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopy，VATS）的主要缺點是無法用手對肺臟直接觸診，特別是位置比較深的病灶。開胸手術和VATS在病灶的局部控制、長期存活率和復發率等方面的結果相近[22]。目前還沒有前瞻性隨機對照研究比較VATS和標準開胸手術治療肺轉移瘤的效果。VATS仍然被歐洲胸外科醫師協會（European Society of Thoracic Surgeons，ESTS）當做肺轉移瘤的診斷性而非治療性工具。薄層CT掃描提供了更好的空間分辨率，可達到與雙手觸診相當的轉移檢測水平[21]。考慮到肺轉移瘤術后復發的可能性，VATS術后胸腔內粘連更輕微，對于可能多次PM的患者更有益。
與非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）手術切除的范圍類似，PM包括楔形切除、肺段切除、肺葉切除及全肺切除術等[23]。多數轉移結節位于肺外周，多選擇楔形切除術。而針對腫瘤位置較深或同一肺葉內的多發結節，可選擇肺段切除或肺葉切除術[24]。2019年ESTS數據庫報道8 868例接受PM患者的手術結果，其中楔形切除術占61%、肺段切除術占11%、肺葉或雙葉切除術占27%、全肺切除術占1%，微創比例達70%，淋巴結切除或取樣占肺葉切除術的58%[22]。有研究[25]報道PM術后切緣復發率為9%～28%。日本肺轉移瘤研究小組回顧所有因結直腸癌肺轉移而手術的患者共553例，其中98例患者接受肺段切除，455例患者接受楔形切除術，研究結果顯示：楔形切除術組的切緣復發率高于肺段切除術組（7.3% vs. 2.0%，P=0.035），肺段切除顯示了良好的療效和較少的切緣復發（肺段切除術患者的5年無復發生存率為48.8%，楔形切除術患者的5年無復發生存率為36.0%）[25]。肺段切除術優勢在于既可以保證足夠的手術切緣，又能保留足夠的肺功能。考慮到PM術后容易復發，建議切除范圍綜合轉移結節的個數、位置、患者的心肺功能以及病灶是否局限于一側胸腔等因素，避免全肺切除，保留足夠的肺實質，為復發后再次手術切除留有余地。
2.4 肺門、縱隔淋巴結的處理
現階段系統性淋巴結清掃尚未被視為肺轉移瘤的標準手術方式[9]。無論是取樣還是徹底清掃，淋巴結的陽性率為10%～33%[26]。2008年ESTS調查報告[27]稱，55%的外科醫生在PM期間進行淋巴結取樣，但只有13%的醫生進行了徹底清掃，32%的醫生沒有進行任何淋巴結活檢。為了調查淋巴結轉移的發生率及其相關結果，有學者從日本肺轉移瘤數據庫（Metastatic Lung Tumor Study Group）中收集1980年11月—2013年7月4 363例患者的資料，其中有612例患者進行轉移瘤的肺葉切除術[15]。基于原發腫瘤部位的淋巴結轉移率，發現頭頸部腫瘤肺轉移患者的淋巴結轉移率最高（29%），肉瘤所致肺轉移患者的淋巴結轉移率最低（4%）。中下段直腸癌淋巴結轉移率高于上段直腸癌（29% vs. 16%）。基于轉移瘤大小的淋巴結轉移率，直徑≥3 cm的肺轉移瘤患者的淋巴結轉移率明顯更高。無淋巴結轉移患者術后5年生存率為53.8%，肺門淋巴結陽性患者術后5年生存率為39.4%，縱隔淋巴結陽性患者5年生存率為30.8%。淋巴結轉移是預測不良預后的重要指標，需要進行淋巴結取樣或清掃來改善患者預后。因此，淋巴結取樣或清掃是預測患者預后的必要手段。美國外科醫師學會（American College of Surgeons）開展的前瞻性臨床試驗ACOSOG Z0030，共納入1 023例患者，結果顯示縱隔淋巴結清掃沒有增加手術死亡率和術后并發癥發生率（淋巴結清掃的手術死亡率0.76%，手術總死亡率1.37%）[28]。但是PM術中行縱隔淋巴結取樣還是系統性清掃目前仍無明確規定。Londero 等[26]發現在PM中，20%患者在縱隔淋巴結清掃后會發生淋巴結轉移。鑒于肺轉移瘤患者淋巴結是否受累與患者死亡風險密切相關，推薦術中肺門和/或縱隔淋巴結取樣或清掃，指導進一步治療。
2.5 肺轉移瘤的復發與再切除
無論是上皮性腫瘤還是肉瘤，PM術后最常見的復發部位都是肺。復發原因可能與首次PM時未完全切除全部轉移灶，或與隱匿性微轉移有關。對于肺內出現復發轉移的患者，應當考慮是否需要重復肺轉移瘤切除術（repeated pulmonary metastasectomy，RPM）。盡管重復手術加重胸腔粘連，增加手術難度。而且保留的肺實質越少，患者肺功能越差，術后并發癥的發生率就越高。然而，一系列研究[29]結果表明，與未接受RPM患者相比，接受RPM患者的5年生存率明顯增加（24%～52% vs. 58%～79%）。第一次轉移切除到復發轉移出現的時間間隔越長，對預后似乎越有利。IRLM發現，5 206例PM患者中有53%出現了肺部復發[7]。Forster等[30]的研究表明，對于各種原發腫瘤，接受1次RPM患者的5年生存率為59%（中位生存期＞60個月）；2次RPM的5年生存率為33%（中位生存期為34.7個月），3次或更多RPM的5年生存率38%（中位生存期為45.6個月）。該研究同時發現與PM術后復發未手術的患者相比，RPM可延長患者中位生存時間（22.7個月vs. 63.5個月，P=0.04）和5年總生存（overall survival，OS）率（20.0% vs. 63.6%，P=0.04）。一項包含9個隊列共計464例患者的Meta分析[3]顯示，對于復發患者RPM可提高其OS率［HR=0.59，95%CI（0.44，0.81），P=0.001］。因此，對于一般狀況良好的患者，RPM是安全有效的。
3 各種原發腫瘤肺轉移的預后影響因素
3.1 非小細胞肺癌肺部寡轉移
2020年全球癌癥統計數據[31]顯示，肺癌仍然是所有癌癥中死亡率最高和在男性中發病率最高的惡性腫瘤。Ⅳ期NSCLC占NSCLC新診斷病例的35%～40%[32]。對于已經發生轉移的NSCLC，系統性化療是推薦的治療方案，但其生存期僅為7～11個月，5年生存率低至4.9%[33]。好在，約25%的Ⅳ期NSCLC在診斷時胸外轉移器官≤3個，轉移灶數目≤5個，稱之為寡轉移[14]。此類寡轉移患者預后較好，應給予包括外科在內的積極治療。Ak?n Kabalak 等[4]對52例NSCLC肺部寡轉移的患者進行回顧性研究，發現手術治療組（36.7個月）OS期長于放化療組（27.4個月），肺腺癌存活率高于鱗癌。多因素分析發現 N 分期［HR=8.3，95%CI（1.31，49.9），P=0.02］及查爾森合并癥指數（Charlson Co-morbidity Index，CCI）［HR=8.07，95%CI（1.67，39），P=0.009］是重要的預后因素。Jones 等[32]回顧2000—2018年原發NSCLC 切除術后出現肺部寡轉移的病例，發現原發腫瘤大小、淋巴結轉移和臟層胸膜侵犯是NSCLC寡轉移瘤切除術患者預后的獨立影響因素。對腫瘤負荷較輕（寡轉移）的晚期 NSCLC，在全身治療有效的前提下，經包括外科在內的局部治療后可獲得更好的生存。
3.2 結直腸癌肺轉移
全球癌癥報告[31]顯示結直腸癌在全球發病率位居第三，死亡率居第二。結直腸癌的高發病率帶來了轉移性疾病的高發生率。結直腸癌肺轉移的發生率為10%～29%，目前，肺臟已成為僅次于肝臟的轉移性結直腸癌第二常見轉移靶器官[34]。2013年的一項Meta分析[35]總結了轉移性結直腸癌患者接受根治性肺切除術，這項分析納入了25項研究、2 925例患者，結果顯示有4個參數與生存不良有關：（1）原發腫瘤與轉移灶之間的無瘤間期（disease-free interval，DFI）較短［HR=1.59，95%CI（1.27，1.98）］；（2）多發肺轉移瘤［HR=2.04，95%CI（1.72，2.41）］；（3）肺門和/或縱隔淋巴結陽性［HR=1.65，95%CI（1.35，2.02）］；（4）PM術前癌胚抗原水平升高［HR=1.91，95%CI（1.57，2.32）］。另外，與無肝轉移的患者相比，切除肝轉移病史［HR=1.22，95%CI（0.91，1.64）］的差異無統計學意義。即使存在肝轉移病史，肺轉移患者也能從手術中獲益。日本一項回顧性研究[36]結論支持手術治療優于單純化療：切除肺內轉移灶后，患者5年生存率為35%～70%，10年生存率為20%～30%；而單純藥物治療患者5年OS率僅為20%。最近公布的PulMiCC試驗結果顯示，針對結直腸癌肺轉移患者，積極監測組的中位生存期為3.8年［95%CI（3.1，4.6）］，5年生存率為29%；而肺轉移瘤切除組的中位生存期為3.5年［95%CI（3.1，6.6）］，5年生存率為38%。然而，由于該研究的患者招募較少，且入組時間長，導致研究結果證據嚴重不足[11]。是否應該繼續進行積極的手術治療有待更多的前瞻性研究提供高級別證據。
3.3 骨肉瘤和軟組織肉瘤肺轉移
約20%～40%的軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）患者會發生肺轉移，手術切除是轉移性肉瘤唯一有效的治療方法[37]。約10%～15%的骨肉瘤患者在診斷時已合并遠處轉移，在治療過程中或隨訪時轉移率達30%～40%，其中肺轉移發生率占90%[38]。化療并未被證明能提高STS肺轉移患者的生存率，所以PM是肉瘤合并肺轉移患者首選的治療方法[37]。美國一項研究[37]收集1991年9月—2014年6月因STS肺轉移接受PM的803例患者，中位生存期33.2個月［95%CI（29.9，37.1）］，無病生存（disease-free survival，DFS）期為6.8個月［95%CI（6.0，8.0）］。在多因素分析中，STS組織學亞型（P=0.07）、原發腫瘤最大徑≤10 cm（P=0.06）、較長的DFI（P＜0.01）、單發肺轉移瘤（P=0.01）以及微創手術（P=0.023）與較低的死亡風險相關；DFI≥1年（P=0.02）和單發肺轉移瘤（P＜0.01）與較低的腫瘤復發風險相關。STS包含多種混雜的組織學亞型，研究[39]分析組織學類型對預后的影響，其中平滑肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤是較好的病理類型（如平滑肌肉瘤肺轉移患者的中位生存期為20個月，而非平滑肌肉瘤患者的中位生存期為14個月）；脂肪肉瘤、周圍神經肉瘤患者的預后明顯差于其他組織學類型的患者（如脂肪肉瘤患者的中位生存期為9.8個月，而其他組織學類型患者的中位生存期為16個月）。北京大學腫瘤醫院開展的一項回顧性研究[40]納入144例骨肉瘤與STS肺轉移切除術患者，3年OS率和DFS率分別是47.5%［95%CI（22.0%，75.0%）］和38.7%［95%CI（15.6%，67.3%）］，完全切除組的3年OS率及DFS率分別是59.2%和41.5%。多因素分析結果顯示，非R0切除、DFI＜12個月、肺轉移灶數目≥3枚以及長徑總和≥45 mm是3年OS和DFS的獨立危險因素。手術治療在骨肉瘤和STS肺轉移患者中的首要地位已經無太大爭議，而化療往往在無法切除的病例中占主導地位。
3.4 乳腺癌肺轉移
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，目前已取代肺癌成為全球第一大癌，死亡率位居第五[31]。乳腺癌患者在治療或隨訪時轉移率為25%～40%，其中肺轉移的發生率占7%～24%[41]。轉移到肺的乳腺癌被認為是一種全身性疾病，沒有明確的治療方案，預后往往較差。然而，在高度選擇的患者中，PM術后5年生存率為35%～60%[7，42-43]。目前研究[43-44]已證實，分子亞型與肺轉移患者的預后密切相關，其中三陰性乳腺癌患者的預后最差。一項回顧性研究[42]納入1982—2017年253例接受乳腺癌肺轉移瘤切除的患者資料，PM術后5年和10年生存率分別為64.9%和50.4%，中位生存期為10.1年。在多因素分析中，DFI、轉移瘤大小和肺門/縱隔淋巴結轉移等是影響轉移性乳腺癌患者長期生存的預后因素。在該研究中，乳腺癌肺轉移的PM術后復發率很高，253例患者中有110例（43%）在PM后復發。PM術后的高復發率表明僅靠局部手術治療不能很好地控制轉移性乳腺癌。乳腺癌患者出現肺結節，如果是腺癌很難與原發性肺癌相鑒別。有研究[45]報道乳腺癌合并原發性肺癌在臨床上約占同期乳腺癌伴有肺結節患者的22.9%～70%。通過轉移瘤切除獲得的腫瘤標本有助于鑒別病理類型，并為后續治療方案提供具有指導意義的信息。雖然在一些研究中，切除乳腺癌肺轉移瘤對患者似乎是有益的，但如今內分泌治療、化療及靶向治療等非手術治療取得良好的治療效果，因此乳腺癌PM的價值還存在很大爭議。
3.5 婦科腫瘤合并肺轉移
約1.8%～4.6%的婦科惡性腫瘤患者會發生肺轉移[46-47]。最常發生肺轉移的病理類型為絨毛膜癌和肉瘤，其次為上皮來源腫瘤，如宮頸癌、子宮內膜癌和卵巢癌等[48]。日本肺轉移瘤研究小組報道了133例子宮惡性腫瘤肺轉移灶切除的患者，5年和10年生存率分別為54.6%［95%CI（45.9%，63.9%）］和44.9%［95%CI（34.3%，55.5%）］[49]。其中宮頸鱗癌肺轉移瘤切除術后5年生存率為46.8%，子宮內膜癌肺轉移術后5年生存率為75.7%，宮頸腺癌肺轉移術后5年生存率為40.3%，絨毛膜癌肺轉移術后5年生存率為86.5%，子宮平滑肌肉瘤肺轉移術后5年生存率為37.9%。多因素分析顯示：單發轉移瘤、DFI≥12個月、轉移瘤最大徑＜3 cm、病理類型為宮頸鱗癌的患者預后更好。肺門/縱隔淋巴結陽性并不是婦科腫瘤肺轉移患者長期生存的預后影響因素（該研究中僅1組肺門淋巴結陽性）。Adachi等[48]的研究納入37例婦科腫瘤肺轉移患者，該研究將手術組與單純化療組的生存率進行比較，兩組5年生存率差異無統計學意義（81.7% vs. 49.5%，P=0.072），但PM患者有延長生存的優勢。研究認為手術切除肺轉移瘤可為DFI長、化療耐藥和腫瘤復發的患者提供較好的長期生存。鑒于該研究納入樣本量較少、腫瘤組織學的異質性，以及存在選擇偏倚，該結論有待進一步研究。
4 結語
綜上所述，解剖學上瘤負荷為Ⅳ期的惡性腫瘤仍屬于全身治療的范疇，關于肺轉移瘤的研究是多層面的，從手術適應證、術前檢查、手術方式及切除范圍、淋巴結清掃及轉移瘤復發與再切除等方面去進一步認識和理解肺轉移瘤是必要的。如何避免肺轉移瘤手術的過度治療與治療不足、各種治療方式如何合理應用，以及患者個體化治療決策如何制定，需要更進一步的大樣本、前瞻性、隨機對照試驗進行驗證。
利益沖突 ：無。
作者貢獻：彭東閣負責選題、查找資料、撰寫及修改論文；孫偉負責選題、修改及審定論文。