目前美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）已更新發布2022年V1版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》（以下簡稱為《指南》）的最新內容。該指南以高質量的臨床證據和最新的研究進展為基礎制定非小細胞肺癌診治標準，受到了全球臨床醫師的廣泛認可和肯定。相比于2021年V7版《指南》有了較多的更新、修訂，主要集中在靶向治療和分子學檢測方面。本文將對新版《指南》更新內容進行逐一解讀。
引用本文： 簡政, 陳學瑜, 張亞杰, 李鶴成. 2022年V1版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》更新解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(2): 150-157. doi: 10.7507/1007-4848.202112081 復制
肺癌是世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。2020年全球癌癥統計報告顯示，新發肺癌病例數高達220萬，并繼續成為男性患者發病率最高的惡性腫瘤類型。同時去年全球約有180萬例肺癌患者死亡，是所有癌癥患者死亡的主要原因[1-2]。在這些肺癌患者中，約85%被診斷為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]。因此如何規范化地對存在高危因素的患者進行篩查，并對NSCLC患者進行正確的診斷、治療以及隨訪顯得尤為重要。本文將對美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布的2022年V1版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》[3]（以下簡稱為《指南》）主要更新內容及相關臨床證據逐一解讀。
1 腫瘤分期
目前對于NSCLC腫瘤分期的標準仍沿用了美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版的內容。但為了區分某些特定腫瘤的大小分期，新版《指南》新增一條腳注：對于非黏液性腺癌，腫瘤分期時僅根據其浸潤性部分；而對于黏液性腺癌，仍采用之前的標準，即包括浸潤性和表皮/非浸潤性兩部分。
2 檢測與評估
2.1 診斷評估原則
對于高度懷疑NSCLC的患者，可通過多種檢測技術獲取組織診斷。隨著機器人輔助技術在各個領域的廣泛運用，新版《指南》在為活檢提供輔助策略的診斷工具中新增了“機器人輔助支氣管鏡”。它主要通過利用機器人平臺輔助支氣管鏡完成術前檢查和對病灶的活檢。目前已有前瞻性研究[4-5]證實了運用該項技術對于周圍型肺部病變進行診斷及活檢的可行性和安全性，相較于傳統手持式支氣管鏡，其在某些特殊的亞段支氣管中更容易進入肺周，且機器人的無震顫和穩定性也增加了對小病灶活檢的穩定性和可靠性。另外，首次診斷檢查仍然推薦首選創傷最小而效率最高的活檢方式，如能進行快速現場評估（rapid on-site evaluation，ROSE），有助于提供疾病診斷以及分子學上的受益。ROSE屬于快速細胞病理學范疇，其目的在于評價標本質量和提高診斷率。目前ROSE廣泛應用于經支氣管（包括術中磁導航虛擬支氣管鏡、超聲支氣管鏡）對肺部病變及縱隔淋巴結進行的細針穿刺活檢。其能快速得到患者的現場初步病理診斷，利于患者的治療決策[6]。
2.2 病理學評估原則
某些特殊組織學分化的病理類型，例如具有神經內分泌分化的NSCLC，它們對于常規的放射治療和化學治療（放化療）敏感性較低，預后往往不佳[7]。因此進行病理學評估以獲取NSCLC組織學分類對于患者后續治療具有重要指導意義。新版《指南》對懷疑具有神經內分泌分化的腫瘤在免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）檢測指標的內容上新增了胰島素瘤相關蛋白-1（insulinoma-associated protein 1，INSM1）的檢測，同時也繼續推薦先前神經細胞粘附分子（CD56）、嗜鉻粒蛋白和突觸小泡蛋白在內的3個指標，以明確是否為神經內分泌癌。
2.3 治療前評估
在行脊柱+胸廓入口增強磁共振成像的適用范圍上，新版《指南》新增ⅡB/ⅢA期鄰近臂叢神經的肺上溝病。對于可疑多原發肺癌，《指南》強調“具有覆蓋廣泛基因范圍的新一代測序（next generation sequencing，NGS）可以清晰地確定分散的肺結節之間的克隆相關性”。這標志著NGS開始逐步從研究走向臨床運用。在過去的臨床實踐中，臨床醫生認識到多種原因或“驅動”突變的積累，導致腫瘤的高突變負荷。但可用于治療患者的靶點卻非常有限。隨著NGS技術的到來，肺癌早期檢測和分子精確診斷給患者和臨床醫生帶來了改善個性化治療的新希望。
2.4 局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的系統性評估
晚期或轉移性疾病患者病情復雜，需要進行多方面的檢測與評估來指導后續治療。新版《指南》在確定這類患者的組織學亞型方式上新增“血清學檢測”，意味著血清學檢測可作為組織樣本檢測的補充方式之一。值得注意的是，專家組強烈建議這類患者應進行更廣泛的分子學檢測來確定是否存在有效治療藥物的罕見驅動基因突變。在條件不允許的情況下，亦可適當建議患者參加臨床試驗。廣泛的分子學檢測被定義為在單項檢測或聯合有限數量的檢測中，能識別并鑒定目前所常用的生物標志物，以及還能夠識別新興生物標志物。《指南》也指出基于共存生物標志物的低流行率的分層方法是可以被接受的。此外，在生物標志物檢測結果中，新增了表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）少見突變類型，包括S768I、L861Q和/或G719X。
3 治療
3.1 新輔助治療
目前新輔助治療發展迅猛，它能為一些不具備手術指征或腫瘤存在潛在可切除性的患者在進行前期治療后提供根治性手術切除的機會[8]。在新版《指南》中，更新了新輔助放化療和新輔助化學治療在各成員機構中的人群比例，即1/3患者接受新輔助放化療，2/3患者接受新輔助化學治療。
由于尚無證據支持對于可手術的ⅢA期（N2）肺癌患者，誘導方案中加入放射治療后療效是否優于單純誘導化學治療。NCCN于2021年向成員機構發放了一份關于其如何治療ⅢA期（N2）肺癌患者的調查問卷。其答復表明了解決這一棘手臨床問題時的實踐模式。主要內容包括：（1）所有NCCN機構都使用包括手術在內的綜合手段來治療特定的N2患者。（2）大多數NCCN機構優先選擇超聲支氣管鏡檢查進行初始縱隔分期，保留縱隔鏡方式以備可能的再次分期。（3）絕大多數機構不會在誘導治療后和手術前對縱隔淋巴結進行病理學再分期。（4）對單站大體積、多站淋巴結、多站大體積N2疾病，分別有大約50%、39%、21%的機構考慮手術。（5）2/3的機構選擇誘導化學治療，1/3機構選擇放化療。（6）大多機構認為在經過誘導治療后，只要肺部病灶的疾病狀態達到穩定即可進行后續手術治療，而并非只有在獲得了放射學和病理學上的明顯緩解才可進行手術。（7）在誘導化學治療后，大約50%的機構會考慮全肺切除；在誘導放化療后，不到1/4的機構會考慮進行全肺切除術。（8）對于N2殘留陽性疾病，大約3/4的機構會建議輔助治療；如果N2病理完全緩解，只有大約1/4會建議放射治療。
3.2 靶向治療
3.2.1 EGFR突變陽性，奧希替尼治療進展的后續治療
EGFR突變是肺癌中最為常見的突變基因之一，針對不同的突變靶點臨床上已開發各類靶向藥物[9]。一線治療首選推薦的藥物為第三代靶向藥物奧希替尼。當運用奧希替尼治療過程中出現進展時，《指南》推薦可考慮進行活檢以排除小細胞肺癌轉化和評估耐藥機制。同時，《指南》提醒應當注意臨床上免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）與奧希替尼聯合使用或者在ICIs治療之后使用奧希替尼時的不良事件數據。例如，一項研究[10]報道，對1例54歲確診晚期NSCLC女性患者給予帕博麗珠單抗1個治療周期后開始給予奧希替尼 80 mg/d。在給藥第23 d時，患者出現發熱、轉氨酶升高等藥物肝毒性癥狀。在停藥后8 d再次予以相同劑量治療后14 d，患者因休克入院，發熱伴皮膚毒性，最終確診為Stevens-Johnson綜合征。盡管靶向藥物和ICIs之間可能存在協同作用，但是尚未有報告指出其貫序或聯用的明顯益處。另一項研究[11]指出ICIs貫序奧希替尼與嚴重免疫相關不良事件有關。在所有接受ICIs貫序奧希替尼的患者中，15%（6/41）出現了嚴重免疫相關不良事件且常出現在開始奧希替尼治療的前幾周（中位時間為20 d）。鑒于靶向藥物和ICIs的貫序或聯用可能是致命的，找到正確的治療順序尤為重要。然而誘發更高毒性的靶向藥物和ICIs貫序或聯用的背后機制仍然不甚清楚。就目前的臨床證據來看，ICIs后續是否適合貫序或聯用靶向藥物有待更多的臨床研究證實。
3.2.2 EGFR突變陽性，非奧希替尼治療進展的后續治療
EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）耐藥患者中約60%存在p.T790M突變[12]。奧希替尼作為p.T790M突變陽性患者治療的一線標準，當第一代或第二代靶向藥物治療出現疾病進展時，為了使患者盡可能地從有效治療中獲益，p.T790M檢測十分重要。一項研究[13]證實在體外誘導獲得的171個具有達克替尼抗性的克隆株中，90%被檢測到了p.T790M和部分p.C797S突變。這說明達克替尼可直接誘導p.T790M二次突變，以及一些p.C797S等在內的耐藥突變的發生。考慮到p.T790M檢測的普遍性和重要性，新版《指南》將其證據級別上調至Ⅰ類。另外，《指南》也建議應盡可能進行更廣泛的分子學檢測，來確定是否有p.T790M或其它耐藥機制的存在。如果血漿檢測結果為陰性，則建議使用活檢材料進行組織學檢測，甚至可考慮在進行血漿檢測的同時安排組織學活檢。這一推薦同樣適用于其它突變治療出現進展時的情況。
3.2.3 EGFR少見突變陽性的一線治療
EGFR少見突變被認為是包括S768I、L861Q和/或G719X在內的突變類型[14]。新版《指南》更新了EGFR少見突變陽性一線治療的空白。對于在接受一線化學治療前發現EGFR突變陽性的患者，首選的是阿法替尼或奧希替尼，其它推薦包括厄洛替尼、吉非替尼和達克替尼；而對于一線化學治療進行過程中發現EGFR突變陽性的患者，需根據臨床醫生的經驗評估，考慮繼續完成或中斷原計劃的化學治療，包括維持治療，然后給予阿法替尼或奧希替尼，備選方案包括厄洛替尼、吉非替尼和達克替尼。一旦使用這些靶向藥物出現進展，后續的治療流程和原則參照EGFR常見陽性突變的治療。
3.2.4 間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排陽性的治療
第一代和第二代ALK抑制劑治療后進展是目前較為棘手的問題之一。早在2018年11月，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）就將勞拉替尼批準用于治療克唑替尼治療進展后或至少一種ALK抑制劑治療進展后的二線用藥[15]。在Ⅲ期隨機臨床試驗CROWN中，勞拉替尼組（n=149）12個月無疾病進展的存活率達到78%［95%CI（70%，84%）］，而克唑替尼組（n=147）僅為39%［95%CI（30%，48%）］，疾病進展或死亡風險比（hazard ratio，HR）0.28［95%CI（0.19，0.41），P<0.001］。勞拉替尼組76%［95%CI（68%，83%）］的患者有客觀反應，克唑替尼組僅有58%［95%CI（49%，66%）］。CROWN中期結果說明勞拉替尼能顯著提高患者的疾病無進展生存率[16]。鑒于此，《指南》也作了更為積極的推薦。在ALK重排陽性患者非克唑替尼治療進展的后續治療中，新版《指南》將運用勞拉替尼進一步細化為ALK G1202R。對于ALK重排陽性患者克唑替尼治療進展的后續治療，同樣新增了勞拉替尼這一選擇。
3.2.5 C-ros原癌基因1受體酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor kinase，ROS1）重排陽性進展的后續治療
ROS1重排也是肺癌患者中較為常見的致病分子機制之一，舊版《指南》并未將該類患者治療后進展后續治療進行系統性闡述。新版《指南》全面描述了ROS1重排陽性治療失敗的后續治療流程。在恩曲替尼、克唑替尼或塞瑞替尼治療中出現進展時，無癥狀患者可推薦繼續恩曲替尼、克唑替尼或塞瑞替尼治療或勞拉替尼治療。局限性病癥可考慮行根治性局部治療；對于出現癥狀的患者，如為腦部，局限病癥可考慮行根治性局部治療，或選擇恩曲替尼（如果之前使用克唑替尼或塞瑞替尼）。同樣NCCN中樞系統腫瘤指南也適用于該類情況。如為全身有限性病癥，可考慮行根治性局部治療，或繼續恩曲替尼、克唑替尼或塞瑞替尼治療或勞拉替尼治療；如為全身多發病癥，則推薦使用勞拉替尼或參考全身治療的選擇。一旦再次出現進展，后續治療則應參考全身治療方式。
3.2.6 其它靶向治療更新
達拉非尼是一種鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sar-coma viral oncogene homolog B1，BRAF）抑制劑，對BRAFV600E、BRAFV600K、BRAFV600D 突變有抑制作用。在2021年初指南更新時，便移除了BRAFV600E突變陽性患者治療選擇中達拉非尼單藥的方案，改為達拉非尼+曲美替尼的方案。這主要是基于一項多中心非隨機的Ⅱ期研究結果（NCT01336634）[17]，該研究發現接受達拉非尼單藥治療的患者（隊列A）的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為33% ［95%CI（23%，45%）］，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為5.5個月，應答持續時間為9.6個月。在接受達拉非尼和曲美替尼聯合治療（隊列B和C）的患者中，ORR分別為63.2%［95%CI（49.3%，75.6%）］和64% ［95%CI（46%，79%）］，中位PFS分別為9.7個月和10.9個月。2021年8月，該研究在Journal of Thoracic Oncology上更新了隊列B（既往治療患者）和隊列C（既往未治療患者）的5年隨訪數據[18]。≥30%患者最常見的不良反應分別是發熱（56%）、惡心（51%）、嘔吐（41%）、皮膚干燥（39%）、外周水腫（38%）等；≥5%患者最常發生的3級以上不良反應是高血壓、低鈉血癥、中性粒細胞減少等。考慮到一部分患者不能同時耐受“達拉非尼+曲美替尼”聯合治療，新版《指南》將達拉非尼重新加入一線化學治療前發現BRAFV600E某些情況下的備選方案之一。單藥達拉非尼或維莫非尼可作為二線治療選擇。
約1.3%肺癌發生轉導重排基因（rearranged during transfection，RET）融合重排，尤其是在肺腺癌中[19]。RET重排可單獨誘發肺癌的發生。一項多中心Ⅱ期臨床試驗LURET[20]為了研究凡德他尼對RET重排治療的有效性，入選19例RET陽性患者，包括KIF5B-RET 10例，CCDC6-RET 6例，未知融合伴侶類型3例。結果顯示，9例［47%，95%CI（24%，71%）］達到了客觀反應，中位PFS為4.7個月［95%CI（2.8，8.5）］。對CCD6-RET的有效率高達93%，對未知性的有效率為67%，而對KIF5B-RET的有效率僅為20%。由于有限的臨床證據，加之存在較多的3級或4級不良事件包括高血壓（58%）和腹瀉（11%）等，新版《指南》將凡德他尼（2B類證據）從一線治療選擇方案中移除。
另外，《指南》在去年已更新了HER2突變陽性患者予以新型抗體藥物偶聯物DS-8201的推薦。這是基于DESTINY-Lung01臨床試驗（NCT03505710）中期結果的數據。今年新版《指南》再次更新了該臨床試驗的最新成果[21]。在入組的91例患者中，55%［95%CI（44%，65%）］患者出現了客觀反應。中位PFS為8.2個月［95%CI（6.0，11.9）］，中位總生存期達到17.8個月［95%CI（13.8，22.1）］。這些數據都十分令人振奮，也為該類藥物在HER2突變陽性患者中的臨床運用了提供更多循證依據。
3.3 放射治療
3.3.1 早期NSCLC
體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一類有效低分割非侵襲性的肺癌消融放射治療手段。舊版《指南》中，對于臨床上不合適手術或在胸部手術評估后拒絕手術的患者可推薦進行SBRT。新版《指南》則認為SBRT已經達到了良好的原發腫瘤控制率和總體生存率，且高于傳統分割放射治療。盡管未證明其與肺葉切除術相當，但一些前瞻性系列研究[22-23]已顯示總體生存率和癌癥特異生存率相似。其中一項匯總分析[23]顯示SBRT技術治療早期NSCLC療效等同，甚至可能優于傳統外科手術。在該項研究中，SBRT組3年總生存率為95%［95%CI（85%，100%）］，而手術組僅為79%［95%CI（64%，97%）］，兩組差異有統計學意義［HR=0.14，95%CI（0.017，1.190），P=0.037］。手術組有6例患者死亡，SBRT組僅有1例患者死亡。另外一項研究[24]證實SBRT后孤立性局限和/或局限-區域復發的密切隨訪和挽救治療可提高患者總體生存率，《指南》就此進一步強調了SBRT治療后管理的重要性。
3.3.2 晚期或轉移性NSCLC
常規分割放射治療局部晚期NSCLC的信息中，新版《指南》更新了RTOG1106這項隨機臨床試驗的最新證據[25]。該項研究發現基于正電子發射計算機斷層顯像（positron emission computed tomogaphy，PET）非個體化強化加速放射治療劑量可能會改善局部控制，但不能提高總體生存率。兩項轉移性NSCLC隨機臨床試驗的分析結果提示，在某種 ICIs 基礎上加入放射治療可顯著提高轉移性NSCLC患者的應答率和改善臨床結局[26]。為了進一步證實這一結論，一項更大的Ⅲ期隨機臨床研究（NCT03924869）正在進行中。隨著上述研究結果的發布，后續《指南》還將進一步更新以上內容。新版《指南》還對SBRT常用劑量的適應證示例進行了簡化，刪除了對小腫瘤（<2 cm）的定義，同時刪除了胸壁距離所對應的SBRT放射劑量。
3.4 化學治療
隨著靶向藥物及免疫治療的發展，常規化學治療藥物的角色已經開始逐漸弱化[2]。新版《指南》對肺鱗癌治療不再推薦予以多西他賽維持治療，僅推薦吉西他濱維持治療（2B 類）或ICIs維持治療（一線使用ICIs藥物的前提下）。此外，在后續治療中新增對白蛋白以及紫杉醇的推薦運用。
3.5 輔助治療
新版《指南》對于輔助治療中運用奧希替尼進一步細化為EGFR 19del/L858R。這類治療策略也同樣適用于既往接受過輔助化學治療或不適合接受鉑類化學治療的EGFR 19del/L858R患者。另外，《指南》下調了放射治療在肺癌輔助治療中的地位。對于ⅢA/B期的患者，切緣陰性的后續輔助治療中，《指南》將“放射治療（N2）”替代為“可考慮放射治療”。對于ⅢA期初始治療采用同步放化療或化學治療的方式，然后進行手術切除，術中切緣陽性的患者，輔助治療新增“推量放射治療”這一方式。而對于T1～2/T3（除浸潤性）、N2、M0的患者，誘導化學治療和/或放射治療時，如無明顯進展，對輔助治療推薦由“手術和/或放射治療（若未做過）”修訂為“手術或考慮放射治療”，如出現局部進展，則考慮放射治療（如果合適）和/或化學治療。
3.6 免疫治療
常規放化療和靶向治療的耐藥以及安全性問題促進了免疫治療的進展[8]。目前，《指南》認為對于緊急需要開展治療的程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表達＞50%的NSCLC患者，在基因檢測結果尚未獲得的情況下，可先進行1個周期的免疫治療。在免疫治療禁忌證方面，包括既往和現在處于自身免疫性疾病的活躍期和/或既往使用過免疫抑制藥物或者現在存在驅動基因突變，例如EGFR 19del/L858R、ALK重排，并刪去了RET重排。此外，新版《指南》還刪去了對于EGFR19del/L858R、ALK重排的NSCLC，不論PD-L1表達情況如何，二線治療使用程序性死亡受體-1（programmed cell death protein 1，PD-1）/PD-L1單抗療效不佳的內容。
3.7 熱消融治療
與手術一樣，影像引導下熱消融治療（image-guided thermal ablation，IGTA）后也可能發生氣胸，尤其是在一次治療中對多個病灶進行治療[27]。一項研究[28]發現18.7%～45.7%的IGTA病例會發生氣胸。自限性氣胸是一類預期事件，通常不需要放置胸腔引流管。除非需要升級護理，否則不被視為并發癥。同樣約20.7% IGTA病例可能需要插入胸腔引流管輔助治療。
4 分子和生物標志物分析
4.1 檢測方法
新版《指南》認為除了高度特異性改變的子集（例如NGS、Sanger）之外，任何查詢序列的方法都有可能識別意義不確定的變體（variants of uncertain significance，VUS）。任何歸類為VUS的變異，即使出現在其它變異臨床上可操作的基因中，也不應該被視為靶向治療選擇的基礎。同時刪除了IHC專用于某些特定分析，它可作為一個有用的替代或其它分析的篩選方式這一內容。
4.2 EGFR突變
對于ⅠB～Ⅲ A期的NSCLC考慮進行靶向藥物治療時，需要進行EGFR突變的分子檢測。新版《指南》認為，該類檢測雖然在切除的手術標本上進行檢測可能更容易，但初始診斷時的活檢標本也可適用于檢測該適應證。EGFR p.T790M突變被認為是最常觀察到的耐藥突變，它作為第一代和第二代EGFR-TKI的反應和耐藥機制而產生。《指南》指出，無論吸煙情況如何，檢測出胚系EGFR p.T790M突變都具有患肺癌的高風險。
由于EGFR ex20突變存在著諸多的異質性，因此，新版《指南》要求在治療前需要對其分子分型進行更深刻地了解。大多數其它EGFR ex20改變是一組不同的框內重復或插入突變。這些通常與第一代、第二代和第三代 EGFR-TKI 治療缺乏反應有關[29]。但是亦有特例，p.A763_Y764insFQEA分型對EGFR-TKI治療敏感，而p.A763_Y764insLQEA可能與對第一和第三代EGFR-TKI治療敏感性有關。事實上，根據臨床前數據，p.A763_Y764insFQEA通常被認為是對第一代或第二代EGFR-TKI敏感的獨特變體，并且也已在臨床上得到證實[30]。EGFR ex20插入/重復對特定靶向后續治療藥物的反應性相關，臨床研究中最為常見的是insASV、SVD和NPH[31]。盡管包含廣泛的其它改變，目前沒有證據表明特定的改變類型會影響此類激酶抑制劑反應的可能性。由于部分EGFR ex20突變患者的分子分型與對第一和第三代EGFR-TKI治療敏感有關，因此，對于EGFR ex20插入突變的特異性序列仍然十分重要。有些檢測方法可在不指定序列的情況下確定存在EGFR20 ex20插入突變，可有指征進行其它檢測以進一步明確EGFR20 ex20插入類型來指導治療[32]。聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）僅能發現EGFR突變的類型，但是可能難以檢測到EGFR ex20插入突變的具體分子分型，因此，NGS臨床運用上可能更優。
4.3 鼠類肉瘤病毒癌基因突變
根據一項前瞻性的療效評估研究[33]，新版《指南》新增了鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcomaviral oncogene，KRAS）p.G12C可推薦使用的特異性靶向治療藥物KRAS p.G12C抑制劑。另外，新版《指南》也新列舉了KRAS突變檢測常用的手段，包括NGS、Sanger測序以及PCR。
4.4 間質-上皮細胞轉化因子擴增
對于間質-上皮細胞轉化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）擴增，新版《指南》中指出，高水平MET擴增被定義為正在根據檢測的分析結果而處于不斷演化之中。根據NGS的結果，當拷貝數＞10時則認定為高水平的MET擴增。在GEOMETRY mono-1研究[34]中，對MET擴增和基因拷貝數≥10的患者應用卡馬替尼治療。之前治療過的患者（n=41）的總緩解率為29%［95%CI（19%，41%）］，初治患者（n=68）的總緩解率可達40%［95%CI（16%，68%）］。《指南》已于去年更新了該藥物在高水平MET擴增的應用范圍。而另一項研究（NCT02864992）的結果顯示，特泊替尼能有效改善患者生存。總體客觀應答率達到41.7%（10/24），其中在一線治療組中更是高達71%（5/7）。中位PFS為4.2個月。鑒于此，除了克唑替尼和卡馬替尼外，新版《指南》也新增了特泊替尼的治療推薦。
4.5 靶向治療期間進展的檢測分析
廣泛的基因組分析被認為可能是檢測出潛在耐藥機制最有用的方法，在單例患者的治療過程中可能需要進行多次此類分析。在數量有限的肺結節中進行檢測有助于區分原發性肺癌與肺內轉移病灶。通過使用覆蓋廣泛基因的NGS方法檢測來自單獨采取病變的組織來探索腫瘤相關性的研究表明它可能優于組織病理學評估[35]。即使組織病理學相似，如果配對的腫瘤表現出完全不重疊、獨特突變，也被認為是與克隆無關的獨立原發性肺癌。具有多個（≥2）突變的腫瘤更有可能是克隆相關的；這可能取決于任何個體突變在NSCLC中極為常見的程度，以及已識別的突變是驅動突變還是乘客突變。沒有發現突變或僅識別出一個突變的結果對于該評估沒有信息意義。
4.6 PD-L1
一系列的克隆抗體已經被開發用于PD-L1 IHC檢測，部分細胞染色的強度和比例可以比較，有些則不能[36]。新版《指南》刪除了既往認為的部分細胞染色的強度和比例可以對等看待的部分，表明該領域尚存在較大異質性。近年來，多種PD-L1檢測手段獲批。因此，新版《指南》也進行了相應的更改，指出PD-L1檢測結果受到不同克隆抗體以及檢測平臺的影響。當前，也有部分PD-L1 IHC 克隆抗體已被FDA批準用于特定的適應證，無需再使用多種IHC手段進行檢測。同時為了表述的準確性和嚴謹性，新版《指南》將舊版中“分子檢測”修訂為“生物標記物檢測”。
4.7 血漿循環腫瘤細胞DNA
血漿循環腫瘤細胞DNA檢測是目前一類新興的檢測手段，它能通過最小的創傷達到較高的檢測效率，具備高度的特異性。但是其敏感性較低，假陰性率可高達30%[37]。最近發表的BENEFIT研究[38]首次通過前瞻性臨床研究數據證實，檢測EGFR突變的血漿樣本與組織樣本臨床價值相當，可指導一線EGFR-TKI用藥。BENEFIT 研究中p.T790M突變出現的中位時間為7.6個月，遠早于發現臨床疾病進展2個月余。這能讓醫師更及時地調整治療方案，也為奧希替尼的介入提供了契機。隨著檢測技術（如NGS）的進步和推廣，使血漿樣本中極低含量DNA突變檢測成為可能，未來新技術也有望獲批用于血漿標本的突變檢測。初治患者的EGFR血漿檢測以及治療過程中動態檢測可能將為進一步優化患者治療提供重要參考。但根據現有已經公布的《指南》，尚無針對血漿循環腫瘤細胞DNA檢測特定的指導意見。新版《指南》的意見是在起始檢測中，如果因所獲得的組織質量或檢測手段的原因，不能對所有已推薦的生物標志物進行檢測時，可以考慮再次進行活檢和/或血漿循環腫瘤細胞DNA檢測。
5 小結
新版《指南》內容充實全面，更新的章節主要圍繞靶向治療和分子學檢測，規范了檢測與評估方式，提供了更多治療選擇以及更新了療效監測等內容，且更加注重嚴謹的表達和細節的調整，使診療流程更加清晰，有助于更科學有效地指導臨床實踐。然而，在具體的臨床工作中仍需要臨床醫師根據實際情況，同患者密切溝通后進行綜合決策。目前尚存爭議的診療方案，還需更多高質量的臨床證據來進一步補充。
利益沖突：無。
作者貢獻：簡政負責論文撰寫和論文設計；陳學瑜、張亞杰負責論文內容調整、修改及潤色；李鶴成負責論文總體設想和設計。
肺癌是世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。2020年全球癌癥統計報告顯示，新發肺癌病例數高達220萬，并繼續成為男性患者發病率最高的惡性腫瘤類型。同時去年全球約有180萬例肺癌患者死亡，是所有癌癥患者死亡的主要原因[1-2]。在這些肺癌患者中，約85%被診斷為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]。因此如何規范化地對存在高危因素的患者進行篩查，并對NSCLC患者進行正確的診斷、治療以及隨訪顯得尤為重要。本文將對美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布的2022年V1版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》[3]（以下簡稱為《指南》）主要更新內容及相關臨床證據逐一解讀。
1 腫瘤分期
目前對于NSCLC腫瘤分期的標準仍沿用了美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版的內容。但為了區分某些特定腫瘤的大小分期，新版《指南》新增一條腳注：對于非黏液性腺癌，腫瘤分期時僅根據其浸潤性部分；而對于黏液性腺癌，仍采用之前的標準，即包括浸潤性和表皮/非浸潤性兩部分。
2 檢測與評估
2.1 診斷評估原則
對于高度懷疑NSCLC的患者，可通過多種檢測技術獲取組織診斷。隨著機器人輔助技術在各個領域的廣泛運用，新版《指南》在為活檢提供輔助策略的診斷工具中新增了“機器人輔助支氣管鏡”。它主要通過利用機器人平臺輔助支氣管鏡完成術前檢查和對病灶的活檢。目前已有前瞻性研究[4-5]證實了運用該項技術對于周圍型肺部病變進行診斷及活檢的可行性和安全性，相較于傳統手持式支氣管鏡，其在某些特殊的亞段支氣管中更容易進入肺周，且機器人的無震顫和穩定性也增加了對小病灶活檢的穩定性和可靠性。另外，首次診斷檢查仍然推薦首選創傷最小而效率最高的活檢方式，如能進行快速現場評估（rapid on-site evaluation，ROSE），有助于提供疾病診斷以及分子學上的受益。ROSE屬于快速細胞病理學范疇，其目的在于評價標本質量和提高診斷率。目前ROSE廣泛應用于經支氣管（包括術中磁導航虛擬支氣管鏡、超聲支氣管鏡）對肺部病變及縱隔淋巴結進行的細針穿刺活檢。其能快速得到患者的現場初步病理診斷，利于患者的治療決策[6]。
2.2 病理學評估原則
某些特殊組織學分化的病理類型，例如具有神經內分泌分化的NSCLC，它們對于常規的放射治療和化學治療（放化療）敏感性較低，預后往往不佳[7]。因此進行病理學評估以獲取NSCLC組織學分類對于患者后續治療具有重要指導意義。新版《指南》對懷疑具有神經內分泌分化的腫瘤在免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）檢測指標的內容上新增了胰島素瘤相關蛋白-1（insulinoma-associated protein 1，INSM1）的檢測，同時也繼續推薦先前神經細胞粘附分子（CD56）、嗜鉻粒蛋白和突觸小泡蛋白在內的3個指標，以明確是否為神經內分泌癌。
2.3 治療前評估
在行脊柱+胸廓入口增強磁共振成像的適用范圍上，新版《指南》新增ⅡB/ⅢA期鄰近臂叢神經的肺上溝病。對于可疑多原發肺癌，《指南》強調“具有覆蓋廣泛基因范圍的新一代測序（next generation sequencing，NGS）可以清晰地確定分散的肺結節之間的克隆相關性”。這標志著NGS開始逐步從研究走向臨床運用。在過去的臨床實踐中，臨床醫生認識到多種原因或“驅動”突變的積累，導致腫瘤的高突變負荷。但可用于治療患者的靶點卻非常有限。隨著NGS技術的到來，肺癌早期檢測和分子精確診斷給患者和臨床醫生帶來了改善個性化治療的新希望。
2.4 局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的系統性評估
晚期或轉移性疾病患者病情復雜，需要進行多方面的檢測與評估來指導后續治療。新版《指南》在確定這類患者的組織學亞型方式上新增“血清學檢測”，意味著血清學檢測可作為組織樣本檢測的補充方式之一。值得注意的是，專家組強烈建議這類患者應進行更廣泛的分子學檢測來確定是否存在有效治療藥物的罕見驅動基因突變。在條件不允許的情況下，亦可適當建議患者參加臨床試驗。廣泛的分子學檢測被定義為在單項檢測或聯合有限數量的檢測中，能識別并鑒定目前所常用的生物標志物，以及還能夠識別新興生物標志物。《指南》也指出基于共存生物標志物的低流行率的分層方法是可以被接受的。此外，在生物標志物檢測結果中，新增了表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）少見突變類型，包括S768I、L861Q和/或G719X。
3 治療
3.1 新輔助治療
目前新輔助治療發展迅猛，它能為一些不具備手術指征或腫瘤存在潛在可切除性的患者在進行前期治療后提供根治性手術切除的機會[8]。在新版《指南》中，更新了新輔助放化療和新輔助化學治療在各成員機構中的人群比例，即1/3患者接受新輔助放化療，2/3患者接受新輔助化學治療。
由于尚無證據支持對于可手術的ⅢA期（N2）肺癌患者，誘導方案中加入放射治療后療效是否優于單純誘導化學治療。NCCN于2021年向成員機構發放了一份關于其如何治療ⅢA期（N2）肺癌患者的調查問卷。其答復表明了解決這一棘手臨床問題時的實踐模式。主要內容包括：（1）所有NCCN機構都使用包括手術在內的綜合手段來治療特定的N2患者。（2）大多數NCCN機構優先選擇超聲支氣管鏡檢查進行初始縱隔分期，保留縱隔鏡方式以備可能的再次分期。（3）絕大多數機構不會在誘導治療后和手術前對縱隔淋巴結進行病理學再分期。（4）對單站大體積、多站淋巴結、多站大體積N2疾病，分別有大約50%、39%、21%的機構考慮手術。（5）2/3的機構選擇誘導化學治療，1/3機構選擇放化療。（6）大多機構認為在經過誘導治療后，只要肺部病灶的疾病狀態達到穩定即可進行后續手術治療，而并非只有在獲得了放射學和病理學上的明顯緩解才可進行手術。（7）在誘導化學治療后，大約50%的機構會考慮全肺切除；在誘導放化療后，不到1/4的機構會考慮進行全肺切除術。（8）對于N2殘留陽性疾病，大約3/4的機構會建議輔助治療；如果N2病理完全緩解，只有大約1/4會建議放射治療。
3.2 靶向治療
3.2.1 EGFR突變陽性，奧希替尼治療進展的后續治療
EGFR突變是肺癌中最為常見的突變基因之一，針對不同的突變靶點臨床上已開發各類靶向藥物[9]。一線治療首選推薦的藥物為第三代靶向藥物奧希替尼。當運用奧希替尼治療過程中出現進展時，《指南》推薦可考慮進行活檢以排除小細胞肺癌轉化和評估耐藥機制。同時，《指南》提醒應當注意臨床上免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）與奧希替尼聯合使用或者在ICIs治療之后使用奧希替尼時的不良事件數據。例如，一項研究[10]報道，對1例54歲確診晚期NSCLC女性患者給予帕博麗珠單抗1個治療周期后開始給予奧希替尼 80 mg/d。在給藥第23 d時，患者出現發熱、轉氨酶升高等藥物肝毒性癥狀。在停藥后8 d再次予以相同劑量治療后14 d，患者因休克入院，發熱伴皮膚毒性，最終確診為Stevens-Johnson綜合征。盡管靶向藥物和ICIs之間可能存在協同作用，但是尚未有報告指出其貫序或聯用的明顯益處。另一項研究[11]指出ICIs貫序奧希替尼與嚴重免疫相關不良事件有關。在所有接受ICIs貫序奧希替尼的患者中，15%（6/41）出現了嚴重免疫相關不良事件且常出現在開始奧希替尼治療的前幾周（中位時間為20 d）。鑒于靶向藥物和ICIs的貫序或聯用可能是致命的，找到正確的治療順序尤為重要。然而誘發更高毒性的靶向藥物和ICIs貫序或聯用的背后機制仍然不甚清楚。就目前的臨床證據來看，ICIs后續是否適合貫序或聯用靶向藥物有待更多的臨床研究證實。
3.2.2 EGFR突變陽性，非奧希替尼治療進展的后續治療
EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）耐藥患者中約60%存在p.T790M突變[12]。奧希替尼作為p.T790M突變陽性患者治療的一線標準，當第一代或第二代靶向藥物治療出現疾病進展時，為了使患者盡可能地從有效治療中獲益，p.T790M檢測十分重要。一項研究[13]證實在體外誘導獲得的171個具有達克替尼抗性的克隆株中，90%被檢測到了p.T790M和部分p.C797S突變。這說明達克替尼可直接誘導p.T790M二次突變，以及一些p.C797S等在內的耐藥突變的發生。考慮到p.T790M檢測的普遍性和重要性，新版《指南》將其證據級別上調至Ⅰ類。另外，《指南》也建議應盡可能進行更廣泛的分子學檢測，來確定是否有p.T790M或其它耐藥機制的存在。如果血漿檢測結果為陰性，則建議使用活檢材料進行組織學檢測，甚至可考慮在進行血漿檢測的同時安排組織學活檢。這一推薦同樣適用于其它突變治療出現進展時的情況。
3.2.3 EGFR少見突變陽性的一線治療
EGFR少見突變被認為是包括S768I、L861Q和/或G719X在內的突變類型[14]。新版《指南》更新了EGFR少見突變陽性一線治療的空白。對于在接受一線化學治療前發現EGFR突變陽性的患者，首選的是阿法替尼或奧希替尼，其它推薦包括厄洛替尼、吉非替尼和達克替尼；而對于一線化學治療進行過程中發現EGFR突變陽性的患者，需根據臨床醫生的經驗評估，考慮繼續完成或中斷原計劃的化學治療，包括維持治療，然后給予阿法替尼或奧希替尼，備選方案包括厄洛替尼、吉非替尼和達克替尼。一旦使用這些靶向藥物出現進展，后續的治療流程和原則參照EGFR常見陽性突變的治療。
3.2.4 間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排陽性的治療
第一代和第二代ALK抑制劑治療后進展是目前較為棘手的問題之一。早在2018年11月，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）就將勞拉替尼批準用于治療克唑替尼治療進展后或至少一種ALK抑制劑治療進展后的二線用藥[15]。在Ⅲ期隨機臨床試驗CROWN中，勞拉替尼組（n=149）12個月無疾病進展的存活率達到78%［95%CI（70%，84%）］，而克唑替尼組（n=147）僅為39%［95%CI（30%，48%）］，疾病進展或死亡風險比（hazard ratio，HR）0.28［95%CI（0.19，0.41），P<0.001］。勞拉替尼組76%［95%CI（68%，83%）］的患者有客觀反應，克唑替尼組僅有58%［95%CI（49%，66%）］。CROWN中期結果說明勞拉替尼能顯著提高患者的疾病無進展生存率[16]。鑒于此，《指南》也作了更為積極的推薦。在ALK重排陽性患者非克唑替尼治療進展的后續治療中，新版《指南》將運用勞拉替尼進一步細化為ALK G1202R。對于ALK重排陽性患者克唑替尼治療進展的后續治療，同樣新增了勞拉替尼這一選擇。
3.2.5 C-ros原癌基因1受體酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor kinase，ROS1）重排陽性進展的后續治療
ROS1重排也是肺癌患者中較為常見的致病分子機制之一，舊版《指南》并未將該類患者治療后進展后續治療進行系統性闡述。新版《指南》全面描述了ROS1重排陽性治療失敗的后續治療流程。在恩曲替尼、克唑替尼或塞瑞替尼治療中出現進展時，無癥狀患者可推薦繼續恩曲替尼、克唑替尼或塞瑞替尼治療或勞拉替尼治療。局限性病癥可考慮行根治性局部治療；對于出現癥狀的患者，如為腦部，局限病癥可考慮行根治性局部治療，或選擇恩曲替尼（如果之前使用克唑替尼或塞瑞替尼）。同樣NCCN中樞系統腫瘤指南也適用于該類情況。如為全身有限性病癥，可考慮行根治性局部治療，或繼續恩曲替尼、克唑替尼或塞瑞替尼治療或勞拉替尼治療；如為全身多發病癥，則推薦使用勞拉替尼或參考全身治療的選擇。一旦再次出現進展，后續治療則應參考全身治療方式。
3.2.6 其它靶向治療更新
達拉非尼是一種鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sar-coma viral oncogene homolog B1，BRAF）抑制劑，對BRAFV600E、BRAFV600K、BRAFV600D 突變有抑制作用。在2021年初指南更新時，便移除了BRAFV600E突變陽性患者治療選擇中達拉非尼單藥的方案，改為達拉非尼+曲美替尼的方案。這主要是基于一項多中心非隨機的Ⅱ期研究結果（NCT01336634）[17]，該研究發現接受達拉非尼單藥治療的患者（隊列A）的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為33% ［95%CI（23%，45%）］，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為5.5個月，應答持續時間為9.6個月。在接受達拉非尼和曲美替尼聯合治療（隊列B和C）的患者中，ORR分別為63.2%［95%CI（49.3%，75.6%）］和64% ［95%CI（46%，79%）］，中位PFS分別為9.7個月和10.9個月。2021年8月，該研究在Journal of Thoracic Oncology上更新了隊列B（既往治療患者）和隊列C（既往未治療患者）的5年隨訪數據[18]。≥30%患者最常見的不良反應分別是發熱（56%）、惡心（51%）、嘔吐（41%）、皮膚干燥（39%）、外周水腫（38%）等；≥5%患者最常發生的3級以上不良反應是高血壓、低鈉血癥、中性粒細胞減少等。考慮到一部分患者不能同時耐受“達拉非尼+曲美替尼”聯合治療，新版《指南》將達拉非尼重新加入一線化學治療前發現BRAFV600E某些情況下的備選方案之一。單藥達拉非尼或維莫非尼可作為二線治療選擇。
約1.3%肺癌發生轉導重排基因（rearranged during transfection，RET）融合重排，尤其是在肺腺癌中[19]。RET重排可單獨誘發肺癌的發生。一項多中心Ⅱ期臨床試驗LURET[20]為了研究凡德他尼對RET重排治療的有效性，入選19例RET陽性患者，包括KIF5B-RET 10例，CCDC6-RET 6例，未知融合伴侶類型3例。結果顯示，9例［47%，95%CI（24%，71%）］達到了客觀反應，中位PFS為4.7個月［95%CI（2.8，8.5）］。對CCD6-RET的有效率高達93%，對未知性的有效率為67%，而對KIF5B-RET的有效率僅為20%。由于有限的臨床證據，加之存在較多的3級或4級不良事件包括高血壓（58%）和腹瀉（11%）等，新版《指南》將凡德他尼（2B類證據）從一線治療選擇方案中移除。
另外，《指南》在去年已更新了HER2突變陽性患者予以新型抗體藥物偶聯物DS-8201的推薦。這是基于DESTINY-Lung01臨床試驗（NCT03505710）中期結果的數據。今年新版《指南》再次更新了該臨床試驗的最新成果[21]。在入組的91例患者中，55%［95%CI（44%，65%）］患者出現了客觀反應。中位PFS為8.2個月［95%CI（6.0，11.9）］，中位總生存期達到17.8個月［95%CI（13.8，22.1）］。這些數據都十分令人振奮，也為該類藥物在HER2突變陽性患者中的臨床運用了提供更多循證依據。
3.3 放射治療
3.3.1 早期NSCLC
體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一類有效低分割非侵襲性的肺癌消融放射治療手段。舊版《指南》中，對于臨床上不合適手術或在胸部手術評估后拒絕手術的患者可推薦進行SBRT。新版《指南》則認為SBRT已經達到了良好的原發腫瘤控制率和總體生存率，且高于傳統分割放射治療。盡管未證明其與肺葉切除術相當，但一些前瞻性系列研究[22-23]已顯示總體生存率和癌癥特異生存率相似。其中一項匯總分析[23]顯示SBRT技術治療早期NSCLC療效等同，甚至可能優于傳統外科手術。在該項研究中，SBRT組3年總生存率為95%［95%CI（85%，100%）］，而手術組僅為79%［95%CI（64%，97%）］，兩組差異有統計學意義［HR=0.14，95%CI（0.017，1.190），P=0.037］。手術組有6例患者死亡，SBRT組僅有1例患者死亡。另外一項研究[24]證實SBRT后孤立性局限和/或局限-區域復發的密切隨訪和挽救治療可提高患者總體生存率，《指南》就此進一步強調了SBRT治療后管理的重要性。
3.3.2 晚期或轉移性NSCLC
常規分割放射治療局部晚期NSCLC的信息中，新版《指南》更新了RTOG1106這項隨機臨床試驗的最新證據[25]。該項研究發現基于正電子發射計算機斷層顯像（positron emission computed tomogaphy，PET）非個體化強化加速放射治療劑量可能會改善局部控制，但不能提高總體生存率。兩項轉移性NSCLC隨機臨床試驗的分析結果提示，在某種 ICIs 基礎上加入放射治療可顯著提高轉移性NSCLC患者的應答率和改善臨床結局[26]。為了進一步證實這一結論，一項更大的Ⅲ期隨機臨床研究（NCT03924869）正在進行中。隨著上述研究結果的發布，后續《指南》還將進一步更新以上內容。新版《指南》還對SBRT常用劑量的適應證示例進行了簡化，刪除了對小腫瘤（<2 cm）的定義，同時刪除了胸壁距離所對應的SBRT放射劑量。
3.4 化學治療
隨著靶向藥物及免疫治療的發展，常規化學治療藥物的角色已經開始逐漸弱化[2]。新版《指南》對肺鱗癌治療不再推薦予以多西他賽維持治療，僅推薦吉西他濱維持治療（2B 類）或ICIs維持治療（一線使用ICIs藥物的前提下）。此外，在后續治療中新增對白蛋白以及紫杉醇的推薦運用。
3.5 輔助治療
新版《指南》對于輔助治療中運用奧希替尼進一步細化為EGFR 19del/L858R。這類治療策略也同樣適用于既往接受過輔助化學治療或不適合接受鉑類化學治療的EGFR 19del/L858R患者。另外，《指南》下調了放射治療在肺癌輔助治療中的地位。對于ⅢA/B期的患者，切緣陰性的后續輔助治療中，《指南》將“放射治療（N2）”替代為“可考慮放射治療”。對于ⅢA期初始治療采用同步放化療或化學治療的方式，然后進行手術切除，術中切緣陽性的患者，輔助治療新增“推量放射治療”這一方式。而對于T1～2/T3（除浸潤性）、N2、M0的患者，誘導化學治療和/或放射治療時，如無明顯進展，對輔助治療推薦由“手術和/或放射治療（若未做過）”修訂為“手術或考慮放射治療”，如出現局部進展，則考慮放射治療（如果合適）和/或化學治療。
3.6 免疫治療
常規放化療和靶向治療的耐藥以及安全性問題促進了免疫治療的進展[8]。目前，《指南》認為對于緊急需要開展治療的程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表達＞50%的NSCLC患者，在基因檢測結果尚未獲得的情況下，可先進行1個周期的免疫治療。在免疫治療禁忌證方面，包括既往和現在處于自身免疫性疾病的活躍期和/或既往使用過免疫抑制藥物或者現在存在驅動基因突變，例如EGFR 19del/L858R、ALK重排，并刪去了RET重排。此外，新版《指南》還刪去了對于EGFR19del/L858R、ALK重排的NSCLC，不論PD-L1表達情況如何，二線治療使用程序性死亡受體-1（programmed cell death protein 1，PD-1）/PD-L1單抗療效不佳的內容。
3.7 熱消融治療
與手術一樣，影像引導下熱消融治療（image-guided thermal ablation，IGTA）后也可能發生氣胸，尤其是在一次治療中對多個病灶進行治療[27]。一項研究[28]發現18.7%～45.7%的IGTA病例會發生氣胸。自限性氣胸是一類預期事件，通常不需要放置胸腔引流管。除非需要升級護理，否則不被視為并發癥。同樣約20.7% IGTA病例可能需要插入胸腔引流管輔助治療。
4 分子和生物標志物分析
4.1 檢測方法
新版《指南》認為除了高度特異性改變的子集（例如NGS、Sanger）之外，任何查詢序列的方法都有可能識別意義不確定的變體（variants of uncertain significance，VUS）。任何歸類為VUS的變異，即使出現在其它變異臨床上可操作的基因中，也不應該被視為靶向治療選擇的基礎。同時刪除了IHC專用于某些特定分析，它可作為一個有用的替代或其它分析的篩選方式這一內容。
4.2 EGFR突變
對于ⅠB～Ⅲ A期的NSCLC考慮進行靶向藥物治療時，需要進行EGFR突變的分子檢測。新版《指南》認為，該類檢測雖然在切除的手術標本上進行檢測可能更容易，但初始診斷時的活檢標本也可適用于檢測該適應證。EGFR p.T790M突變被認為是最常觀察到的耐藥突變，它作為第一代和第二代EGFR-TKI的反應和耐藥機制而產生。《指南》指出，無論吸煙情況如何，檢測出胚系EGFR p.T790M突變都具有患肺癌的高風險。
由于EGFR ex20突變存在著諸多的異質性，因此，新版《指南》要求在治療前需要對其分子分型進行更深刻地了解。大多數其它EGFR ex20改變是一組不同的框內重復或插入突變。這些通常與第一代、第二代和第三代 EGFR-TKI 治療缺乏反應有關[29]。但是亦有特例，p.A763_Y764insFQEA分型對EGFR-TKI治療敏感，而p.A763_Y764insLQEA可能與對第一和第三代EGFR-TKI治療敏感性有關。事實上，根據臨床前數據，p.A763_Y764insFQEA通常被認為是對第一代或第二代EGFR-TKI敏感的獨特變體，并且也已在臨床上得到證實[30]。EGFR ex20插入/重復對特定靶向后續治療藥物的反應性相關，臨床研究中最為常見的是insASV、SVD和NPH[31]。盡管包含廣泛的其它改變，目前沒有證據表明特定的改變類型會影響此類激酶抑制劑反應的可能性。由于部分EGFR ex20突變患者的分子分型與對第一和第三代EGFR-TKI治療敏感有關，因此，對于EGFR ex20插入突變的特異性序列仍然十分重要。有些檢測方法可在不指定序列的情況下確定存在EGFR20 ex20插入突變，可有指征進行其它檢測以進一步明確EGFR20 ex20插入類型來指導治療[32]。聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）僅能發現EGFR突變的類型，但是可能難以檢測到EGFR ex20插入突變的具體分子分型，因此，NGS臨床運用上可能更優。
4.3 鼠類肉瘤病毒癌基因突變
根據一項前瞻性的療效評估研究[33]，新版《指南》新增了鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcomaviral oncogene，KRAS）p.G12C可推薦使用的特異性靶向治療藥物KRAS p.G12C抑制劑。另外，新版《指南》也新列舉了KRAS突變檢測常用的手段，包括NGS、Sanger測序以及PCR。
4.4 間質-上皮細胞轉化因子擴增
對于間質-上皮細胞轉化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）擴增，新版《指南》中指出，高水平MET擴增被定義為正在根據檢測的分析結果而處于不斷演化之中。根據NGS的結果，當拷貝數＞10時則認定為高水平的MET擴增。在GEOMETRY mono-1研究[34]中，對MET擴增和基因拷貝數≥10的患者應用卡馬替尼治療。之前治療過的患者（n=41）的總緩解率為29%［95%CI（19%，41%）］，初治患者（n=68）的總緩解率可達40%［95%CI（16%，68%）］。《指南》已于去年更新了該藥物在高水平MET擴增的應用范圍。而另一項研究（NCT02864992）的結果顯示，特泊替尼能有效改善患者生存。總體客觀應答率達到41.7%（10/24），其中在一線治療組中更是高達71%（5/7）。中位PFS為4.2個月。鑒于此，除了克唑替尼和卡馬替尼外，新版《指南》也新增了特泊替尼的治療推薦。
4.5 靶向治療期間進展的檢測分析
廣泛的基因組分析被認為可能是檢測出潛在耐藥機制最有用的方法，在單例患者的治療過程中可能需要進行多次此類分析。在數量有限的肺結節中進行檢測有助于區分原發性肺癌與肺內轉移病灶。通過使用覆蓋廣泛基因的NGS方法檢測來自單獨采取病變的組織來探索腫瘤相關性的研究表明它可能優于組織病理學評估[35]。即使組織病理學相似，如果配對的腫瘤表現出完全不重疊、獨特突變，也被認為是與克隆無關的獨立原發性肺癌。具有多個（≥2）突變的腫瘤更有可能是克隆相關的；這可能取決于任何個體突變在NSCLC中極為常見的程度，以及已識別的突變是驅動突變還是乘客突變。沒有發現突變或僅識別出一個突變的結果對于該評估沒有信息意義。
4.6 PD-L1
一系列的克隆抗體已經被開發用于PD-L1 IHC檢測，部分細胞染色的強度和比例可以比較，有些則不能[36]。新版《指南》刪除了既往認為的部分細胞染色的強度和比例可以對等看待的部分，表明該領域尚存在較大異質性。近年來，多種PD-L1檢測手段獲批。因此，新版《指南》也進行了相應的更改，指出PD-L1檢測結果受到不同克隆抗體以及檢測平臺的影響。當前，也有部分PD-L1 IHC 克隆抗體已被FDA批準用于特定的適應證，無需再使用多種IHC手段進行檢測。同時為了表述的準確性和嚴謹性，新版《指南》將舊版中“分子檢測”修訂為“生物標記物檢測”。
4.7 血漿循環腫瘤細胞DNA
血漿循環腫瘤細胞DNA檢測是目前一類新興的檢測手段，它能通過最小的創傷達到較高的檢測效率，具備高度的特異性。但是其敏感性較低，假陰性率可高達30%[37]。最近發表的BENEFIT研究[38]首次通過前瞻性臨床研究數據證實，檢測EGFR突變的血漿樣本與組織樣本臨床價值相當，可指導一線EGFR-TKI用藥。BENEFIT 研究中p.T790M突變出現的中位時間為7.6個月，遠早于發現臨床疾病進展2個月余。這能讓醫師更及時地調整治療方案，也為奧希替尼的介入提供了契機。隨著檢測技術（如NGS）的進步和推廣，使血漿樣本中極低含量DNA突變檢測成為可能，未來新技術也有望獲批用于血漿標本的突變檢測。初治患者的EGFR血漿檢測以及治療過程中動態檢測可能將為進一步優化患者治療提供重要參考。但根據現有已經公布的《指南》，尚無針對血漿循環腫瘤細胞DNA檢測特定的指導意見。新版《指南》的意見是在起始檢測中，如果因所獲得的組織質量或檢測手段的原因，不能對所有已推薦的生物標志物進行檢測時，可以考慮再次進行活檢和/或血漿循環腫瘤細胞DNA檢測。
5 小結
新版《指南》內容充實全面，更新的章節主要圍繞靶向治療和分子學檢測，規范了檢測與評估方式，提供了更多治療選擇以及更新了療效監測等內容，且更加注重嚴謹的表達和細節的調整，使診療流程更加清晰，有助于更科學有效地指導臨床實踐。然而，在具體的臨床工作中仍需要臨床醫師根據實際情況，同患者密切溝通后進行綜合決策。目前尚存爭議的診療方案，還需更多高質量的臨床證據來進一步補充。
利益沖突：無。
作者貢獻：簡政負責論文撰寫和論文設計；陳學瑜、張亞杰負責論文內容調整、修改及潤色；李鶴成負責論文總體設想和設計。